第十七章生物技术药物制剂第一节绪论一、生物技术药物生物药物成为重要治疗手段原因：1、与小分子药物相比，生物药物的药效及特异性更强，且
副作用小2、小分子药物研发进入了瓶颈期，候选药物越来越少3、对于某些疾病，现有的小分子无法达到最佳治疗效果，生物药物提供了
一线生机生物药物特点：分子量大，结构复杂二、生物药物的开发近况及挑战1、常用注射方式给药，有的甚至一日多次注射，限制患者顺应性
，提高成本2、大多数生物药物的物理和化学性质不稳定3、在研发时需要不同分析手段来表征药物特性4、生物药物的递送技术与小
分子药物不同第二节蛋白多肽类药物制剂一、蛋白多肽类药物生产1、利用哺乳动物细胞及细菌或酵母细胞进行制备2、过程为：首先将
目标蛋白基因人工插入细胞，然后细胞在发酵罐中生长，并在特定时期酶解，之后将目标蛋白用离心或过滤的方法分离，最后进行纯化3、宿主
细胞是从经济和技术角度考虑，蛋白质产率是重要指标4、大部分采用固相合成技术制备，一部分采用通过基因重组方式二、蛋白多肽类药物的
结构与理化性质1、蛋白质盐析的原因：1）盐类较蛋白质更易被水化2）盐类对水表面张力的影响2、蛋白质构象：1）一
级结构：氨基酸残基按特定顺序通过肽键形成的长链2）二级结构：氨基酸长链通过规律性重复出现的局部结构折叠形成3）三级结构：氢
键或二硫键进一步相互交联形成的链折叠结构，控制蛋白质基本功能的结构4）四级结构：有时候蛋白质形成的功能复合物三、蛋白多肽类药物
的稳定性1、蛋白多肽类药物的稳定性与结构完整性密切相关2、其稳定性还取决于其空间构象的稳定性3、有时蛋白质发生部分化学
降解还会有活性，是因为发生部位不是该蛋白的活性部位（一）化学不稳定性：主要为一级结构的变化1、脱酰胺反应：谷氨酰胺与天冬酰胺侧
链上的酰胺基被水解2、氧化反应：甲硫氨酸、半胖氨酸等易被氧化3、二硫键断裂或交换4、其他：水解、外消旋、异构化（二）物
理不稳定性：一级结构不变，二级及以上结构发生改变1、变性/去折叠2、聚集3、表面/界面吸附4、沉淀（三）影响蛋白多
肽类药物分子稳定性的因素影响因素对于稳定性导致现象表面/界面作用物理稳定性聚集、去折叠、吸附盐类
物理稳定性聚集、去折叠、吸附螯合剂物理稳定性聚集、去折叠温度物理、化学稳定性聚集、水解金属离子物理
、化学稳定性聚集、氧化pH物理、化学稳定性聚集、水解、脱酰胺基、消旋等摇晃/剪切力物理稳定性聚集、去折叠、
吸附非水溶剂物理稳定性聚集、去折叠、吸附蛋白质浓度物理稳定性聚集蛋白质纯度物理、化学稳定性（四）蛋
白多肽类药物稳定性分析放方法四、蛋白多肽类药物制剂及其稳定化方法（一）蛋白多肽类药物制剂的稳定方法1、氨基酸替换2、添加稳
定剂3、蛋白质干燥1）填充剂的作用：为干燥后的产品提供机械支撑、改善制剂外观、提高制剂溶出度、防止产品在冷冻干燥过程中发生
塌陷及爆裂（二）蛋白质和多肽类药物制剂开发过程简介1、开发过程属于处方前研究2、过程：首选，建立一系列方法表征蛋白质和多肽
药物分子的物理化学性质，而后在不同外界因素下对蛋白质及多肽药物分子进行强制降解试验，确定其主要降解产物，最后研究辅料与蛋白质和多肽
药物分子的相容性五、蛋白质和多肽类药物的递送（一）蛋白多肽类药物的注射型新型制剂01、化学修饰：PEG化、糖基化、乙酰化、蛋白融合
2、贮库给药系统：微米和纳米颗粒给药系统、原位贮库给药系统、植入剂给药系统3、蛋白质多肽结晶或沉淀（二）、蛋白多肽类药物的非注射型
新型制剂1、口服给药2、肺部给药3、经鼻给药4、经皮给药第三节寡核苷酸及基因类药物制剂一、寡核苷酸和基因类药物的结构和性质二
、寡核苷酸及基因类药物的递送载体设计（一）非病毒载体的构建和表征（二）非病毒载体的体内递送过程（三）细胞转染和基因药物释放第四节
疫苗制剂一、疫苗的分类：减毒性活性病原体疫苗、失活疫苗、亚单位疫苗二、疫苗的递送：肌内或皮下注射第五节细胞治疗和组织工程 |
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