脂肪肝不用管？——谈NAFLD的危害非酒精性脂肪肝病——你还觉得离你很远吗？20年间NAFLD的总患病率为29.6%2018年，NAFLD患
病率达到32.9%全球平均发病率为25%[1]葛俊波,徐永健.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2018.[2]YOUN
OSSIZM,etal.Hepatology,2016,64(1):73?84.[3]JianghuaZhou，et
al.Hepatology.03February2020.非酒精性脂肪肝病——你还觉得离你很远吗？在中国，一项纳入35
6367例中国患者的荟萃分析结果表明，NAFLD的总体患病率约为20.09%。与NAFLD有关的代谢综合征包括肥胖、T2DM、高血
脂症、高血压。YOUNOSSIet.alHEPATOLOGY,Vol.64,No.1,2016ZZLiet.a
lJournalofGastroenterologyandHepatology29(2014)42–51NAFLD
定义与疾病谱NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无
过量饮酒史，通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征（MetS）。疾病谱包括NAFL、NASH、相关肝硬化。中华医学会肝病学分会脂肪肝和
酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-48
7；CohenJC,etal.Science2011,332(6037):1519-1523NAFLD的发病机制基因影响
疾病的发生与发展肠道微环境炎症反应饮食FFA升高肥胖胆固醇升高、FFA升高脂肪组织炎症反应IR新生脂肪生成增多、VLDL聚集FFA
升高线粒体功能障碍炎症反应细胞凋亡纤维化FFA堆积脂中毒内质网应激IR：胰岛素抵抗FFA：游离脂肪酸VLDL:极低度密度脂蛋白N
ASH:非酒精性脂肪性肝炎[1]CobbinaE,etal.DrugMetabReV,2017,49(2):197—2
11.NAFLD的命名合理吗？（1）NAFLD被描述为一种“排除之外”的状态；（2）酒精摄入量的安全界限仍然存在争议；（3）临床分
类太过简单，应从病理学角度来完善疾病的分类；（4）脂肪性肝病的异质性表明这类疾病不能以“一刀切”的治疗方法来考虑或管理。2019年
11月，国际专家组建议：以MAFLD（代谢相关脂肪性肝病）取代NAFLDEslamMetal,Gastroenterol
ogy2020May;158(7)NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征(MetS)、2型糖尿病、动
脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和MetS的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝生物化
学指标异常的首要原因。并且，越来越多的HBV慢性感染者合并NAFLD[1-3]，严重危害人民生命健康。肝病残疾死亡动脉硬化性心血管
疾病MetS结直肠肿瘤T2DMNAFLD不用管？1、WANGFS，FANJG，ZHANGZ，etal．Thegloba
lburdenofliverdisease:themajorimpactofChina［J］．Hepatolo
gy，2014，60(6):2099－2108．2、FANJG，KIMSU，WONGVW．Newtrend
sonobesityandNAFLDinAsia［J］．JHepatol，2017，67(4):862－
873．3、WANGMM，WANGGS，SHENF，etal．Hepaticsteatosisishigh-ly
prevalentinhepatitisBpatientsandnegativelyassociatedwith
virologicalfactors［J］．DigDisSci，2014，59(10):2571－2579．
2型糖尿病、心脏疾病、脑血管病变、恶性肿瘤、肌肉组织疾病、慢性肾脏疾病、骨关节炎、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停综合征、胆囊疾病等多
种肝外疾病。NAFLD合并症LiJ,ZouB,YeoYHetal.LancetGastroenterolHepat
ol.2019May;4(5):389-39NAFLD的临床表现NAFLD起病隐匿，发病较缓，常无明显症状;少数患者可有乏力、
右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛等非特异性症状;1严重脂肪性肝炎可出现黄疸、食欲不振、恶心、呕吐等症状。常规体检部分患者可发现肝
大;23发展至肝硬化失代偿期其临床表现与其他原因所致肝硬化相似[1]葛俊波,徐永健.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2
018:408-409.NAFLD的诊断流程NAFLD诊断流程MAFLD诊断流程[1]日本非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎循
证临床实践指南(2015年）[2]EslamM,RatziuV,GeorgeJ,etal.JHepatol,
2020NAFLD与代谢综合征的共同土壤：胰岛素抵抗代谢综合征非酒精性脂肪肝两次打击学说WHO更名胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗非酒精
性脂肪肝与2型糖尿病、高血压、血脂异常密切相关！KimJYetal,Diabetes201712;66(12);
Miquilena-ColinaMEetal,Gut2011Oct;60(10)T2DMNAFLDNASHNAFLDT
2DMT2DMNAFLD、NASH和T2DM发病关联性密切T2DM患者中，NAFLD的患病率为28-70%[1]NAFLD患者中，
T2DM的患病率为17.9-27.9%[1]NASH患者中，T2DM的患病率为43.63%[2][1]KwokRetal,
Gut201608;65(8);[2]LonardoAHepatology201610;64(4)T2DM合并NAFLD
患者的胰岛素抵抗加重T2DM+NAFLD组患者HOMA-IR水平显著高于健康组、NAFLD组和T2DM组研究纳入188例患者，分
为四组：T2DM+NAFLD组（n=51），T2DM组（n=50），NAFLD组（n=45）和健康组（n=42），通过HOMA-I
R来评估患者胰岛素抵抗情况对于T2DM合并NAFLD的患者，若放任脂肪肝不管，势必将会影响T2DM的治疗效果。LouDJ,et
al.JDiabetesComplications2014,28(5):711-714NAFLD导致T2DM的全因死亡
率加倍2017年英国糖尿病专业年会上发布了一项超大型研究：纳入超过130000例2型糖尿病患者的研究显示：伴随T2DM的NAFL
D住院治疗与全因死亡率是普通T2DM患者的2倍。不同类别NAFLD组2型糖尿病患者结局危险比a分析结果显示：在中位4.7年随访中，
与有2型糖尿病但无NAFLD记录的患者相比，伴有NALFD的患者全因死亡风险增加一倍以上，包括心血管疾病、肝癌和其他癌症及其他原因
死亡风险。整个NAFLD组（n=1998)脂肪肝/NASHb亚组c肝硬化/肝纤维化/PH亚组CVD及复发事件1.621.661.
57全因死亡2.111.293.20CVD死亡1.391.101.78肝细胞癌（HCC）41.92.4290.8癌症死亡（不包括H
CC）1.150.811.60其他原因死亡3.161.894.82a.与伴有2型糖尿病、一次或多次住院史的参与者相比，数据完整且无
慢性肝病史。b.非酒精性脂肪肝炎c.伴有不太严重的脂肪肝或NASH但无纤维化、肝硬化、PH的亚组人群d.伴有纤维化、肝硬化、PH的
亚组人群NonalcoholicFatty-LiverDiseaseDoublesDeathRatesinDiabe
tes.Medscape.March13,2017.NAFLD胰岛素抵抗胰岛素分泌增加血胰岛素含量增加肾脏交感神经系统血管内皮
细胞重吸收钠增加，血压升高心输出量增加血管收缩平滑肌增殖一氧化氮(No)减少、血管收缩高血压NAFLD引起高血压的机制Medica
lＲecapitulate，Nov.2019，Vol.25，No.22MedicalＲecapitulate，Nov.2019
，Vol.25，No.22NAFLD患者中高血压的患病率超过50%对3175例上海市民（年龄52.4±15.1）研究结果表明：非
酒精性脂肪肝的患病率为15.35%高血压患病率为47.59%脂肪肝患者中高血压患病率为70.20%非脂肪肝患者中高血压患病率为4
2.60%MedicalRecapitulate,Aug.2011,Vol.17,No.16高血压的发生率随NAFLD的程
度而增加研究显示:高血压在正常受试者、轻度NAFLD患者和中重度NAFLD患者中的发病率分别为14.4%，21.8%，30.1%P
<0.001P<0.001Model1根据年龄、BMI、甘油三酯、血清肌酐、AST、ALT和GGT进行调整。Model2根据模
型1进行调整，再加上近期吸烟状况、定期运动和糖尿病。RyooJHetal,J.Gastroenterol.Hepato
l.2014Nov;29(11)NAFLD胰岛素抵抗胰岛素分泌增加血胰岛素含量增加脂蛋白酶活性降低肝脏甘油三酯、VLDL合成增
加酯酶活性增加，使HDL的降解增加甘油三酯降解减少，产生高甘油三酯血症血脂紊乱NAFLD引起血脂紊乱的机制Wójcik-Cich
yKetal,ClinExpHepatol2018Mar;4(1)NAFLD患者血脂代谢异常的概率非常高50%的N
AFLD患者患有混合性高脂血症27%的NAFLD受试者出现孤立性高甘油三酯血症17%的受试者出现高胆固醇血症WanlessIR
etal,Hepatology1990Nov;12(5)NAFLD与较高的甘油三酯和较低的高密度脂蛋白胆固醇独立相关校正了
多种代谢危险因素、肥胖和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)后，NAFLD与较高的空腹血清甘油三酯和较低的血清高密度脂蛋白胆固醇
独立相关。提示NAFLD和血脂异常之间可能存在独立的病理生理作用。参数NAFLD（n=569）NONAFLD（n=2793）
P值总胆固醇（mg/dL）195.9±40195.9±340.84低密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）117.7±31.3120.3±
31.0.23高密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）44.4±12.351.6±14.8＜0.0001甘油三酯（mg/dL）150（10
4-208）102（73-148）＜0.0001非高密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）151.5±39.4144.3±34.8＜0.0
001Wójcik-CichyKetal,ClinExpHepatol2018Mar;4(1)NAFLD患者颈动
脉内膜中层厚度增加NAFLD颈动脉内膜中层厚度(IMT)增加，且随着NAFLD疾病的进展，IMT厚度增加愈发严重TargherG
,etal.NEnglJMed.?2010;363(14):1341-50.内分泌科消化科现状：NAFLD的高患病率和低
治疗率的矛盾认识不足：医患双方对NAFLD知晓率、筛查率、治疗率普遍较低忽视糖尿病与脂肪性肝病的共存危害NAFLD国内外指南/共识
的普及实施远远不够管理不足：NAFLD患者未纳入管理，对糖尿病患者肝病情况缺乏评估治疗不足：目前尚没有针对脂肪肝适应症的药物众多患
者没有及时诊治，向不良肝病结局和不良代谢结局进展NAFLD患者1认清机制???4综合治疗2便于筛查?3干预提前启示：NAFLD应当
早发现、早干预、早治疗二甲双胍治疗NAFLD/NASH可以改善肝脏炎症多项研究汇总显示，二甲双胍对肝脏血清ALT有改善作用，因此
尤其适用于NAFLD/NASH合并T2DM的患者。ZeynelAbidinOzturk,etal.WorldJourna
lofHepatology,2014,6(04):199-206.吡格列酮治疗NAFLD可显著改善肝脏炎症、肝脏纤维化研究将8
2例合并NAFLD的T2DM患者随机分为3组，受试者在饮食+运动治疗的基础上分别接受吡格列酮15mg/d（n=20）、西格列汀5
0~100mg/d（n=36）或利拉鲁肽0.3~0.9mg/d（n=26）接受吡格列酮治疗6个月后，T2DM合并NAFLD患者
AST、ALT和γ-GTP水平显著下降，表明患者肝脏炎症显著改善接受吡格列酮治疗6个月后，T2DM合并NAFLD患者APRI指数较
基线显著降低，表明患者肝脏纤维化显著改善注：AST，天冬氨酸转氨酶；ALT，丙氨酸转氨酶；γ-GTP，γ-谷氨酸转氨酶；APR
I：天冬氨酸转氨酶/血小板比值，用于评估肝脏纤维化OhkiT,etal.ScientificWorldJournal20
12,2012:496453吡格列酮可改善T2DM合并NASH患者的肝脏病变程度一项随机、安慰剂对照研究在低热量饮食的基础上，比
较了吡格列酮与安慰剂治疗55名合并NASH的糖耐量低减或T2DM患者的疗效结果：与安慰剂相比，吡格列酮治疗6个月可使脂联素恢复正常
,且能降低肝脂肪含量（降低比例：0%vs.54%,P<0.001）,增加肝脏胰岛素敏感性（增加比例：14%vs.48%,P
=0.008）BelfortRetal,N.Engl.J.Med.2006Nov30;355(22)肝穿证据
：吡格列酮改善T2DM合并NASH患者的肝脏病变程度炎症气球样坏死随机、安慰剂对照研究：比较吡格列酮与安慰剂治疗55名合并NASH
患者的肝活检样本的炎症、气球样坏死、脂肪变性和纤维化的平均得分的变化。结果表明，吡格列酮可改善患者肝脏的病理变化，减少坏死性炎症（
减少比例：38%vs.85%，P=0.001），可明显阻止纤维化的进展。脂肪变性纤维化BelfortRetal,N.
Engl.J.Med.2006Nov30;355(22)二甲双胍+吡格列酮协同改善胰岛素抵抗二甲双胍、吡格列酮都可以提高机体组织对胰岛素的敏感性，且两者联合应用改善胰岛素抵抗的效果1+1>2一组纳入271名研究对象的随机、对照临床研究，吡格列酮、二甲双胍、吡格列酮+二甲双胍，三组治疗15月后测定胰岛素敏感性Metabolism2009Aug;58(8):1059-66总结NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝生物化学指标异常的首要原因。NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征(MetS)、T2DM、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。虽然NAFLD患者较多，但还未引起足够的重视，NAFLD患者未纳入管理，对于T2DM合并NAFLD的患者，若放任脂肪肝不管，势必将会影响T2DM的治疗效果。二甲双胍可以改善肝脏炎症，吡格列酮能够改善胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪含量，阻止或者改善纤维化，被多个专家指南推荐用于T2DM合并NAFLD患者。感谢聆听！ |
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