第十九章药物制剂的稳定性重点考点：1.药物稳定性的研究内容和研究意义。2.药物稳定性的化学动力学原理；反应速度和反应级数。3.制剂中
药物的化学降解途径。4.影响药物制剂化学稳定性的因素及稳定化方法：处方因素和外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法。5.药物
与药品稳定性试验方法：影响因素试验、加速试验与长期试验。6.新药开发过程中药物的稳定性研究。第一节概述重要性：1、一个制剂
从原料药合成、剂型设计到生产、运输、贮存、销售，直至临床使用，稳定性研究是基本内容2、药物若分解变质，不仅使药效降低，甚至有些
变质的物质可产生不良反应3、《药品管理法》规定新药申报必须提供药物稳定性资料内容：涉及化学、物理、微生物、治疗学、毒理学稳定性
第二节药物的化学降解途径及影响因素和稳定化办法一、药物稳定性的化学动力学基础（一）反应速度与反应级数反应速度（reaction
rate）：是指单位时间内药物浓度的变化有效期：药物降解10%所需要时间1、零级反应：反应速度与反应物浓度无关2、一级反
应：反应速率和反应物浓度的一次方成正比3、二级反应：反应速率与两种反应物浓度成正比（二）温度对反应速度的影响1、药物降解遵
循阿仑尼乌斯公式：药物降解反应速率与温度有关，温度越高，药物降解速率越快2、Vant规则：温度升高10摄氏度，反应速率增加2~
4倍二、药物的化学降解途径（一）水解1、酯类药物的水解：一级或伪一级反应2、酰胺类药物水解：包括青霉素和头孢霉素、巴比妥类
、氯霉素3、其他类药物的水解（二）氧化1、烯醇类药物：维生素C2、酚类药物：肾上腺素、左旋多巴3、其他类药物（三）
其他反应：聚合、异构化、脱羧、三、影响因素及稳定化方法（一）影响制剂稳定性的处方因素及稳定措施1、pH：调节至最稳定pH范围
2、广义的酸碱催化：缓冲剂用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲剂系统3、离子强度4、溶剂5、处方中的基质或添加剂
6、表面活性剂：在实验的基础上选用正确的表面活性剂（二）影响制剂稳定性的外界因素及稳定措施1、温度的影响：保证完全灭菌的前
提下，尽可能降低灭菌温度，缩短灭菌时间；采用合适的工艺，并且保证贮藏温度合适2、光线的影响：光敏感药物避光操作；选择合适的包装
，或进行含遮光剂包衣3、空气（氧气）的影响：加入抗氧剂4、金属离子的影响：应用纯度较高的辅料，操作时不使用金属器具，加入螯
合剂、抗氧剂等5、温度和水分的影响：在生产和贮藏时尽可能降低温湿度，选用合适的包装，用有机溶剂代替水性溶剂6、包装材料的影响
：进行药品与包装材料相容性研究，通过实验选用合适包装材料（三）药物制剂稳定化的其他方法1、改善药物制剂或生产工艺：制成固体制剂
、制成微囊、微球或包合物2、制成稳定的衍生物3、改善包装第三节药物与制剂的稳定性一、药物的物理稳定性及稳定化方法（一）药
物的多晶型1、多晶型现象：同一种物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象2、药物的多晶型会改变药物的
性质、性能和质量3、药物中亚稳定型有时比稳定型有更好的溶解度、溶出速率和生物利用度（二）药物的无定型1、无定型现象：多晶型
药物经高温、高压、研磨、骤冷等特殊处理，可引起晶型错位、边界变形并发生完全无序、晶型被破坏的现象（三）其他：片剂的硬度和厚度变化与
制备过程中药物的水化-脱水有关二、药物制剂的物理稳定性及稳定化方法第四节原料药物与制剂稳定性试验方法一、稳定性研究设计的考虑因素
（一）样品的批次和规模：影响因素试验采用1批，加速和长期试验采用3批供试品（二）包装和放置条件1、稳定性试验要求在一定温度、湿度
、光照条件下进行，放置条件的设置应考虑到药品的贮存、运输及使用过程可能遇到的环境因素2、药物制剂在影响因素试验的结果上选用合适的
包装，加速和长期试验的包装与上市包装一致3、稳定性试验的设备能较好的对各项试验要求下的参数进行控制和监测（三）考察时间点：基于对
药物理化性质的认知、稳定性趋势评价的要求设置（四）考察项目1、药物制剂化学稳定性研究主要目的是根据原料药化学性质，考察辅料及其
质量对原料药水解、氧化等化学降解反应的影响，寻找减少或避免这些化学反应的影响2、药物制剂物理稳定性研究主要考察制剂的物理离职发
生变化的现象及其机制3、药物制剂生物学稳定性研究主要考察药物制剂滋微生物的情况（五）分析方法和质量标准（六）显著变化1、稳
定性试验中发现了显著项目则试验中止，常指性状、含量和有关物质2、原料药常采用经典恒温法，线性变温法、活化能估算法3、一般以
实际进行的长期留样试验确定的药品有效期二、稳定性试研究的试验方法研究内容包括：影响因素试验、加速试验、长期试验、其他稳定性试
验（需重新配制使用的药品稳定性试验、多剂量包装产品拆封后的稳定性试验）（一）影响因素试验目的：考察制剂处方的合理性与生产工艺及包
装条件，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据1、高温试验：供试品置密封的洁净容器中，在60摄氏度下放
置10天，分别于第5天和第10天取样，检测有关指标。若供试品发生显著变化，则在40摄氏度同法进行试验，60摄氏度无变化则不再进行4
0摄氏度试验2、高湿试验：供试品置恒湿密闭的容器中，与25摄氏度，相对湿度90%正负5%的条件下放置10天，分别于第5天和第1
0天取样检测。若吸湿增重5%以上，则应在25摄氏度，相对湿度75%正负5%下同法试验，若在5%以下，其他条件符合，则不再进行此项试
验。恒湿可用氯化钠饱和溶液（15.5~60摄氏度，相对湿度75%正负1%），碳酸钾饱和溶液（25摄氏度，相对湿度92.5%）3、
强光照射试验：供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，与照度4500lx正负500lx的条件下防止10天，分别于第
5和第10天取样检测。（二）加速试验1、加速试验系通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质
量研究、包装改进、运输贮存提供必要的资料。2、一般取拟上市包装的3批样品进行，建议在比长期试验的放置温度至少高15摄氏度的条件下
进行。一般可选择40摄氏度正负2摄氏度、相对湿度75%土5%的条件下进行6个月的试验，并对真实温度和湿度进行监测。分别在试验期间
的第0个、1个、2个、3个和6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条
件30C士20.相对湿度65%士5%同法进行6个月试验。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂，稳定性研究中可不要求
相对湿度。3、对包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，加速试验应在40°C士2
9C、相对湿度25%士5%的条件下进行。4、乳剂、混悬剂软膏剂、乳膏剂糊剂、凝胶剂眼膏剂、栓剂气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接
在温度30°C士2%C、相对湿度65%士5%的条件下进行试验。5、对温度敏感药物(需在冰箱中4~8C冷藏保存)的加速试验可在25摄
氏度士2摄氏度、相对湿度60%士10%的条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。(三)长期试验1、长期试验是在上市
药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品的稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的
最终依据。2、取3批样品在温度25摄氏度士2摄氏度、相对湿度60%士10%的条件下进行试验，取样时间点在第I年一般为每3个月末1
次，第2年每6个月末1次，以后每年末1次。考虑到我国南方和北方气候的差异，也可选择温度30摄氏度士2摄氏度、相对湿度65%士5%的
条件下放置12个月。此后仍需继续考察，分别于18个、24个和36个月取样进行检测。对温度敏感的药物，长期试验可在6摄氏度士2摄氏度
的条件下进行，取样时间同上。对于包装在半透性容器中的药物制剂,则应在温度25摄氏度士2摄氏度、相对湿度40%士5%或30摄氏度
士2摄氏度、相对湿度35%士5%的条件下进行试验，具体由研究者确定。一般6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申
报生产。(四)热循环(冻融)试验对于一些特殊的药品.如温度变化可能引起物相分离、黏度减小沉淀或聚集的药品，还需要考察运输或使用
过程中由于温度的变化可能对质量造成的影响。(五)需重新配制使用的药品稳定性要求(配伍试验)对于需要溶解或者稀释后使用的药物制剂产品
，如小体积注射液粉针剂等，由于稀释后主药可能会降解，也可能会析出，为保证临床安全用药，应考察在稀释后主药的降解情况、临床使用
时的稳定性。即对在实际使用条件下的周期内,采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价以确定配制使用的有效期。(六)多剂量包装产品拆封后的稳定性考察1、为保证产品的安全、有效，应进行产品拆封后的稳定性研究。一般模拟临床使用方法和环境，考察多次拆封后的稳定性。2、考察项目应与质量标准一致‘’包括样品的物理、化学、微生物学指标。根据试验结果，确定开封后产品的使用期，并写在说明书中。3、一般无菌制剂打开后必须马上使用,用不完的产品需在2-8摄氏度下保存，不能超过24小时；而带防腐剂的多剂量包装产品(滴眼液、滴鼻液等)，一般打开后使用期不能超过28天。 |
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