第十五章缓控释制剂（2）重点考点：1、药物微囊化的目的；微囊的载体材料和制备方法；微囊中药物的释放及体内转运。2、脂质体的结构特点、分类
及性质；脂质体的材料和制备方法；脂质体的修饰；脂质体的质量评价。第四节注射用缓控释制剂（一）概述微囊（microcapsules
）：是将固体药物或液体药物做囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊微球（microparticles）：是指药物分散或吸附
在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体微粒制剂特点1）靶向性，通过被动分布、主动靶向性结合或磁性吸引提高药物在体内局部的有效
浓度2）缓释与长效性，可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球具有长效性能3）栓塞性，微粒直接经动脉管导入，栓
塞在肿瘤血管，微粒可直接中断肿瘤给养和载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用4）掩盖药物不良气味，降低局部刺激性
5）提高药物的稳定性6）使液态药物固态化缺点：载药量有限，生产工艺和质量标准复杂（二）载体材料囊材的要求：1）性质稳定
2）有适宜的释药速率3）无毒、无刺激性4）能与主药配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5）有一定的强度、弹性及可塑
性，能完全包封囊心物6）具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等常用：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白
类、壳聚糖、淀粉2、半合成高分子材料：羧甲纤维素钠（CMC-Na）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维
素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟苯甲纤维素二价酸酯（HPMCCP）3、合成高分子材料：1）聚酯类：聚乳酸2）聚酰
胺（尼龙）3）聚酸酐（三）微囊的制备1、物理化学方法：1）单凝聚法：系指高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝
聚成囊的方法明胶微囊的工艺：A）将固体粉末或液体药物分散在已配好的3%~5%明胶溶液中（50摄氏度）搅拌均匀B）将混悬
液或乳状液用10%醋酸调节pH至3.5~3.8，加入60%硫酸钠溶液使明胶成囊C）另加入硫酸钠稀释液，在15摄氏度条件下将上述
体系稀释至其体积的3倍D）加入37%甲醛水溶液作为交联剂固化微囊，交联剂pH为8~9E）水洗、过滤、干燥后得到明胶微囊影响
微囊形成的因素A)囊材温度和胶凝温度的影响，低温度利于胶凝B）电解质的影响，起凝胶作用的时阴离子，SCN-阻止胶凝C）药物与囊材亲
和力的影响，药物过于亲水或疏水均不易成囊D）酸碱度的影响，A型明胶在pH3.2~3.8易于成囊，在pH10~11不能成囊；B型明胶
制备时不用调试phE）交联剂的影响，加入交联剂可阻止已成囊重新溶解或粘连2）复凝聚法：系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作为
复合囊材，将囊心物分散、混悬或乳化在囊材的水溶液中，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法3）其他方法A）溶剂-非溶剂法
：系将囊材溶液加入一种对该聚合物不溶的液体中，引起相分离而将囊材包裹的方法B）改变温度法：通过控制温度制备微囊C）液中干燥法
：系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性的溶剂中形成乳滴，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法2、化学法1）界面缩聚法：界面聚
合法，系指当亲水性或亲脂性的单体在囊心物界面处于引发剂和表面活性剂的作用发生聚合反应而生成聚合物，包裹在囊心表层周围形成微囊的制备
方法2）化学辐射法：系用聚乙烯醇或明胶作为囊材，在乳状液状态下以γ射线照射，使囊材在乳状液表面发生交联成囊的办法3）物理机
械法：借助流化技术使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或将囊心物单独分散、悬浮，用囊材包被而成（四）微球的
制备1、乳化分散法：系指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似油包水或水包油型乳剂，然后使乳剂內相固化、分
离制备微球的方法1）加热固化法：系指利用蛋白质受热凝固的性质，在100~180摄氏度的条件下加热使乳剂內相固化、分离制备微球的
方法2）交联剂固化法：系指对于一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂使乳剂內相固化、分离制备微球的方法3）溶剂蒸发法：系指将
水不溶性载体材料和药物溶解在油相中，再分散于水中形成O/W型乳液，蒸发內相中的有机溶剂，从而制得微球的方法2、凝聚法3、聚合法
1）乳化/增溶聚合法：系将聚合物的答题用乳化或增溶的方法高度分散，然后在引发剂的作用下使单体聚合，同时将药物包裹成微球的方法
2）盐析固化法：交联聚合法（五）影响微囊和微球粒径的因素1、影响微囊粒径的因素1）囊心物的大小2）囊材的用量3
）制备方法4）制备温度与搅拌速度5）附加剂的浓度2、影响微球粒径的因素1）药物浓度2）附加剂的影响3）制
备方法4）搅拌速度与乳化时间（六）质量评价1、形态、粒径及其分布的检查2、载药百分量与包封率的检查3、释药速度的检
查4、有机溶剂限度的检查5、突释效应或渗漏率的检查6、其他检查二、纳米粒（一）概述1、分类：1）药物纳米晶：药
物直接制成纳米尺度的晶体，并制成适宜制剂供临床使用2）载药纳米粒：药物以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的纳米
粒，包括聚合物纳米囊、聚合物纳米球、药质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、聚合物胶束2、特点：1）改善难溶性药物的口服吸收2
）延长药物的体内循环时间3）增强药物跨越血脑屏障的能力4）增强药物的靶向性5）可用做生物大分子的特殊载体（二）载体材料
1、天然高分子：脂类、糖类、蛋白质2、合成高分子：PLA、PLGA（美国FDA批准可用于注射给药的载体）（三）药物纳米晶的
制备制备方法分类：自下向上法（从药物溶液中制备纳米尺度的结晶）、自上向下法（大颗粒药物分散成纳米尺度的结晶）1、沉淀法：先将药物
溶解到适宜的良溶剂中形成溶液，然后将药物溶液加入另一不良溶剂中析出结晶的方法2、研磨法：先将药物粉末分散在含表面活性剂的溶液中
，与研磨介质一起放入专用的研磨机内，撞击研磨从而粉碎获得纳米结晶的方法3、乳化溶剂蒸发法：系指先乳化后蒸发有机溶剂制备纳米混悬
剂的一种方法4、高压匀质法：先将药物微粉化制备成混悬液，然后在高压匀质机的高压泵作用下，强行通过匀化阀的狭缝制得纳米混悬剂的方
法5、乳化溶剂扩散法：系指先乳化后通过有机溶剂扩散析出药物结晶的方法（四）载药纳米粒的制备1、乳化聚合法：将单体分散于含乳
化剂的水相中形成胶束或乳滴，后遇引发剂等发生聚合，聚合反应终止形成固体纳米粒2、凝聚法：是指采用加热变性、化学交联以及盐析脱水
而使高分子材料凝聚的方法3、分散法1）乳化溶剂蒸发法：将药物溶解或分散于韩载体材料的有机溶液中，然后加入水相中乳化形成O/
W型乳状液，减压挥发除去有机溶剂而得到的纳米球2）乳化溶剂扩散法3）超临界流体快速膨胀法：将聚合物溶于一种超临界流体中，该
溶液经导管引入并由一喷嘴快速喷出，由于超临界流体快速膨胀汽化，使聚合物以纳米粒的形式迅速沉降4）超临界反溶剂法4、纳米粒的
修饰1）穿透生物屏障纳米粒2）长循环纳米粒3）靶向性纳米粒：抗体修饰纳米粒、配体修饰纳米粒（五）质量评价1、形态和
粒度分布：应为球形或类球形，平均粒径和粒度分布应符合要求2、再分散性3、包封率和泄漏率4、突释效应：0.5小时内的释放量
应低于包封药物总量的40%5、有机溶剂残留6、其他检查三、脂质体（一）概述（二）脂质体的膜材料1、中性磷脂：磷脂酰胆碱
2、负电荷磷脂：酸性磷脂，磷脂酰甘油3、正电荷脂质：硬质酰胺、胆固醇衍生物、油酰基脂肪胺衍生物4、胆固醇（三）脂质体的
理化性质1、相变温度：温度升高时，脂膜由胶晶变为液晶时的温度2、膜的通透性3、膜的流动性4、脂质体的荷电性（四）脂
质体的分类1、按脂质体的结构分1）单层脂质体：由一层双分子脂质膜形成的囊泡2）多层脂质体：是双分子脂质膜与水交替形成的
多层结构的囊泡2、按脂质体的性能分类1）普通脂质体：由一般脂质组成的脂质体，包括上述单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体
2）长循环脂质体：隐形脂质体，空间稳定脂质体，脂质体被神经节苷脂、磷脂酰肌醇、聚乙二醇等在脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质
体表面，形成致密的构象云3）特殊功能脂质体：热敏脂质体、pH敏感脂质体、配体修饰脂质体、免疫脂质体（五）脂质体的功能特点和作用
机制1、脂质体功能特点1）淋巴系统趋向性2）被动靶向性3）主动靶向性4）物理化学靶向性2、脂质体作用机制
1）吸附2）脂质交换3）内吞4）融合5）渗漏6）酶消化（六）脂质体制备方法1）脂质与所需包裹的脂溶性物
质溶于有机溶剂形成脂质溶液，过滤除去少量不溶性成分或超滤除去致热源，后除去有机溶剂使脂质干燥成脂质薄膜2）使脂质分散在含有需要
包裹的水溶性物质的水溶液中形成脂质体3）纯化脂质体4）对脂质体进行质量分析1、薄膜分散法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶
性药物可加在有机溶剂中，减压除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液，进行振摇即得2、过膜挤压法：将膜材溶于适
量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液振摇，然后将粗分散脂质体通过
不同孔径聚碳脂膜挤压粉碎3、French挤压法：将薄膜分散法制得的大脂质体放入French压力室，在很高的压力下挤压4、逆
向蒸发法：将膜材料溶于有机溶剂，加入待包封药物的水溶液进行短时超声，直至形成稳定的W/O型乳剂，减压蒸发有机溶剂形成脂质体1）
脂质加入50ml茄形瓶中，加入3ml三氯甲烷溶解，旋转蒸发器上减压蒸发三氯甲烷，在内壁形成脂质薄膜2）加入3ml乙醚或三氯甲烷
，溶解脂质膜后，加入1ml含水溶性物质的缓冲液形成两质薄膜3）超声至混合物形成均匀W/O型乳剂，可放置30分钟不分层4）将
制成的乳剂在旋转蒸发仪上减压蒸发有机溶剂至凝胶形成5）继续减压蒸发5~10分钟形成脂质体混悬液6）混悬液形成后继续减压蒸发
干燥5~10分钟除去有机溶剂，最后充氮气至醚味消失7）可通过透析除去残余有机溶剂注意问题1）形成凝胶后会产生大量气泡，此时
真空不宜过大，否则损失脂质2）当1ml的水溶液脂质浓度低于7.5mol时，凝胶过程不明显3）一般脂质旋蒸温度在20~25摄
氏度，超声温度为4摄氏度，Tc高的脂质旋蒸温度为45摄氏度4）有机溶剂的选择有机溶液的密度与缓冲液相当时易完成乳化，因此常用乙
醚5）水相与有机相的比：乙醚：水=1:3，异丙醚：水=1:66）脂质体的大小与脂质的组成和所用溶剂有关5、化学梯度法1
）pH梯度法：多比柔星举例A）空白脂质体的制备：以pH为4的300mmol/L枸橼酸水溶液为介质，采用逆向蒸发法或薄膜法制备空白
脂质体B）用1mol/L的氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的pH为7.8，得到脂质体内膜为酸性，外部为碱性的
脂质体C）将多比柔星用pH7.8的Hepes缓冲液溶解，60摄氏度孵育D）在60摄氏度孵育下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液
混合并轻摇，孵育10~15分钟即可2）硫酸铵梯度法A）空白脂质体的制备：以120mmol/L硫酸铵水溶液为介质，采用薄膜分
散法制备空白脂质体B）用5%葡萄糖溶液中透析除去脂质体外部硫酸铵，使脂质体内部为高浓度硫酸根，脂质体膜外为低浓度的硫酸根C
）将盐酸多比柔星用少量水溶解D）在60摄氏度孵育条件下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液混合并轻摇，孵育10~15分钟即得6、其
他制备方法钙融合法：将磷脂酰丝氨酸等待负电荷的磷脂加入钙离子，使之相互融合，加入EDTA后除去钙离子，即产生单层脂质体（七）质
量评价1、包封率与载药量2、形态与粒径观察方法：1）光学显微镜：将脂质体混悬液稀释，取一滴放入载玻片上或滴入细胞计
数板内放上盖玻片，观察脂质体大小和数目，然后按其大小分档计数，然后算出各档所占总数的百分数，观察形态并拍照2）电子显微镜法：
A）负染：常用金属为磷钨酸和钼酸铵，方法为点滴法和喷雾法（喷雾法会改变脂质体分布）B）冷冻蚀刻3）激光散射法3、泄漏率
4、磷脂的氧化程度：氧化阶段：单个双键的偶合、氧化产物的形成、乙醛的形成与键断裂1）氧化指数的测定：检测双键偶合指标，将磷脂
溶于无水乙醇后测定在233nm和215nm处的波长2）氧化产物的测定：丙二醛（MDA）在酸性条件下与硫巴比妥酸反应，反应产物在
535nm处有特异性吸收四、植入剂（一）概述植入剂（implants）：系将药物与附小制成小块状或条状的供植入体内的无菌固体制
剂1、植入剂的分类1）固体载体型药物植入剂：系指将药物分散或包裹于载体材料中，以柱、棒、膜、片剂等形式经手术植入给药的植入剂
2）泵型药物植入剂：系指将携载药物药物的微型泵植入体内发挥疗效的制剂理想的植入泵：A）能长期缓慢输注药物且能调节释放效
率B）动力源可长期使用和埋植C)可通过简单的皮下注射等方式向泵中补充药液D)药液贮库室大小适宜E)可长期与组织相溶
3）原位凝胶型药物植入剂：系将药物与聚合物溶于适宜溶剂中以原位凝胶形式植入的一类制剂2、植入剂的作用1）延长药物作用时间
2）增强药物生物活性（二）植入剂的材料1、固体载体型植入剂材料1）生物不降解型材料：硅橡胶时生物相容性、无毒、释放速率
理想的材料2）生物可降解型材料：聚乳酸、乳酸、聚乙内酯2、原位凝胶植入剂材料（三）植入剂的制备1、溶剂浇铸法：利用有机溶
剂及水作媒溶，使药物及辅料溶解，待有机溶剂及水部分挥发后得到半固体混合物，再置于浇铸装置中浇铸成适宜形状，干燥后制得一定规格的植入
剂，经灭菌即得2、熔融挤出法：将药物与辅料按比例混合，于加热环境下熔融混合，将熔融物固化后得到的固体粉碎成小颗粒，填充于挤出装置，在一定温度下将熔融的固体分散体挤入模具中，室温冷却固化脱模，灭菌即得3、压膜成型法：将药物与辅料共同溶于有机溶剂后形成溶液，经喷雾干燥，形成粒度极小的固体粉末，用液压机压成片状，灭菌即得（四）质量评价1、植入剂所用辅料必须是生物相容的，可用生物不降解型，也可用生物降解型，前者在一定时间内要取出2、植入剂需进行释放度测定。应单剂量包装，包装容器应灭菌3、植入剂应严密、遮光贮存4、装量差异：取供试品5支，除去标签、铝盖等，容器外壁用乙醇擦拭，干燥，开启时注意玻璃碎屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容物，容器用水或乙醇洗净，干燥后精密称定每一容器的重量，求出每支装量，并与平均装量比较，有一支不符合规定用10支复试5、无菌检查 |
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