特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症的临床及分子机制Idiopathic/IsolatedHypogonadotropicHypo
gonadism,IHH定义特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic/isolatedhypogonad
otropichypogonadism,IHH)定义：是一类因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能受损，GnR
H合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足。又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congeni
talhypogonadotropichypogonadism，CHH)疾病分类IHH主要可分为3类：伴有嗅觉障碍（嗅觉缺失或
减退），称为Kallmann综合征（KallmannSyndrome，KS）;嗅觉正常，称为嗅觉正常的孤立性低促性腺激素性性腺功
能减退症（normosmicIHH,nIHH）；成年发病的IHH，称为成年发病的孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（adult-
onsetIHH,AIHH），AIHH的患者具有完整的青春期发育，甚至已经生育，在性成熟以后因GnRH的缺乏导致的性腺功能
减退症流行病学国外数据统计显示，IHH总体发病率为110∕10万IHH的发病率在男性和女性中分别为1：10000和1:50000，
男女比例约为5:1国内数据尚缺乏临床表型1．第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子
生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。2．骨骺闭合延迟，上部量/下部量<1，指间距>身高，易患骨质疏松症。3．嗅觉障碍：
因嗅球和嗅束发育异常，40%-60%IHH患者合并嗅觉减退甚至丧失，不能识别气味。4．其他表现：面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立
肾；短指（趾）、并指（趾）畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像（连带）运动等。临床表型IHH的临床表现，可以根据Gn
RH缺乏的不同时期进行分类：新生儿期、青春期和成年期。各个时期可有不同的临床表现。新生儿期在mini青春期，下丘脑-垂体-
性腺轴的功能异常，可以导致特定的临床表现：在男性新生儿中，GnRH的缺乏可以隐睾和微小阴茎。这两种临床特征对早期诊断IHH有一
定的提示作用。在女性新生儿中，这一时期并没有特殊的临床表现。不管是男性新生儿，还是女性新生儿，如果父母中有IHH的患者，一定要
密切关注生殖系统发育。临床表型青春期青春期发育缺失或部分发育：多数的IHH患者因下丘脑-垂体-性腺轴的未启动，导致青春期发育缺
失或部分发育。IHH患者的骨骺愈合延迟，所以其身材比例一般呈类阉人的比例。男性IHH患者主诉包括：男性第二性征缺失、外生殖器未
发育、无晨勃、性欲低下等；女性的IHH患者的主诉包括：乳房未发育、闭经等。此外，有些患者伴有自信心缺乏、心理障碍，甚至伴有焦虑
或抑郁症状。伴有嗅觉缺失或减退其他：IHH患者常伴有其他系统的非生殖相关的表型可以支持IHH的诊断，比如唇腭裂、耳聋、肾脏发
育不良、镜像运动等等。临床表型成人期临床上，有很多患者青春期后因为不育症就诊，在青春期未做明确的诊断。有的患者可能接受过不规范的治
疗，表现为青春期部分发育。AIHH是非常罕见的，患者通常有完整的青春期发育，因性欲下降、性功能障碍、不育症就诊，发病前性欲、性功
能均正常临床诊断男性1）骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大2）睾酮水平≤3.47nmol/L(100
ng/dl)[11]，3）促性腺激素[促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)]水平低或"正常"；女性1）到生物年龄14岁尚无第二
性征发育和月经来潮2）雌二醇(E2)水平低3）促性腺激素水平低或"正常"；且找不到明确病因者，拟诊断本病。因青春发育是一个连续变化
的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。临床诊断1．病史：出生史：了解患者出生史
尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史身高发育情况：有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增长(提示
骨骺闭合延迟)性发育情况：有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍其他：嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男
性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。临床诊断2．体检：对男性患者，应测定身高、
上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积(一般用Prader睾丸计测量)。应重视睾丸体积
在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1～3ml，常提示IHH诊断；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应
测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。临床诊断3．辅助检查：(1)一般检查：肝肾功能、血尿常规等化验，以除外慢性系
统性疾病或营养不良所导致的青春发育延迟。(2)性激素：FSH、LH、睾酮、E2，孕酮；重视基础状态LH水平：LH在0～0.7IU
/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。(3)其他相关激素：生长激素(GH)/胰岛素样生长因子–
1(IGF–1)、催乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)/皮质醇(8：00)/24h尿游离皮质醇、游离T4(FT4)/促甲
状腺激素(TSH)。临床诊断3．辅助检查：(4)影像学检查：鞍区MRI，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声检查和骨龄测定
。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延
迟者，骨龄一般落后生物学年龄2～3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄进展到12岁时就会自发启动青春发育；如骨龄>12岁仍无青春发育迹象
，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。临床诊断3．辅助检查：(5)戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林
100μg,0min和60min时测定LH水平。在男性，60minLH≥8IU/L，提示下丘脑–垂体–性腺轴启动或青
春发育延迟；曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林100μg,0min和60min时测定LH水平。对男性，60minLH≥
12IU/L提示下丘脑–垂体–性腺轴完全启动或青春发育延迟；60minLH≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。60
minLH在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，60minLH≥18IU/L，提示性腺轴功
能完全启动；60minLH≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；60minLH在6～18IU/L，提示性腺轴功能
部分受损临床诊断3．辅助检查：(6)绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验(可选)：用来评价睾丸间质细胞(Leydig细胞)功能，主要
有两种方法：单次肌内注射HCG2000～5000IU，测定0、24h、48h和72h血睾酮水平。或肌内注射HCG2
000IU，每周2次，连续2周，测定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睾酮水平。睾酮≥3.47nmol/L(100
ng/dl)提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥10.41nmol/L(300ng/dl)提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，
应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。(7)嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等
的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MRI(可选)可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。鉴别诊断1.多种垂
体前叶激素分泌障碍：除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，可同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。2.体质性青春发育延迟3.营养
状态对青春发育的影响4.慢性系统性疾病对青春发育影响5.合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征6.部分性IHH7.儿童期IH
H8.高促性腺激素性性腺功能减退症临床治疗男性IHH治疗目前治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生
精治疗。3种方案可根据患者下丘脑–垂体–性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择，并可互相切换睾酮替代治疗：IHH确
诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。HCG/人绝经期促性腺激素(HMG)联合生精治疗：适用有生育需求的IHH患者
。脉冲式GnRH生精治疗：适用有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞临床治疗女性IHH治疗无生育
需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。雌孕激素替代治
疗：尽量模拟正常青春发育过程补充性激素促排卵治疗：脉冲式GnRH治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会，警惕卵巢过度刺激(OHS
S)和卵泡破裂风险。临床诊疗流程分子机制GnRH神经元下丘脑-垂体-性腺轴控制人类青春期发育和生殖功能。在胚胎发育时期，GnRH
神经元起源于中枢神经系统外的嗅板，沿着嗅神经的轴突，穿过筛板最终定位于下丘脑。所以，这就导致了生殖内分泌系统和嗅觉之间的关联：Ka
llmann综合征的患者伴有嗅觉的缺失或减退。GnRH神经元到达下丘脑后，与嗅神经的轴突分离，分散到大脑的软组织内，并停止迁移
。出生以后，大部分GnRH神经元定位于正中隆起，释放GnRH，通过GnRH受体作用于脑垂体的促性腺激素细胞，释放促性腺激
素（FSH和LH），发挥其生物学作用。致病基因GnRH神经元功能的正常发挥，需要正常的GnRH神经元的发育、迁移、分泌以
及作用，每个过程都至关重要。在这些过程中，受到众多基因的调控。影响GnRH神经元的发育、迁移影响GnRH的合成、分泌及作用
致病基因的发现IHH是一类遗传异质性疾病，包括多种遗传方式：X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传等目前已经发现至
少有31个基因与IHH的发病有关。已知的基因约解释40%的患者基因型与表型由许多不同基因中的罕见序列变异引起的，到目前为止
，约40%的患者有可识别的基因突变。一些基因主要引起KS，另一些基因仅引起nIHH，还有一些基因引起两种形式的IHH。Endocr
inolMetabClinNorthAm.2017Jun;46(2):283-303.ANOS1（KAL1）基因ANO
S1（KAL1）基因是第一个被发现的Kallmann综合征的致病基因，定位于X染色体的远端部分（Xp22.3），遗传方式为X
连锁的隐性。KAL1编码的蛋白—嗅觉缺失素（anosmin1）与神经细胞粘附和轴突迁移有关ANOS1基因突变影响嗅神经元和
GnRH神经元的发育，其导致的临床表型也相对严重，不仅包括青春期发育完全缺失、不育症，同时伴发隐睾、微小阴茎的频率也较高。ANO
S1基因突变所导致的临床表型差异较大FGFR1基因是第一个由Dodé等报道的常染色体显性遗传的IHH的致病基因，大约占1
0%编码成纤维细胞生长因子受体1FGFR1基因突变所导致的临床表型，除生殖系统的表型之外，还包括很多非生殖系统的表型，比如唇腭裂
、牙齿发育不良和骨骼发育不良等FGFR1基因表型出不完全显性的遗传特征：多数患者的突变均遗传于其表型正常的父亲或母亲FGF8基因
是FGFR1的配体，FGF/FGFR1信号通路在神经系统发育过程中具有广泛的生物学作用，特别是胚胎时期GnRH神经元的早
期发育过程中。虽然已知的FGF配体有23种，但利用这些配体的晶体学模型信息，通过研究单个FGFR1突变，FGF8被确定为GnRH神
经元迁移的配体在IHH患者中已经发现的FGF8基因的杂合和纯合突变，其对应的临床表型也是多种多样的PROK2和PROKR2基
因在证明Prok2（前动力角蛋白2）和Prokr2（前动力角蛋白2受体）的缺失是导致小鼠KS的遗传原因之后，人类的突变（(PRO
K2和PROKR2）被确认是导致KS和nIHH的原因。PROK2和PROKR2基因都是GnRH神经元发育和GnRH释放的关键调节因
子。PROK2在小鼠大脑的不同部位表达，包括视交叉上核、弓状核和下丘脑视前内侧区，而PROKR2在侧脑室的嗅室和脑室下区高表达，这
两个部位都是神经元前体细胞的起源。这两种分子都与嗅球的神经发生和嗅神经细胞的迁移有关。CHD7基因该基因突变可导致CHARGE
综合征，表现为听觉缺失、心脏发育不良、生长缓慢、生殖器官发育不良等。90%的CHD7基因突变导致CHARGE综合征。该基
因最开始只在CHARGE综合征的患者中发现，后来在IHH患者中也有发现，突变比例约为5.2%。目前，在IHH患者中发
现的CHD7基因大多数为杂合突变，呈现常染色体显性遗传的特征。另有研究表明，CHD7基因突变联合SEME3E基因突变导致
KS，并且有更为严重的临床表型。说明，CHD7基因突变参与到寡基因遗传中。寡基因遗传寡基因遗传，有少数几个基因变化导致的遗传疾
病IHH最开始被认为是单个基因突变导致的疾病，后来的研究发现IHH患者中同时携带多个基因突变2010年，由Sykioti
s等首次探究了IHH和寡基因的遗传模式。该研究中共检测了397例IHH患者的8个已知的致病基因，大约有11.3
%的患者携带2个或2个以上的致病基因突变ProcNatlAcadSciUSA.2010Aug24;107(
34):15140-4.寡基因遗传2015年，Cariboni等在一KS家系中发现了SEMA3E基因突变和CHD7基因突变，通过转基因小鼠模型，发现携带SEMA3E基因突变和CHD7基因突变的小鼠比仅携带了SEMA3E基因突变的表型更加严重，证实了寡基因突变模式在IHH的发病中的重要作用JClinInvest.2015Jun;125(6):2413-28.表观遗传尽管IHH是一类遗传性疾病，但是不能忽视表观遗传学的影响。主要体现在：（1）在很多研究中，我们可以发现携带同一基因突变的不同患者的临床表型不同（2）AHH的患者具有完整的青春期发育，为什么到成年以后才发病？（3）部分的IHH患者在治疗后出现了逆转的情况，是什么机制导致的？这些现象不能通过的孟德尔遗传规律解释。目前并没有研究阐述表观遗传学对IHH的影响，相信未来会有重大突破谢谢！以上内容仅供专业人士参考，不做诊疗意见 |
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