如：在自动化的车间，将温度控制在3℃以内也许是很可能的，然而在一个手动操作的车间这也许是不可能的。在自动化的操作车间的操作
范围标准可能被判定为非关键性的，而在手动操作的车间则可能将该操作范围标准判定为关键性的。证明Q7A中要求对于关键
性的分析、测量或其他关键性的活动应该有证明或要经过等效的控制。证明关键性的工艺参数范围是指操作范围接近于被证明范围
的情况。同样，非关键性的工艺参数范围是指在常规生产中，没有超过被证明范围的可能。对于这种情况，由于其对最终的API产生的危险性很低
，因此无须对此进行更严格的GMP控制。证明依据以上的原理，证明或等量控制仅仅适应于关键的工艺参数范围。当关键的工艺参
数范围没有确定时，每个关键参数必须是被证明的或要经过等量的控制。证明对于非关键性工艺参数范围的理由要有资料记录并由
QA来批准。这种理由可能是设备的特性。对于没有资料记录关键性参数以及参数范围的关键性应该需要证明或要经过等量的控制。证明
如果关键性工艺参数范围通过放宽证明的范围或缩紧操作范围显示出其为非关键性的。那么该工艺参数范围的关键性可能会变化。在这种情况下
，证明可以减小或省略（经过适当的资料编制）。如果非关键性的工艺参数范围显示为关键性的，那么则应有加入证据。结束
4、确定主要/关键的工艺参数应该对在API起始原料之后合成步骤的单元工艺中的每个参数进行评估以便鉴定主要的和关键的参数。
未确定为主要操作的参数为非主要参数，并且要作为常规生产活动的一部分进行监测。非关键性的合成步骤可以仅有主要的参数。4、
确定主要/关键的工艺参数序号单元反应证明范围关键参数对质量主要工艺参数对收率主要工艺参数1(每步细微操作，一个都不
能少)2最终温度7-15℃…4、确定主要/关键的工艺参数对于每一个关键性的工艺参数都应该有描述其关键性原因的说
明。对于它与关键质量特性之间的联系也应该说明。对于中间体，主要涉及到关键杂质的形成或去除。4、确定主要/关键的工艺参数
对非关键的质量特性产生影响的参数对质量来说是主要的参数。在开发过程中，为了确保对关键质量特性和关键工艺参数的鉴定，参数应该
是被验证的稳定性数据。可以使用科学的判断来确定所必要的验证程度。4、确定主要/关键的工艺参数最适宜的是对参数的验证程度
要足够充分，以便关键参数控制在被证明的范围内，操作中不会再导致一个新的关键性限度。主要/关键工艺参数：化学反应4
、确定主要/关键的工艺参数正如以前所讨论的，中间体的杂质分布可能对API的CQA产生影响。杂质分布是中间体（有机的、立体化学和
金属催化剂）仅有的关键特性。4、确定主要/关键的工艺参数相关的杂质大多是在合成反应中形成的（相对降解）。影响关键杂质形
成的这些参数可能是关键性的。而影响其它非关键杂质形成的这些参数可能是主要性的参数。4、确定主要/关键的工艺参数要考虑到
这些反应未最终完全反应完所受的质量影响。确定影响反应未能完全反应完的参数。如果未反应的物质对质量有影响的话（即：未反应的起始原料是
一种杂质或是总杂质质量标准中的一部分），这些参数对于质量来说仅仅是主要的或关键的，通过副反应来鉴定影响杂质形成的工艺参数。若可能，
可将具体的参数与形成的杂质联系起来。单个参数可能会影响若干个杂质或收率。4、确定主要/关键的工艺参数
最终的关键性的确定将会基于对关键杂质产生的严重影响。即使非关键性杂质形成使收率受到了影响，但关键杂质的形成会使该参数成为关键性的
。4、确定主要/关键的工艺参数应考虑的参数如下，但不仅限于以下方面：温度、时间、搅拌速度、摩尔比、浓度
、配料（加料）速度、加料次序（指令）、加料方式、设备材质、除常规清洁以外的特殊清洁要求4、确定主要/关键的工艺参
数主要/关键工艺参数：分离产品（重）结晶-蒸馏4、确定主要/关键的工艺参数杂质的去除是在产品或中间体的分离中
或是设计的去除杂质的特殊精制步骤中逐步建立的（即：重结晶或蒸馏）。对于在每个步骤中所形成的杂质情况应该进行资料记录。这对于鉴定有最
好精制效果的合成步骤是有帮助的。4、确定主要/关键的工艺参数为了证明精制工艺能充分的去除在最糟情况下所产生的杂质，
关于杂质形成峰值的实验对从该工艺中去除杂质是一个验证。干燥-离心-过滤：以下章节将就某些单元工艺提
供一个概括性的指导。其目的不是设定规则，作为单个的合成可能有不同的或特殊的要求。正如所提及的，参数/操作的范围可能是针对具体的设
备。干燥干燥条件通常为设备的特性。如Q7A中所述，当操作达到其设定的目标值时，其时间标准可能是不合适的。
干燥的最终点是由过程控制测试（IPC）来决定的。在这些情况下，单个操作参数也许不是关键的控制参数（假定没有涉及热降解）。关键控制点
是IPC，但IPC的关键性又取决于质量的关键性。干燥如果没有使用IPC的话，那么最终点的测定或单个工
艺参数将是关键性的控制（取决于产品的影响）。最终点就是在达到预先规定的一系列条件后，其产品符合质量标准。如：达到一个最终的确定温
度和真空度。在缺乏这些终点参数的情况下，可能需要考虑将单个的参数如时间、温度、压力、速度或其他工艺参数作为关键性的参数。离
心杂质通常与母液一起被去除。因此，如果合适的话，对于置换母液最小的洗液冲洗量也许是关键的。
一致的质量才能保证彻底的干燥，这时，离心速度和所持续的时间将是很重要的。结晶结晶是分离工艺中最复
杂的。最终的结晶通常对多数API的质量特性有很大的影响。最终决定哪一个参数是关键的也是明确的。对于成品的影响应该考虑到以下参数
：结晶溶剂比率浓度加入晶种的温度降温速度最终冷却温度
结晶速度最后温度搅拌速度若适用的话，在结晶工艺中可以考虑到以下因素：包括杂
质或溶剂，颗粒度和晶型。5、确定主要/关键工艺参数范围对于每一个关键参数和主要参数必须有一个确定的操作范围。对于每个
关键参数被证明的范围都应该指明，如果没有给出被证明的范围，那么操作范围将成为被证明的范围。5、确定主要/关键工艺参数范围
对操作范围标准的关键性应该进行评估。关键标准在操作范围接近被证明范围时才出现。而且很可能出现被证明范围以外的偏差。5、
确定主要/关键工艺参数范围应该注意关键性工艺参数的确定与操作范围和被证明范围之间的关系无关。也可能存在具有一个关键标准或没
有关键标准的关键参数。5、确定主要/关键工艺参数范围应对包括关键参数的操作范围的限度的关键性进行评估。该关键性是对其工艺
与证明的范围发生偏离的可能性情况的评估。因此，操作范围值的关键性取决于其与相应的证明范围值之间所产生的距离。操作值越接近被证明值，
在所有证明值以外发生偏差的可能性就越大。5、确定主要/关键工艺参数范围关于判断操作范围值的关键性的总原理
典型的操作范围是反映控制期望达到的程度。在这种控制下的常规生产操作中，哪种工艺参数可以保持，应考虑到以下方面：
为了保证批与批的一致性和再现性，期望对工艺尽可能进行紧密的控制，依据质量和收率（趋向一个狭窄的范围）及所使用的控制系统的性能（趋
于操作范围的缩小）。操作范围可以被认为是反映内在所具有的一个不规则（不能控制的）的变化，它是在变化的工艺参数中所出现和
可被接受的。从统计观察来看，操作范围相当于：平均数+/－3个标准偏差范围。使用该统计法类推，当
操作范围与证明范围值的距离小于目标值（设定的值）与操作范围值之间的距离时，我们就说操作范围值被确定为关键性的。很明显，当操作范
围值与被证明范围值重合时，操作范围值就是关键性的。当[被证明值–操作值]<[操作值–设定值]=
关键性的比如：假定温度操作范围为45-55℃（目标值为50℃，=+/-5℃），证明范围值为：41-75℃。
在这种情况下，较低的操作值45℃被认为是关键的。因为它与证明范围值（相当目标值与较低的操作值之间的差
异）仅仅只有4℃的差异。较高的操作值55℃不是关键的，因为它与证明范围值（目标值与较高操作值之间差异的4倍）的差异为20℃。
这种同样的逻辑可以适用于许多变化的关键工艺参数。但是，当不能适用时，可使用以下的表格作为指导：可变的工艺参数类型
操作范围值与证明范围值之间的最小距离时间距设定点为50%或60分钟温度5℃加料速度设定点的50%压力设
定点的50%或0.5barPH0.5pH当操作范围可能是车间或具体的设备时，那么，
证明的范围则是具体的工艺（因为这取决于该区域系统的实际能力或容量）。因此，对于相同工艺的操作范围值的关键性有可能在其他操作环境中被
判定是不同的。API工艺参数研发思路1、鉴定质量特性2、确定关键质量特性3、确定主要/关键合成步骤4、确定主要/
关键工艺参数5、确定关键工艺参数范围定义活性原料药（API）起始原料：是指用于API生产中，并且成为API
结构组成中重要的结构成分的原料、中间体或API。定义 API起始原料可以是一种商品或是一种购买的物料或
是由内部所生产的一种物料。API起始原料一般都有确定的化学特性和化学结构。API起始原料的质量标准应该对在早期合成步骤中所鉴定的适
当的关键特性进行控制。定义化学合成步骤：是为了建立或改变化学结构及中间体或API的质量特性而进行的
一系列操作。很多化学转换或化学转换与精制的结合可以组成一个工艺步骤。定义关键性：是对工艺步骤、
工艺条件或其它相关参数的描述，这些参数必须控制在预先确定的标准内，以确保中间体、未加工的原料药品或最终的API符合其关键性质量特
性的质量标准。定义关键杂质：是指对成品的杂质序列产生影响的一种杂质。关键性的杂质应该进行鉴定，这要从寻
找成品中杂质的起源开始。应该对影响这些杂质形成或去除的每一步骤进行鉴定。定义关键性中间体：具有
一个或多个关键性质量特性的中间体。定义关键工艺参数：是已知影响或可能影响API关键质量特性的一种
工艺参数。定义关键质量特性（CQA）：API的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的
标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。定义关键原料：
是指必须用适当的质量标准进行控制的一个或多个特性的原料，否则将对API的关键质量特性有潜在影响，关键原料不能使一个合成步骤成为关
键性的，关键性控制是针对原料质量标准方面的而不是在工艺范围内的。定义最终的中间体：在药品生产之前
最后合成的化合物。新药品中最后一步涉及到共价键、离子键的形成（如：成盐）时，是不能作为最终中间体形成的一个步骤的。因此，当药品是一
种盐时，加入到有机酸或碱中的不是酸或碱本身时将被认为是最终的中间体。定义中间体：是指生产API步
骤中产生的一种物料。在形成API之前，要进行化学反应或精制，可以分离也可不分离。可以是固体也可以是溶液。定义主要工艺参
数：是指影响以下情况的参数：影响非关键性质量特性的参数，它在质量方面起主要作用。影响收率的参数，它在收率方面
起主要作用。定义操作范围：是指为了保证生产的正常进行及其重现性，在生产中需常规控制的工艺参数范
围。定义工艺参数：包括工艺中所有可变的量，它可能会对产品质量产生影响，如：
设备的构造材质/投料量（或其比例）/加料操作的顺序/时间、温度、压力、PH、搅拌速度等/加热降温速度/具体的设备安装、
设置定义证明范围：工艺参数值应在上限和下限之间的范围，已知的这种工艺参数可以生产出一种符合所有质
量标准的中间体或API。这种证明范围可以依据历史的经验值或实验数据，也可以依据科学判断和操作专家的意见。1、鉴定质量特性
对每个API的质量标准进行评估以鉴定其质量特性。阐明质量特性不是关键性的理由。1、鉴定质量特性A
PI的质量特性不能与单个的检验项目相混淆。如：Q6AICH指南，论述了当手性含量和旋光为其分析检验项目时，手性纯度就是一个质量
特性；。2、鉴定关键/主要质量特性API的关键质量特性是一种质量特性，其与既定的标准所产生的偏差可能会导致药品
在质量、安全或功效保证方面严重的降低，而且这与单个分析检验项目是不能混淆的。2、鉴定关键/主要质量特性最后一步结
晶通常对质量特性产生最大的影响。在最后一步结晶和微粉处理步骤中应该对在资料中确定的所有质量特性和内部质量标准进行评估。3、
确定主要/关键工艺步骤关键合成步骤有一个或多个参数对API的CQA产生影响。多数情况下，它涉及到关键杂质的形成、减少或去除。
如果合成步骤对CQA没有影响的话，那它就是非关键性的合成步骤。3、确定主要/关键工艺步骤关键性分析检查杂质分布方
面的两个主要区域：杂质的形成和杂质的减少或去除。3、确定主要/关键的工艺步骤关键质量特性合成步骤Z1Z2Z
3Z4Z5炽灼残渣√√含量√√结论关键关键关键API的CQA被特有的工艺参数控制，在合
成步骤中只要有一个参数对CQA有影响便是关键合成步骤3、确定主要/关键的工艺步骤关键质量特性Z1Z2Z3Z4炽灼残
渣该步具体哪个参数造成影响……有机杂质：从结构确定其可能是由哪个步骤产生。杂质检出小于0.1%定为非关键杂质，因其对
产品质量不构成影响。3、确定主要/关键的工艺步骤工艺步骤关键杂质关键杂质非关键杂质非关键杂质Z1……非关
键性杂质：在工艺中出现或中间体未反应完但在成品中未出现。API中出现的杂质每步工艺反推，找出起源控制源头。3、确定主要/关键
的工艺步骤每个杂质产生情况均应进行描述。每个合成步骤中杂质分布的详细分析：关键性的
非关键性的本步的精制效果结论：杂质在本步中的情况，各参数是否对其有影响，本步是否是关键工艺步
骤。4、确定主要/关键参数基本工作关键性分析承担的一个基本任务就是针对某个原因实施将要采取的全部措施。这可能是质
量、安全、环境、收率、工艺能力或循环时间等方面的原因。关键分析仅仅是为了寻找其对质量和收率产生的影响。如果跳过批记录中的步骤或偏
离了确定的范围，它将是不可接受的。4、确定主要/关键参数基本工作关键分析是确定一个参数对该API的质量是否是关键性的
，而不是确定该参数是否是必要的。如果该参数对质量没有影响的话，则该参数对质量不是关键的。如果省略该参数，再从确定的操作范围以外取一个参数将是不允许的。4、确定主要/关键参数基本工作另一个基本的责任就是要使用质量合格、数量准确的原料和进行严格的GMP控制。关键性分析并不是考虑要达到一个很高的、不太可能的、或过度极端的状况。4、确定主要/关键工艺参数关于对批准后工艺的审核，可使用以下的资料来帮助确定主要和关键的工艺参数（以下清单并不包括所有的，它只是一个指导）：开发报告、操作规程或批记录，年度产品回顾，技术转让资料、质量标准、偏差。4、确定主要/关键的工艺参数关键工艺参数是一种已知的能影响API关键质量特性的参数。当它在证明的范围内发生变化而导致成品质量发生波动，就说明该参数在影响着质量，因此它就是关键的。4、确定主要/关键的工艺参数对中间体的质量、收率和成品收率有影响的是主要工艺参数。“”“”“”“” |
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