绝经激素治疗(MHT)的药物及其特点杨倩莹2021-8-16KimW.EndocninolgyofmenopauseEditorR
atnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36Kling
aKetal.Matioitas4(1982)9-17NotelovitzM.GynecolEndocrino
l12(1998)249-258生殖激素的作用内源性雌激素来源和分类C27胆固醇4途径孕烯醇酮孕酮C215途径17α－羟
孕烯醇酮17α－羟孕酮脱氢表雄酮雄烯二酮雌酮(E1)C19代谢产物雌三醇(E3)17β－雌二醇(E2)雄烯二醇睾酮雌激素的全身作用
大脑眼睛雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用牙齿血管舒缩症状骨骼心脏乳房结肠尿道皮肤内源性雌激素的生
物活性约95%雌激素在血循环中与特异的SHBG或白蛋白相结合，仅4－5％呈游离状态游离状态和与白蛋白结合的部分雌激素发挥生物效应雌
激素经肝脏代谢，其代谢速度与SHBG结合容量呈反比，大部分经肾脏排泄，少部分经胆道入肠腔，吸收入肝进行肠肝循环，极少经粪便排泄孕激
素的生理作用孕酮受体含量受雌激素调节，其绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，
并发生分泌期的变化，有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床着床后促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞兴奋下丘脑体温调节中枢代谢作用：促进水
钠排泄孕激素代谢孕酮血中约48%与CBG结合，约50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型主要在肝降解孕二醇是孕酮的主要降解产物代谢产物
与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外各种常用药物雌激素分类天然植物来源雌二醇雌酮动物来源马烯雌酸合成甾体类乙炔雌二醇非甾体类乙烯
雌酚SERM克罗米酚他莫昔酚雷诺昔酚苯卓昔酚其他植物雌激素常用雌激素制剂天然的剂量E2V（补佳乐）1mg(片)微粉化E2(诺坤复
)1mg(片)结合雌酮(倍美力)0.3mg,0.625mg雌二醇(贴剂)25μg,50μg/日雌二醇(凝胶)100μg
/日天然雌激素的雌激素活性雌二醇（E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)雌激素活性E2（100％）>E1（30－50％）>E3（
10％）E1和E2在体内可互相转换E3是E2及E1的不可逆代谢产物MHT治疗药物和给药途径HRT治疗的药物：首选天然
雌激素天然雌激素：雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素HRT给药途径：口服经皮经阴道倍美力（结合雌激素）的主要成份来源：孕马尿中提取剂量
：0.3mg,/0.625mg-是多种成份的结合物-临床活性基于其完整的组成，并非其组份中的某一部分1. 雌酮2.
马烯雌酮3. 17a-二氢马烯雌酮4. 17a-雌二醇5. △8，9-去氢雌酮6. 马萘雌酮7. 17b-
二氢马烯雌酮8. 17b-雌二醇9. 17a-二氢马萘雌酮10.17b-二氢马萘雌酮补佳乐（戊酸雌二醇）是人体天然雌
激素前体天然来源：谷固醇，胆固醇来源于大豆薯蓣皂苷元来源于大豆和薯蓣剂量：1mg/2mg补佳乐（戊酸雌二醇）----微粒化及
酯化工艺微粒化雌二醇溶解迅速吸收更好酯化雌二醇体内平稳转换，对肝脏影响小，副反应更少患者依从性好在雌二醇的17位加上了戊酸戊酸雌
二醇的代谢与人体自身代谢相同戊酸雌二醇进入人体后，立即转换为雌二醇和戊酸雌二醇按照人体自身典型途径进行代谢戊酸代谢为二氧化碳和水，
排出体外戊酸雌二醇雌二醇酯…戊酸雌二醇几种常见雌激素制剂的比较制剂戊酸雌二醇微粒化雌二醇结合雌激素己烯雌酚类型人体雌激素人体雌激素
动物雌激素合成非甾体激素代谢E2V?E2+VE2?E1?E3V?CO2+H2O?E2??E1?E3E1??E2?E3
代谢复杂优缺点快速溶解，平缓转化，避免出现雌二醇高峰浓度可快速溶解，但会出现非生理性高峰，引起不良反应成分复杂临床研究文献最多增加
后代阴道癌发生的危险性，有恶心和其他胃肠道副作用适合领域生殖辅助等要求单一作用经皮吸收雌激素激素补充等缺乏雌激素的情况应淘汰补充的
雌激素相当于卵泡早期水平剂量(mg)E2(pg/ml)E1(pg/ml)戊酸雌二醇150160260-70185-300微粒雌二醇
130-50150-3002575?280114?650.62534125哌嗪硫酸雌酮1.2530-50150-3002.512
63560.62530-50153结合雌酮(孕马)1.2540-60120-200TreatmentofMenopausal
Woman松奇（半水合雌二醇贴片）每贴含1.5mg雌二醇半水合物；用法用量:每贴使用7天松奇（半水合雌二醇贴片）——平稳
释放雌激素松奇一周内稳定释放雌激素，血浆雌二醇在有效治疗浓度范围，波动小；口服给药方式血浆雌二醇浓度波动大GeyerD,et
al.GynecolObstetInvest.1999;48:1-6DüsterbergB,etal.Matur
itas.1982;4:315-24.口服与经皮雌激素给药比较使用经皮雌激素，血清雌二醇与血清雌酮比例更接近生育期女性的比例血
清雌酮：雌二醇生育期1:2绝经后2:1口服雌二醇5:1经皮雌二醇贴剂1:1绝经后妇女两血清雌酮与雌二醇的异常比值可能是增加冠心病风
险的重要因素KuhlH,etal.CLIMACTERIC.2005;8(Suppl1):3–63.中华医学会妇产科学分会
绝经学组.实用妇产科杂志.2011;27:236-7.阴道局部雌激素AmosPines,DavidW.Sturdee
,MartinH.Birkha,et.al.国际绝经协会2007年最新推荐CLIMACTERIC2007;10:181–
1941、HT是血管舒缩症状和雌激素缺乏的泌尿生殖道症状的最有效治疗方法。2、生活和性生活质量被视为老年人治疗的关键因素。3、如
果不适症状持续存在,可继续阴道局部雌激素治疗。治疗萎缩性阴道炎的药物倍美力霜（0.5g/次）、欧维停（雌三醇乳霜，0.5g/次）
经阴道粘膜少量吸收，3～6个月通常不需加孕激素无长期（一年以上）应用的安全性资料普罗雌烯阴道栓剂和乳剂（更宝芬、可宝净）不经阴道粘
膜吸收，理论上不需加孕激素但仍无一年以上全身和子宫内膜安全性研究资料切断两个醚基极性低，不能穿过基底膜入血切断普罗雌烯两个醚基的酶
不存在于阴道更宝芬的活性成分是天然的雌激素-雌二醇的二乙醚氧化物独特的分子结构保证了其严格的局部作用莉芙敏（植物雌激素）来源：
黑升麻提取物活性成分N甲基五羟色胺PowellSLetal.,J.Agric.FoodChem.2008,56,
11718–26莉芙敏（植物雌激素）通过调节多神经通路起效有效应对更年期综合征多神经通路紊乱的机理莉芙敏作用机制研究还在不断
的进展中孕激素分类诺美孕酮,普美孕酮,曲美孕酮、诺美孕酮、?醋酸烯诺孕酮?、己酸孕诺天然合成类19去甲孕酮地屈孕酮黄体酮螺
内酯类17α-羟孕酮类19去甲睾酮屈螺酮醋酸甲羟孕酮甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸环丙孕酮炔诺酮醋酸炔诺酮异炔诺酮去氧炔诺酮双醋炔诺酮左
炔诺孕酮去氧孕烯炔诺肟脂孕二烯酮地诺孕素天然孕激素和达芙通化学结构CH3CH3CH3CO地屈孕酮COCH3天然孕激素黄体酮逆转甾体
CH3CH3HHOO碳原子6-7之间多了一个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向天然黄体酮使用对人体的影响：对中
枢神经系统的影响黄体酮在中枢神经系统的代谢产物别孕烷醇酮是天然黄体酮经由3-α羟基类固醇脱氢酶、5-α还原酶作用后而得到的代谢产物
，可作用于γ氨基丁酸（GABAA）受体，发挥抗焦虑、镇静、抗癫痫作用。地屈孕酮结构的特殊之处孕酮地屈孕酮具备三维立体（逆转）的结构
，是选择性最强的孕酮代谢产物具有相同的结构 不与孕激素受体以外的其它受体结合产生效应 高生物利用度－肝脏负担小孕激素类药物的受体亲
和力孕激素类药物PRARERGRMR孕酮500010100地屈孕酮750______醋酸环丙孕酮(17α-羟孕酮)906068醋
酸甲羟孕酮(17α-羟孕酮)1155029160炔诺酮（19-去甲基睾酮）7515000左炔诺孕酮（19-去甲基睾酮）150
450175SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S/-S16孕激素类药物的生物活性孕
激素类药物PAnti-EEAGlucoCAnti-MC孕酮++??++地屈孕酮++???±醋酸环丙孕酮(17α-羟孕酮)++
??+?甲羟孕酮(17α-羟孕酮)++?±+?炔诺酮（19-去甲基睾酮）++++??左炔诺孕酮（19-去甲基睾酮）++?+
??P:孕激素活性Anti-E:抗雌激素活性E:雌激素活性A:雄激素活性GlucoC:糖皮质激素活性Anti-MC:抗盐皮质
激素活性SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S/-S16孕激素的生物学作用孕激素
排卵抑制剂量(mg/天口服)转化剂量(mg/周期)转化剂量(mg/天口服)微粒化黄体酮3004200200-300达芙通>3
014010-20醋酸环丙孕酮1201醋酸甲羟孕酮10805-10炔诺酮0.5100-150/SchindlerAEet
al.Maturitas2003;46SI:S7-S16孕酮作用内膜保护周期控制屈螺酮（新型孕激素）抗雄激素活性抗盐皮质激素
活性封闭雄激素受体痤疮脂溢性皮炎对水钠潴留的孕酮样作用乳房胀痛水肿体重某些‘经前期’症状心血管疾病风险(?)具有醛固酮受体拮抗
作用的孕激素(PARA)醛固酮和屈螺酮的抗醛固酮作用的药理学和临床分析肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）醛固酮屈螺酮：封闭
醛固酮受体（PARA）醛固酮受体血管心肌肾脏中枢神经系统血管损伤内膜功能异常促血栓反应钠潴留水潴留K+和Mg+丢失心律失常纤维化中
枢性高血压反应高血压心血管疾病800抗盐皮质激素活性1000750在大鼠实验中的相对效能50025010035200安体舒通孕酮孕
二烯酮屈螺酮LosertWetal.DrugRes.1985;35:459–471.替勃龙（7-甲基异炔诺酮）作用机制
推荐中国人用量：1.25mg/dKenemansP.Tibolone:howdoesitsmechanismof
actiontranslateintoclinicaleffects.Maturitas2004;48(Suppl1
):S1–3GompelA,ChaouatM,JacobD,etal.Invitrostudiesoft
iboloneinbreastcells.FertilSteril2002;78:351–9组织选择性雌激素活性调节剂
（STEAR），在体内转化为三种活性代谢产物，对不同的组织有特异性作用雌激素活性物质：骨骼和阴道雄激素活性物质：伴同雌激素缓解潮热
，提高精力和性能力孕激素?4-异构体：抑制子宫内膜增生抑制内源性硫酸雌酮转化为有活性的雌酮和17β-雌二醇替勃龙-对不同受体的亲
合力 ER PRTR7-甲基异炔诺酮- +/- +/-3a-OH衍生物 + - -3b-OH衍生物 +
- -D4-异构体 -硫酸盐形式 - - -++++---雌酮硫酸酯雌二醇17b-羟基甾体3-OH
硫酸替勃龙脱氢酶I型17b-羟基甾体D4/替勃龙硫酸酯酶脱氢酶II型D4/替勃龙磺基转移酶3-OH替勃龙雌酮芳
香化酶雄烯二酮硫酸去氢表雄酮去氢表雄酮30替勃龙的临床前研究腺内雌激素的生成及利维爱的影响复方制剂克龄蒙:11片戊酸雌二醇2m
g＋10片戊酸雌二醇2mg加醋酸环丙孕酮1mg安今益：28片17β－雌二醇1mg+屈螺酮2mg芬吗通:1/10:14片17β－雌
二醇1mg＋14片17β－雌二醇1mg加地屈孕酮10mg2/10:14片17β－雌二醇2mg＋14片17β－雌二醇1mg加地屈孕酮
10mg具体方案中国指南建议MHT的常用方法A连续序贯法B周期序贯法D单用雌激素E孕激素定期撤退各种MHT方案的示意图使
用雌激素使用孕激素C连续联合法1234567891011121314151617181920212223242526
2728293031卵巢组织有摄取胆固醇合成性激素的酶系，由胆固醇合成的孕烯雌酮是合成所有甾体类激素的前体物质，孕烯雌酮合成雄烯
二酮有两条途径雌二醇（由睾丸酮演化而来）和雌酮（由雄烯二酮的芳香化）雌酮（E1）??雌二醇（E2）的可逆转化雌三醇（E3）是雌二
醇和雌酮的不可逆代谢产物SHBG：sexhormonebindingglobulin性激素结合球蛋白倍美力是多种成份的结
合物，包括雌酮、雌二醇、马烯雌酮等等。倍美力的临床活性基于其完整的组成，并非其组份中的某一部分。首先看一下克龄蒙中的雌激素成分戊酸
雌二醇的来源于人体天然雌激素前体，是人体天然雌激素。戊酸雌二醇的原料取自天然，其中谷固醇、胆固醇来源于大豆，而薯蓣皂苷元来源于大豆
和薯蓣。克龄蒙雌激素还具有独特的微粒化和酯化工艺。其微粒化工艺使得其溶解更迅速，吸收更好。它的化学结构如图所示，在雌二醇的17位加
上了戊酸酯，是酯化的雌二醇，能够在体内平稳转换，对肝脏影响小，副反应少，患者依从性好。戊酸雌二醇进入人体以后，在一系列酶的作用下，
水解成为17－?雌二醇及戊酸，17－?雌二醇在肝脏转化为雌酮，雌酮代谢为雌三醇；戊酸代谢为二氧化碳和水，排出体外。与微粒化E2（
17-βE2）制剂比较，E2V既有与其相同的快速溶解的优点，又有其不具备的优点。由于酯化作用，E2V平缓地转变为17-βE
2，避免了出现E2高峰浓度，从而也避免了非生理性高峰带来的不良反应绝经后妇女两血清雌酮与雌二醇的异常比值可能是增加冠心病风险的重
要因素1、双醚结构使它具有等电位的特点，极性低，不能穿过基底膜入血2、在酶的作用下切断普罗雌烯的两个醚基,就能代谢为17β雌二醇
，但是能够切断普罗雌烯两个醚基的酶只存在于胃肠道、汗液和泪液中,而不存在于阴道。3、所以虽然雌二醇很容易吸收入血，但是普罗雌烯却有
严格的局部作用。这是N甲基五羟色胺的分离流程。使用的是层析的技术。首先，黑升麻的粗提物先经过一步的层析被分成三萜类和酚类物质。将其
中的酚类物质再进行多个步骤的层析，最终可提取出N甲基五羟色胺的成分。N甲基五羟色胺具有五羟色胺受体竞争性配体的性质，并且具有部分的
受体激动性。他可以和五羟色胺1A受体和7受体结合，结合之后，会提升细胞内cAMP（环腺苷酸）的浓度，大家知道，cAMP是细胞内的第
二信使，他浓度的升高，可以提高中枢神经细胞的功能。进而缓解绝经症状。而高浓度的N甲基五羟色胺还可以直接抑制五羟色胺的再摄取，起到S
SRI的作用。莉芙敏作为现代植物药，它的分子治疗机理仍然在不断的探索当中。截至到目前，我们已经发现它当中一些有效成分能够分别与五羟
色胺能系统的5-HT1,2,7受体，多巴胺能系统的D2受体和阿片能系统的μ阿片受体结合，所以正好可以有效应对更年期综合征多神经通路
紊乱的发病机理，有效改善相关症状。Thisslideshowsthechemicalstructuresofprog
esteroneandDuphaston?(dydrogesterone),andillustratesthepre
senceofaseconddoublebondbetweenC6andC7intheDuphaston?
molecule.Itshouldbenotedthatthecarboxylgroupsatpositio
nC10andtheHydrogenmoleculeatpositionC9extendonopposite
sidesofthemoleculeinDuphaston?incomparisontoprogesteron
e.ThisleadstoDuphaston?haveabentshape.别孕烷醇酮是天然黄体酮经由3-α羟基类固醇脱氢酶、5-α还原酶作用后而得到的代谢产物，可作用于γ氨基丁酸（GABAA）受体，发挥抗焦虑、镇静、抗癫痫作用。屈螺酮hasbeenshownto有抗盐皮质激素活性药理学ly.1mgof屈螺酮isequivalenttothe抗-醛固酮活性ofo8mgof安体舒通1Reference1.LosertWetal.DrugRes1985;35:459–471NOTES? 有三条通路参与雌二醇的合成：- 硫酸脂酶通路，直接将硫酸雌酮转化为雌酮。- 芳香化酶途径，将雄激素（雄烯二酮）转化为雌酮。- 17?-羟基甾体脱氢酶(17?-HSD)途径，可将雌酮和雌二醇互相转化。? 乳腺组织包括所有从外周前体物质合成雌二醇所需的酶：硫酸脂酶、芳香化酶及17?-HSD.? 乳腺局部产生的雌二醇参与乳腺癌的发生，在绝经后妇女芳香化酶抑制剂已被用来治疗乳腺癌。 |
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