注册审评中原料药及制剂的稳定性案例分析目录一、原料药稳定性案例分析二、制剂稳定性案例分析三、稳定性研究技术要求一、原料药稳定性案例分析1、基
本要求稳定性研究是原料药质量控制研究的重要组成部分，是通过设计一系列试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。按照稳定性指导原则的要求进
行相关的研究工作。重点考察实验设计的合理性，样品是否具有代表性，结论是否科学、合理，贮藏条件、有效期的依据是否充分。原料稳定性案例
3.3.S.6包装材料和容器申报资料：评价：本品采用的内包材为药用聚乙烯膜/袋，外套复合膜袋，再置于铝听内，均为原料药常用的包装
材料。影响因素试验结果显示本品无需特殊包装，加速和长期试验结果显示了以上包装的可行性。包材来源合法：包材的供应商、注册证和质量标准
。原料稳定性案例3.3.S.6包装材料和容器技术要求：包装材料选择的依据是否充分，是否为常用包材。包材来源：是否提供了供应商、注
册证、质量标准等信息。关注包材选择的合理性。原料稳定性案例3.3.S.7稳定性评价：样品信息：比较全面，明确了批号、批量、生产日
期、生产地点、批次类型(是否为商业批次或放大批次)、包装。稳定性研究均采用商业批次样品，符合要求。原料稳定性案例3.3.S.7稳
定性试验设计：按照指导原则的要求，试验设计比较全面，进行了4500LX光照、60℃高温、90%RH高湿放置10天的影响因素试验，4
0℃/75%RH加速试验6个月和25℃/60%RH长期试验6个月，研究内容全面。HPLC图符合要求。稳定性承诺和方案：可以接受
。原料稳定性案例3.3.S.7稳定性结论：根据稳定性研究结果确定贮藏条件及有效期。贮藏条件：影响因素试验结果表明本品较稳定，确定
贮藏条件为密封保存，与已批同品种一致；确定采用药用聚乙烯膜/袋包装，为原料药常用包装。有效期：要求24个月的有效期。原料稳定性案例
3.3.S.7稳定性存在问题：1、考察指标中未包括晶型方面的指标，需结合质量研究进一步确定是否合理。2、本品加速和长期试验中总杂
质测定结果下降明显，数据如下，应研究分析原因给予合理解释。3、有效期：目前公提供6个月长期留样试验数据，尚不支持其申请的24个月有
效期，应补充提供后续稳定性研究数据并关注总杂质的变化情况。原料稳定性案例3.3.S.7稳定性技术要求：按照“化学药物（原料和制剂
）稳定性研究技术指导原则”，关注稳定性研究内容是否全面，各项研究的试验条件是否合理，考察指标是否全面，研究用样品的生产规模情况，是
否具有代表性。稳定性研究结果：是否提供了具体的检测数据，各项考察指标是否稳定及变化情况，是否对试验结果和数据进行了合理的分析。HP
LC图谱是否规范、符合要求。确定的内包材、贮藏条件、有效期是否合理。原料稳定性案例3、小结：原料药稳定性是基于对原料药及其生产工艺
的系统研究，通过设计试验获得原料药质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方
、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。二、制剂稳定性案例分析和技术要求1、前言制剂稳定性研究——目的——试
验设计——结果的分析评估研究目的——基于对原料药特性及制剂处方工艺的研究和理解——通过设计试验获得制剂质量特性在各种环境因素（如温
度、湿度、光照等）影响下随时间变化规律——为包装、贮藏条件和有效期的确定提供支持信息试验设计——通过设计一系列试验揭示制剂的稳定性
特性——通常包括：强制条件试验加速试验（中间试验）长期试验开启后稳定性试验等结果的分析评估——因稳定性试验样品批次间数据的变
异会影响生产产品在有效期内符合质量标准的把握度——故应根据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估如稳定性数
据显示降解与批次间变异均非常小—从数据上即可明显看出拟定的有效期是合理的—则不必进行统计分析如数据显示制剂有降解，且批次间有一定
的变异—则需通过统计分析的方法确定其有效期2、稳定性研究案例分析3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1稳定性总结3.2.P.7.2
上市稳定性承诺和稳定性方案3.2.P.7.3稳定性数据3.2.P.7.1稳定性总结（2）研究内容（3）研究结论内包材铝塑贮藏
条件密封，常温（10-30℃）保存有效期24个月对说明书中相关内容的提示无点评：—稳定性试验样品的批量较小（800片、3.5万片）
—长期试验仅有12个月数据，未对试验结果进行分析评估，以支持24个月的有效期3.2.P.7.2上市稳定性承诺和稳定性方案点评：
—承诺：对生产的前三批产品进行稳定性考察，此后，对每年生产的至少一批产品进行长期留样考察如有异常情况及时通知管理当局—方案：以表
格形式承诺批次的稳定性试验方案通常应与申报批次方案相同表3.2.P.7.2.X上市后生产产品的稳定性试验方案稳定性试验温度湿
度包装取样检测时间点长期试验30℃±2℃65%RH±5%RH铝塑0、3、6、9、12、18、24、36个月表4.2.P.7.2.
X各时间点的检测项目及接受标准检测项目试验方法（编号）接受标准外观薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色溶出度（%）≥80%有关物
质（%）杂质A≤1.0%，杂质B≤1.0%，总杂≤2.0%微生物限度1符合规定含量（%）应为标示量的93.0%~105.0%
1：12、24、36月时检测三、稳定性研究技术要求1、稳定性研究技术指导原则2、稳定性研究需关注的问题《化学药物（原料药和制剂）稳
定性研究技术指导原则》20150205修订背景修订指导思想修订的主要内容明晰几个注册申报相关的概念修订背景2005年SFDA发布《
化学药物稳定性研究技术指导原则》—与ICH稳定性指导原则（Q1A、Q1B）差异较大例如：注册试验样品的批量要求（中试规模）稳定性
承诺试验结果的分析评估光稳定性试验条件等修订的主要内容—光稳定性试验（试验条件、试验设计）—长期试验25℃±2℃/60%RH±
5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH—增加冷冻保存制剂加速试验要求—稳定性试验结果的分析评估—稳定性试验批次、批量及注
册申报要求—稳定性承诺—说明书及标签光稳定性试验修订前—4500lux±500lux/放置10天，取样时间点为5天、10天修订后—
总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2应完全暴露进行光稳定试验必要时，可以直接包装进行试验如
再有必要，可以上市包装进行试验—直做到结果证明制剂及其包装能足以抵御光照为止光照试验要求：总照度不低于1.2×106Lux·hr、
—先校验光照试验箱的光照强度，再根据总照度要求进行换算如：光照强度为4500lux，满足总照度要求需放置的天数1.2×106Lux
·hr/4500lux/24hr=11.1天如：光照强度为5000lux，满足总照度要求需放置的天数1.2×106Lux·hr/5
000lux/24hr=10天长期试验条件：修订前—25℃±2℃/60%RH±10%RH修订后—25℃±2℃/60%RH±5%RH
和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH冷冻保存制剂的加速试验修订前—冷冻保存药品可不进行加速试验修订后—对-20℃±5℃贮藏的制
剂，仍应对1批样品在略高的温度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对该
制剂质量的影响稳定性试验结果的分析评估修订前—有效期的确定1、一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理有效期2、如三批统计分析结
果差别较小，则取平均值为有效期3、如三批统计分析结果差别较大，则取最短为有效期4、若数据表明测定结果变化很小，则可以不做统计分析—
统计分析要求阐述不清晰，“结果差别”无明确界定—不具操作性，基本由试验数据直观判断修订后—结果的分析评估基于试验样品的稳定性及批次
间数据的变异程度—无需统计分析（降解及批间变异均很小）—需统计分析（有降解及批间变异）—合并批次进行分析（批间变异较小）因稳定性试
验样品批次间数据的变异会影响生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进
行分析评估统计分析—针对随时间变化的定量质量属性1、95%置信限，可接受标准对应的时间点2、如结果表明批间变异较小，可合并进行分析
3、如结果表明批间变异较大，则不能合并；有效期依据其中最短批次的时间确定P值>0.25，批间无显著性差异，可合并统计分析的质量属性
：活性成分的含量、降解产物等稳定性试验批次、批量及注册申报要求修订前—3批、一定规模，能代表规模生产条件的产品质量—处方、工艺与
生产规模一致—口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右，大体积如包装制剂（如静脉输液等）的批量至少应为稳定性试验所需
总量的10倍，特殊品种、特殊剂型所需的数量，视具体情况而定批量的代表性、与商业化生产产品质量的一致性？修订后—至少3个注册批次—
处方和包装应与以上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致；—如证明合理，新制剂3个注册批次其中2批必须至
少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤；—仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产
；—在条件许可情况下，生产不同批次制剂应采用不同批次的原料药；注意后续CDE对注册批又有新要求：申报注册批次：注册批是指能够代表
拟定的商业化生产工艺生产并用于注册申报的批次，其产品质量须与商业化生产产品一致。一般情况下，用于正式稳定性研究的批次可作为注册批，
注册批的生产与拟商业化生产的生产场地（具体至生产线）和设备原理应保持一致。（各剂型的注册批批量要求见《化学仿制药注册批生产规模的一
般性要求》-2018年6月22日）制剂申报资料至少需要包括三批中试规模及以上批次样品6个月长期稳定性试验数据。（20180327
调整化学仿制药长期稳定性研究申报资料要求的意见征询）稳定性承诺修订前—上市后的稳定性研究—采用实际生产规模的药品继续进行长期试验
—进一步确认包装、贮藏条件和有效期修订后—稳定性承诺—申报注册3个生产批次长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期，则无需进行批准后稳
定性承诺：下列情况则应进行承诺：1、注册时包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，则应承诺继续进行研究直到建
议的有效期。2、注册时的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补
充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。3、注册时未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注
册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。通常
承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。需注意：申报注册批次加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验，承诺批次可进
行中间条件试验，也可进行加速试验；然而，如果承诺批次加速试验质量发生了显著变化，还需进行中间条件试验。说明书及标签修订前—无该项修
订前—说明书及标签—在说明书/标签上注明制剂的贮藏条件；—表述内容应基于对该制剂稳定性信息的全面评估。—对不能冷冻的制剂应有特殊的
说明。—应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述。—失效日期应标注在标签上。明晰几个注册申报相关的概念—中试规模：按照和
模拟生产规模生产的原料药或制剂批次。对固体口服制剂，中试规模一般至少是生产规模的十分之一。—申报注册批次：注册批是指能够代表拟定的
商业化生产工艺生产并用于注册申报的批次，其产品质量须与商业化生产产品一致。一般情况下，用于正式稳定性研究的批次可作为注册批，注册批
的生产与拟商业化生产的生产场地（具体至生产线）和设备原理应保持一致。（各剂型的注册批批量要求见《化学仿制药注册批生产规模的一般性要
求》-2018年6月22日）原料药申报批次至少是中试规模；制剂申报资料至少需要包括三批中试规模及以上批次样品6个月长期稳定性试验数
据。（20180327调整化学仿制药长期稳定性研究申报资料要求的意见征询）—生产批次：使用申报时确认的生产厂房及生产设备，以生
产规模生产的原料药或制剂批次。—承诺批次：注册申报时承诺的在获得批准后开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模批次。—
有效日期：有效日期是制剂容器标签上注明的日期，含义是在此日期前，该制剂只要放置在规定的条件下，预期其质量将保持并符合批准的货架期质
量标准；但在此日期后，药品将不能使用。—正式的稳定性研究：用申报和/或承诺批次按照递交的稳定性方案进行的长期和加速（或中间）试验，
目的是建立或确定原料药的复验期或制剂的有效期。—支持性数据：除正式稳定性研究外，其他支持分析方法、建议的复验期或有效期，以及标签上
贮藏条件的资料。包括早期合成路线原料药批次、小试规模原料药批次、非上市的研究性处方、相关的其他处方及非市售容器包装样品的稳定性研究
数据等。2、稳定性研究需关注的问题分析方法发生变更试验数据的统计分析药品与包装容器的相容性分析方法发生变更—稳定性试验过程中分析方
法发生变更—应对比并验证方法变更对试验结果的影响（采用变更前后的方法对相同样品进行检测）—如方法变更前后的测定结果一致，则可采用
变更后的方法进行后续稳定性试验—如方法变更前后的测定结果差异变大则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点，通过二组试验数据的比较分
析得出结论或是重复进行稳定性试验以获得包括前段时间点的完整试验数据试验数据的统计分析—何时进行统计分析？—如何进行统计分析？—何
时进行统计分析？如果稳定性数据显示试验制剂有降解趋势，且批次间有一定的差异，则需通过统计分析的方法确定其有效期；—统计分析不是必须
的；—如何进行统计分析？—统计分析方法：回归分析（线性、非线性）—统计分析数据：正式稳定性研究中长期试验可定量测定的，随时间变化的
质量属性（含量、降解产物）—制剂配方时尽可能保证放行时含量为标示量的100%—对每个可统计分析的质量属性分析进行分析，依据其中最短的时间建立有效期—P>0.25，批次线性回归的斜率和截矩之间的变异无显著差异，可合并进行分析药品与包装容器的相容性相容性研究—包装对药品的影响（稳定性、安全性）—药品对包装的影响（材料性能破坏等）相容性试验—提取实验—迁移实验—吸附实验迁移实验、吸附实验均与稳定性试验一起设计迁移实验—增加检测项目（针对浸出物）—根据包装材料配方及提取试验获得的可提取物信息，设定潜在的目标浸出物，还应当关注包装材料成分和添加剂的降解物及其与其他成分反应生成的物质吸附试验—同稳定性试验，增加功能性辅料及含量测定—必要时设平行空白对照，以消除干扰针对增加的项目—建立灵敏、专属、准确的分析方法根据药品的稳定性、浸出物的安全性，确认包装的合理性结束！ |
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