司美格鲁肽CVOT解读

由表及里：司美格鲁肽CVOT解读2008年，FDA制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准2008年12月，美国FDA制定了评估降糖药物
心血管安全性的行业标准，企业应当确保新型降糖药物不会导致心血管疾病风险的明显升高新药提交申请前，对所有2/3期研究进行荟萃分析，比
较观察组和对照组之间的心血管事件非劣效界限HR1.3非劣效界限HR1.8优效不需要上市后研究可批准:非劣效需要上市后研究，以
证明药物的心血管风险的风险比双侧95%可信区间上限<1.395%可信区间上限非劣效可批准:0.40.60.811.21.41.6
1.82.02.2劣效不予批准效能不足(风险比)FDA，食品和药品管理局1.FDA.GuidanceforIndustry
:DiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntid
iabeticTherapiestoTreatType2Diabetes.2008.；2.Availablea
t:www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInform
ation/Guidances/ucm071627.pdf.；3.HirshbergB,RazI.DiabetesOb
esMetab2011;34(Suppl.2):S101–6SUSTAIN6即司美格鲁肽上市前CVOT研究，使司美格鲁肽
成为中国首个且唯一具有心血管适应症的GLP-1RA周制剂司美格鲁肽是中国唯一具有降低心血管风险适应症的GLP-1RA周制剂2021
年4月27日，国家药品监督管理局(NMPA)批准了司美格鲁肽注射液心血管适应症：适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要
心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。CVOT心血管结局试验；GLP-1RA胰高糖素样肽-1受体激
动剂司美格鲁肽注射液说明书目录立足循证：SUSTAIN6深入解读SUSTAIN6研究设计与基线特征SUSTAIN6研究主要
结果溯本求源:GLP-1RA的心血管获益机制司美格鲁肽CVOT（SUSTAIN6）研究设计随机化(1:1:1:1)N=3,297
，其中83%合并已诊断心血管疾病和/或CKD研究目的司美格鲁肽1.0mg国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3期临
床研究（全球20个国家，230个中心）旨在伴CVD高风险的成年T2DM患者中，评估标准治疗联合司美格鲁肽或安慰剂治疗心血管事件发生
情况司美格鲁肽0.5mg安慰剂1.0mg安慰剂0.5mg维持治疗96–100周剂量递增4–8周随访5周治疗持续1
04周HbA1c≥7.0%既往未用药或接受0–2OAD±基础或预混胰岛素年龄≥50岁，伴已诊断心血管疾病（心血管、脑血管或外周
血管疾病）、慢性心力衰竭（NYHAII-III级）或CKD（3期或以上），或年龄≥60岁且至少有一个心血管危险因素入选标准从0
.25mg的起始剂量开始剂量增加,逐步加倍，直到达到试验剂量；CKD，慢性肾脏病；OAD，口服降糖药；NYHA，纽约心脏协会Ma
rsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44研究终点和分析方法从随机分组到第一次发生MA
CE的时间心血管死亡非致死性心梗非致死性卒中主要研究终点从随机分组到第一次发生以下事件的时间扩展的复合心血管结局(心血管死亡，非致
死性心梗，非致死性卒中，血运重建，因不稳定性心绞痛或心衰住院)另一个复合结局（全因死亡，非致死性心梗，非致死性卒中）终点中各个成分
、肾脏事件（新发或恶化肾病）等重要的次要研究终点1.非劣效性检验如果危险比的双侧95%置信区间上限小于1.30，则达到了非劣效性2
.优效性检验如果危险比的双侧95%置信区间上限小于1.00，则达到了优效性主要研究终点的分层检验MACE，主要心血管不良事件;Ma
rsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44患者基线特征（各组均无显著差异）司美格鲁肽
0.5mg司美格鲁肽1.0mg安慰剂0.5mg安慰剂1.0mg总体Mean(SD)Mean(SD)Mean(S
D)Mean(SD)Mean(SD)年龄，岁64.6(7.3)64.7(7.1)64.8(7.6)64.4(7.5)
64.6(7.4)男性，N(%)495(59.9)518(63.0)482(58.5)507(61.5)2002(6
0.7)体重,kg91.8(20.3)92.9(21.1)91.8(20.4)91.9(20.8)92.1(20.
6)糖尿病病程,年14.3(8.2)14.1(8.2)14.0(8.5)13.2(7.4)13.9(8.1)HbA
1c,%8.7(1.4)8.7(1.5)8.7(1.5)8.7(1.5)8.7(1.5)收缩压,mmHg136.1
(18.0)135.8(17.0)135.8(16.2)134.8(17.5)135.6(17.2)舒张压,mmHg
77.1(9.8)76.9(10.2)77.5(9.9)76.7(10.2)77.0(10.0)LDL-C,mg/dL
?81.6(47.1)83.3(41.2)80.9(48.1)83.6(45.9)82.3(45.6)不吸烟?390(
47.2)364(44.3)391(47.5)348(42.2)1493(45.3)数据为平均数±标准差；?几何平
均数±变异系数；?人数百分比；BMI,体质指数;HbA1c,糖化血红蛋白;LDL-C低密度脂蛋白胆固醇MarsoSP
etal.NEnglJMed2016;375:1834–44SUSTAIN6研究中标准化用药推荐和治疗目标标准用药和
治疗目标血糖生活干预及二甲双胍作为一线治疗HbA1c≤7.0%(根据患者自身情况设定个体化管理目标)血压ACEI/ARB为一线
治疗用药目标：130/80mmHg血脂他汀类药物:建议所有患者使用LDL-C目标:<100mg/dL(2.6mmol/L)；既往
患心血管疾病患者<70mg/dL(1.8mmol/L)抗血小板对于既往患心血管疾病(心肌梗死，脑血管意外或血管重建)的患者推荐使
用阿司匹林或氯吡格雷(如果阿司匹林不耐受)HbA1c,糖化血红蛋白；LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;MarsoSPetal
.NEnglJMed2016;375:1834–44目录立足循证：SUSTAIN6深入解读SUSTAIN6研究设计
与基线特征SUSTAIN6研究主要结果溯本求源:GLP-1RA的心血管获益机制司美格鲁肽显著降低MACE风险达26%，且该效应
长期持续主要研究终点：3P-MACE随时间变化的事件率HR0.74[95%CI:0.58;0.95]事件数:司美格鲁肽组
108例;安慰剂组146例非劣效检验p<0.001优效性检验p=0.02在整个试验过程中，司美格鲁肽的主要终点事件累积率低于安
慰剂；该治疗效果不会随着时间的推移而减弱累积系数-Cox模型安慰剂,8.9%累积系数发生事件的患者比例(%)累积系数-时变模型司
美格鲁肽,6.6%081624324048566472808896104随机化后的时间(周)随机化后的时间(周)未预先设定
；CI,置信区间;HR,风险比；3P-MACE：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中MarsoSPetal.NE
nglJMed2016;375:1834–44;JodarEetal.EurHeartJ2017;38(S
upplement):819司美格鲁肽对MACE风险降低主要来自于非致死性卒中的驱动主要研究终点的单个成分事件危险比(95%CI)
P值司美格鲁肽安慰剂N%RN%R心血管死亡0.98(0.65;1.48)0.92442.71.29462.81.35非致死性心梗0
.74(0.51;1.08)0.12472.91.40643.91.92非致死性卒中0.61(0.38;0.99)0.30271.
60.80442.71.310.511.5危险比(95%CI)有利于安慰剂有利于司美格鲁肽 将治疗作为固定因子，应用Cox比例风险
回归计算危险比和p值.%,占治疗组人数的百分比;CI,置信区间；CV,心血管;HR,危险比;N,受试者人数;R,100患者
年的发生率.MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–44司美格鲁肽的心血管获益独立于
年龄、性别、BMI、HbA1c、糖尿病病程、地域等特征患者例数HR(95%CI)交互作用P值对总人口的初步分析结果32970.
74(0.58;0.95)性别女性12950.84(0.54;1.31)0.45男性20020.68(0.50;0.9
2)基线年龄<65岁16990.74(0.52;1.05)0.95≥65岁15980.72(0.51;1.02)基线B
MI≤30kg/m211800.58(0.39;0.87)0.16>30kg/m221100.84(0.61;1.16
)基线HbA1c≤8.5%18550.72(0.50;1.03)0.94>8.5%14420.74(0.52;1.04)糖
尿病病程≤10年11490.73(0.48;1.12)0.99>10年21480.73(0.54;0.99)地域美国1
1370.87(0.57;1.34)0.58欧洲6320.62(0.34;1.13)其他15280.68(0.48;0
.98)有利于安慰剂有利于司美格鲁肽BMI体质指数；CI,置信区间；HbA1C糖化血红蛋白;HR,危险比MarsoSP,e
tal.NEnglJMed2016;375:1834–1844.司美格鲁肽的心血管获益也独立于人种、种族、胰岛素应用
、肾功能、CVD病史等特征患者例数HR(95%CI)交互作用P值人种??亚洲人群2730.58(0.25;1.34)0.
88黑人或非裔美国人群2210.72(0.23;2.28)白种人群27360.76(0.58;1.00)其他670.46(
0.08;2.50)种族??西班牙裔或拉丁裔5100.67(0.33;1.36)0.80非西班牙裔或拉丁裔27870.74
(0.57;0.96)基线胰岛素治疗??预混胰岛素8670.75(0.50;1.12)0.12基础胰岛素10461.02(
0.64;1.62)无13840.52(0.33;0.81)eGFR<30ml/min/1.73m2??否31900
.74(0.57;0.95)0.98是1070.73(0.27;1.97)eGFR<60ml/min/1.73m2?
?否23580.67(0.48;0.92)0.37是9390.84(0.57;1.25)慢性心衰II-III级??否272
40.64(0.48;0.86)0.09是5731.03(0.64;1.66)MI/卒中病史否19300.70(0.47
;1.04)0.75是13670.76(0.55;1.05)CVD状态??已确诊CVD27350.72(0.55;0.
93)0.49有CVD危险因素5621.00(0.41;2.46)0.00.11.010.0有利于安慰剂有利于司美格鲁肽CI,
置信区间；CVD心血管疾病;HR,危险比;MI心肌梗死MarsoSP,etal.NEnglJMed2016
;375:1834–1844.司美格鲁肽心血管获益在一级预防及二级预防人群中一致SUSTAIN-6的一项事后分析将单纯肾功能不全
患者归类至仅具有心血管危险因素人群，结果显示，SUSTAIN-6研究中共2533名患者具有已确诊CVD（二级预防），764名患者仅
具有心血管危险因素（一级预防）。无论二级预防人群或一级预防人群，与安慰剂相比，应用司美格鲁肽均可降低患者发生MACE的风险，其获益
在两类人群中一致，pinteraction=0.22。已诊断CVD患者仅CV危险因素患者HR0.78[95%CI:0.60
;1.01]p=0.06HR0.48[95%CI:0.23;0.99]p=0.05安慰剂,9.8%安慰剂,5.8%发生
事件的患者比例(%)发生事件的患者比例(%)司美格鲁肽,7.7%司美格鲁肽,2.8%109109随机化后时间(周)随机化
后时间(周)CI，置信区间；HR，风险比；MACE，主要不良心血管事件；CVD，心血管疾病；LawrenceA.Leiter
etal.CardiovascDiabetol2019;18(1):73.司美格鲁肽还可显著降低扩展复合终点事件、血运重
建、肾脏事件等风险SUSTAIN6重要的次要研究终点司美格鲁肽安慰剂HR(95%CI)P值N(%)发生率/100PYRN
(%)发生率/100PYR扩展复合终点?199(12.1)6.17264(16.0)8.360.74(0.62;0.89
)0.002全因死亡，非致死性MI或非致死性卒中122(7.4)3.66158(9.6)4.810.77(0.61;0.97
)0.03全因死亡62(3.8)1.8260(3.6)1.761.05(0.74;1.50)0.79因不稳定性心绞痛住院22
(1.3)0.6527(1.6)0.800.82(0.47;1.44)0.49血运重建83(5.0)2.50126(7.
6)3.850.65(0.50;0.86)0.003因心衰住院59(3.6)1.7654(3.3)1.611.11(0.77
;1.61)0.57肾脏事件62(3.8)1.86100(6.1)3.060.64(0.46-0.88)0.005?扩展复合
终点包括CV死亡,非致死性MI,非致死性卒中,血运重建(冠状动脉和外周),因不稳定性心绞痛或心衰住院；肾脏事件：持续大
量白蛋白尿，持续的血清肌酐倍增和eGFR＜45ml/min·1.73m2，需要连续肾脏替代治疗，肾脏源性死亡；CI,置信区间;
CV,心血管;HR,风险比;MI,心肌梗死;PYR,风险时间患者年(时间从随机化到首次事件或删失)MarsoSP
etal.NEnglJMed2016;375:1834–44.其中，司美格鲁肽显著降低肾脏事件风险达36%SUSTA
IN6肾脏终点事件肾脏事件减少主要由持续大量白蛋白尿驱动司美格鲁肽降低肾脏事件风险达36%患者数HR(95%CI)肾脏事件0
.64(0.46-0.88)持续大量白蛋白尿0.54(0.37-0.77)血清肌酐倍增1.28(0.64-2.58)需要连续肾脏替
代治疗0.91(0.40-2.07)HR：0.6495%CI(0.46-0.88)p=0.005HR(95%CI)利于安慰剂
利于司美格鲁肽安慰剂0.20.5123109司美格鲁肽肾脏事件：持续大量白蛋白尿，持续的血清肌酐倍增和eGFR＜45ml/min·
1.73m2，需要连续肾脏替代治疗，肾脏源性死亡；CI，置信区间；HR，风险比MarsoSPetal.NEnglJM
ed2016;375:1834–44目录立足循证：SUSTAIN6深入解读溯本求源:GLP-1RA的心血管获益机制GLP-
1可作用于全身不同组织器官发挥多重作用?心脏保护?排泄利尿肾脏心脏??血管血小板体重??餐后血脂大脑小肠GLP-1β细胞
胰岛素分泌胰岛素生物合成凋亡??血糖?脂肪&其他组织?α细胞胰高糖素分泌DruckerD.J.CellMet201
612;24(1)15-30类似的，GLP-1RA对于心脑肾等组织器官均有保护作用GLP-1RA靶器官作用③②①④危险因素危险因
素系统作用血糖血压体重调脂GLP-1RAGLP-1RA胰高糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA与“AS”首先，GLP-1RA全程
抑制AS形成和进展纤维帽抑制平滑肌细胞增殖、迁移减少黏附分子表达抑制单核巨噬细胞聚集增加斑块稳定性LDL-c胶原纤维改善内皮功能管
腔平滑肌细胞TGF-β单核细胞血流动力学应变胆固醇结晶降低LDL-c水平黏附分子(VCAM-1)坏死和凋亡细胞形成脂质核心泡沫细胞
NO巨噬细胞（内皮功能障碍）内皮细胞氧化LDL-c内膜中膜AS动脉粥样硬化;LDL-C低密度脂蛋白胆固醇；NO一氧化氮；
TGF-β转化生长因子βRizzoM,etal.BiochimBiophysActaMolBasisDis,
2018,1864:2814-2821GLP-1RA与“AS”动物实验证实司美格鲁肽减少AS斑块形成一项动物研究显示，在ApoE
-/-和LDLr?/?两种小鼠模型中，予WD喂养诱导动脉粥样硬化，并分别予不同剂量司美格鲁肽（4ug/kg,12ug/kg,
60ug/kg）干预，应用超声显影测定小鼠主动脉斑块面积。结果显示：司美格鲁肽干预的小鼠主动脉硬化斑块面积均显著低于对照组。Apo
E-/-小鼠25LDLr-/-小鼠201525105020斑块面积(%)斑块面积(%)150
105VehiclechowVehiclechowVehicleWDVehicleWD4μg/kgWD4μg/kgWD12μ
g/kgWD12μg/kgWD60μg/kgWD60μg/kgWD司美格鲁肽司美格鲁肽p<0.05vsvehicle
WD;p<0.01vsvehicleWD;p<0.001vsvehicleWD.WD,Wester
ndiet西方饮食RakipovskiGetal.JACCBasicTranslSci2018;3:844–5
7GLP-1RA与“AS”动物模型证实司美格鲁肽可减轻AS的炎性反应，临床试验发现进一步降低CRP水平在LDLr?/?小鼠模型中
，予WD喂养诱导动脉粥样硬化，并分别予不同剂量司美格鲁肽（4ug/kg,12ug/kg,60ug/kg）干预，测定炎症相关基因
的表达。结果展示了10种影响最显著的基因表达情况，司美格鲁肽干预的小鼠的炎症基因表达显著降低。SUSTAIN3研究是全球3期临床
试验，其亚组分析比较了司美格鲁肽和艾塞那肽治疗组治疗前后的超敏CRP变化，结果显示：司美格鲁肽显著降低血清超敏CRP水平。8ETR
：HR0.895%CI(0.71-0.90)p=0.0001司美格鲁肽司美格鲁肽6司美格鲁肽4相对表达量(Log2)2艾塞那
肽缓释剂型2.0mg0司美格鲁肽1.0mg-2ABCA1PTGISCCL2IL1RNIL6SELEVCAM1MMP3MMP1
3OPNABCA1,ATP结合盒转运蛋白1;ApoE,载脂蛋白E;CCL2,趋化因子配体2;IL1RN,白细胞介素-1受体
拮抗剂;IL6,白细胞介素-6;LDL,低密度脂蛋白;MMP3,基质金属蛋白酶-3;MMP13,基质金属蛋白酶-13;
OPN,?骨桥蛋白;PTGIS,前列腺素I2合酶;SELE,E选择素;VCAM1,血管细胞粘附分子1;WD,西方饮食；C
RP,C反应蛋白；ETR,估计治疗比RakipovskiGetal.JACCBasicTranslSci20
18;3:844–57;NovoNordisk.DataonfileGLP-1RA与“心”GLP-1RA和GLP-1可
能通过心房和冠脉介导对心脏的直接保护作用心率心房受体依赖途径GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)作用于心房GLP-1R，心
率增快；作用于血管(包括冠状动脉)平滑肌细胞GLP-1R，抑制平滑肌增殖，使血流增加，葡萄糖摄取增加，氧化应激水平降低GLP-1R
冠脉系统内皮细胞血管平滑肌细胞血流非受体依赖途径GLP-1(9-36)GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)及GLP-1(2
8-36)作用于血管(包括冠状动脉)内皮细胞线粒体，增加NO生成，血流量增加GLP-1(9-36)DPP-4GLP-1(28-36
)GLP-1(7-36)线粒体内皮细胞GLP-1(7-36)GLP-1R冠脉血流平滑肌细胞糖摄取氧化应激JohnRUssher
etal.CircRes.?2014May23;114(11):1788-803.GLP-1RA与“心”GLP-1受体
主要在心房肌细胞中表达，内皮和冠脉平滑肌表达不明确BHK：幼仓鼠肾细胞；CAEC：冠状动脉内皮细胞；CASMC：冠状动脉平滑肌
细胞；PBL：外周血淋巴细胞；LA：左心房；RA：右心房；LV：左心室；RV：右心室；CardFB：心肌成纤维细胞100101G
LP1R(2-CT)x1080.1P.C.：阳性对照；AT：心房；VN：心室0.010.0010.0001应用WB方法，可检测到人
心房肌GLP-1R表达，而不能检测到人心室组织GLP-1R表达0.00001LVLARVRAPBL胰岛胰腺CAEC骨髓BHK2
7BHK13CardFBCASMC心包应用宾夕法尼亚大学心脏生物库获取人心脏标本(左心房、右心房、左心室、右心室等)进行RN
A分离，应用qPCR测定GLP-1R的mRNA含量，显示冠脉平滑肌细胞及内皮细胞几乎无GLP-1R表达A.SAN区域的石蜡染色B
.用单抗3F52对邻近切片进行GLP-1R免疫组化染色C.高倍镜视野HCAEC：人冠状动脉内皮细胞BRIN：胰岛素瘤衍生细胞系
取正常猴子心脏，制成石蜡切片，应用单抗3F52进行免疫组化染色，结果：仅在窦房结的肌细胞中有中等强度的GLP-1R免疫反应；房室结
、其他房室肌细胞、浦肯野细胞均未显示GLP-1R表达体外培养人冠状动脉内皮细胞系（HCAEC）和胰岛素瘤衍生细胞系，应用WB检测到
人冠状动脉内皮细胞GLP-1R表达1.CharlesPykeetal.Endocrinology.?2014Apr;1
55(4):1280-90.2.ThomasNystr?metal.AmJPhysiolEndocrinolMe
ta.2004;287(6):E1209-15；3.LaurieLBetal.Endocrinology.2018;
159(4):1570-1584.GLP-1RA与“心”GLP-1增加冠脉血流，增加心肌葡萄糖摄取麻醉状态下取大鼠离体心脏，置于K
H缓冲液中，分组后其中一组加入GLP-1（500pml/L），测定两组冠脉血流、心率、心肌葡萄糖摄取量及乳酸生成量等参数。发现：G
LP-1可显著增加大鼠心脏冠脉血流，增加心肌葡萄糖摄取。心肌葡萄糖摄取心肌乳酸生成冠脉血流心率243001002.5202
75250161.5uM/min/guM/min/gMin-1ml/min501212002580.54150000153
045600102030405060015304560015304560时间(min)时间(min)时间(min)时间(min)G
LP-1胰岛素对照组P<0.05vs对照组TingcunZhaoetal.JPharmacolExpTher.
?2006Jun;317(3):1106-13.GLP-1RA与“心”GLP-1RA司美格鲁肽降低氧化应激水平，减少心肌损伤
选取4-6周雄性SD大鼠，随机分为正常运动组（n=10）和过度训练组（n=40），后者采用大鼠游泳运动疲劳模型使心肌损伤，而过度训
练组进一步分为4组（每组n=10），分别予安慰剂及不同剂量的司美格鲁肽（0.1/0.3/0.9mg/kg）；8周后取其血清标本分
别测定CK/LDH/MDA/T-SOD等含量。结果发现：司美格鲁肽显著减轻心肌损伤标志物（CK和LDH）浓度，降低MDA水平
同时升高T-SOD水平，表明降低氧化应激水平。CKLDHMDAT-SOD1.56000151501.0400010100
LDH(U/mL)CK(U/mL)MDA(mmol/mL)T-SOD(U/mL)0.520005
500000正常组对照组0.90.30.1正常组对照组0.90.30.1正常组对照组0.90.30.1正常组对照组0.90.30.
1司美格鲁肽(mg/Kg)司美格鲁肽(mg/Kg)司美格鲁肽(mg/Kg)司美格鲁肽(mg/Kg)p<0.05；p<
0.02;p<0.001.CK肌酸激酶；LDH乳酸脱氢酶；MDA脂质过氧化物；T-SOD总超氧化物歧化物Qian
gLietal.LifeSci.?2020Jun1;250:117531.GLP-1RA与“心”GLP-1RA利拉鲁
肽也具有保护缺血心肌的作用雄性C57BL/6小鼠给予利拉鲁肽或安慰剂治疗7天，随后给予冠状动脉结扎构建心肌梗死模型；观察各组小鼠的
生存情况，并取构建心肌梗死模型后28天的小鼠心脏组织，测定梗死面积大小。发现：利拉鲁肽治疗显著减少小鼠梗死面积，且显著减少因心脏破
裂导致的死亡。揭示利拉鲁肽对缺血心肌的保护作用。p<0.05Noyan-AshrafMetal.Diabetes2009
;58:975–983.GLP-1RA与“脑”GLP-1受体在中枢神经系统中广泛表达漏血脑屏障PPG+细胞体PPG+轴突G
LP-1受体脑源性GLP-1GLP-1RAGLP-1受体在整个中枢神经系统（从嗅球到脊髓）均有表达GLP-1RA通过漏血-脑屏障进
入脑室周围器官，进入脑室，但不进入脑实质脑源性GLP-1由PPG神经元产生，储存于胞体和轴突末端OVLT：下丘脑终板血管器；AP：
极后区；NAc：伏隔核；Sep：外侧隔核;BNST：终纹床核；ARC：弓状核；PVN：室旁核；AH：下丘脑前部；SFO：穹窿下器；
VMPO：腹内侧后核；DMH：下丘脑背内侧核；PVT：丘脑室旁核；CeA：杏仁核中央核；PAG：中脑导水管周围灰质；Barr：巴林
顿核；PBN：臂旁核；LC：蓝斑；VLM：延髓腹外侧区；DMNX：迷走神经运动背核；IRT：中间网状核；NTS：神经降压素；RPa
：苍白球中缝；IML：中间外侧核；CAA：中央自主区域脑室GLP-1RA作用PPG神经元作用尾部海马体↑神经保护作用↓食物摄入↑
厌恶反应↓胃肠道动力↓食物摄入↑心率循环中的GLP-1RAPPG：前胰高糖素原；GLP-1：胰高糖素样肽-1；GLP-1RA：
胰高糖素样肽-1受体激动剂1.BrentAMcLean,etal.EndocrRev.2021Mar15;4
2(2):101-132；2.RichardsP,etal.Diabetes.2014;63(4):1224-123
3.GLP-1RA与“脑”GLP-1RA通过多种机制发挥直接神经保护作用巨噬细胞ICAM-1内皮细胞渗漏内皮细胞渗漏M2GLP
-1RA主要分子机制减轻炎性反应维持正常的血脑屏障通透性减轻细胞兴奋性中毒降低氧化应激水平减少凋亡及神经元损伤促进神经元再生内皮
细胞IgGeNOSClaudin-5炎症兴奋性中毒氧化应激凋亡IdaR.Marlet,etal.Basic&C
linicalPharmacology&Toxicology,2018,122,559–569GLP-1RA与“脑”G
LP-1RA司美格鲁肽与利拉鲁肽减少大鼠脑卒中梗死面积一项在非糖尿病大鼠中进行的基础研究显示，将实验动物分为4组，均进行90分钟的
大脑中动脉阻塞（MCAO）并序贯72小时再灌注治疗。组1为对照组，组2在MCAO前5分钟皮下给予利拉鲁肽，组3在MCAO前5分钟皮
下给予司美格鲁肽，组4在MCAO前15分钟给予GLP-1受体拮抗剂exendin(9-39)并于MCAO前5分钟前皮下给予司美格鲁
肽。结果显示，司美格鲁肽和利拉鲁肽均显著减少脑缺血后梗死面积及神经损伤评分大量脑出血大量脑出血校正后的水肿的大脑半球病变体积（%H
LVe）EX(9-39)+司美格鲁肽组司美格鲁肽组（12ug/kg）利拉鲁肽组（1050ug/kg）对照组对照组司美格鲁肽
组（12ug/kg）利拉鲁肽组（1050ug/kg）EX(9-39)+司美格鲁肽组再灌注结束后评估了各组校正后的水肿的大脑
半球病变体积（%HLVe）（图a）和神经评分（图b）。P<0.05，P<0.01，P<0.001Mary
naV.Basalay,etal.CardiovascDrugsTher,2019,33(6):661-667.
GLP-1RA与“脑”GLP-1RA利拉鲁肽减轻大鼠脑卒中后感觉功能障碍一项在非糖尿病SD大鼠MCAO模型中进行的研究，将研究动物
分为假手术组，对照组及利拉鲁肽组。在MCAO后7天时检测动物的感觉，结果显示与对照组相比，利拉鲁肽显著减轻梗死后大鼠感觉损伤进一步
对其脑组织进行染色，可发现利拉鲁肽组大鼠脑梗死区β淀粉沉积程度明显地域对照组相关性分析显示大鼠感觉损伤程度与梗死区β淀粉沉积量呈正
相关，提示利拉鲁肽可能通过减少大鼠卒中后梗死区内β淀粉沉积从而改善感觉功能该图为MCAO后7天，三组大鼠（均n=8）同侧丘脑β-淀
粉样蛋白沉积情况.A为用抗Ab3-16抗体（箭头表示同侧丘脑）切片免疫组织化学染色；B为抗体沉积物的定量分析，与对照组相比?P
<0.05安慰剂对照组(n=8)利拉鲁肽组（n=8)总体（n=16)去除影响左前爪粘胶的时间rPrPrP丘脑β-淀粉样蛋白沉积
0.7890.0200.7690.0260.843<0.001该图比较三组（均n=8)大鼠接受治疗后，粘胶摆脱试验结
果。与安慰剂对照组相比?P<0.05ZhuHL,etal.FrontNeurosci,2018,17;12:96
2.?P<0.05,???P<0.001.GLP-1RA与“脑”GLP-1RA司美格鲁肽减轻大鼠脑卒中后运动功能障碍一
项在非糖尿病SD大鼠MCAO模型中进行的研究，将实验动物随机分入假手术组，盐水对照组和司美格鲁肽组结果显示：在MCAO后，司美格鲁
肽组比对照组大鼠存活神经元更多；第7天起，司美格鲁肽组大鼠比对照组运动功能恢复更好A为各组大鼠运动热图，B为各组大鼠行走距离比较，
G为各组大鼠握力比较（n=12）。该图为神经核抗原（NeuN）染色（n=12）。A：pMCAO后大鼠脑切片NeuN密度；B：所有
值均为均数±标准差。P<0.01：MCAO+Sema组与假对照组相比；P<0.001：与MCAO+盐水组和假手术对照组
相比。比例尺1mmYangX,etal.Neuropharmacology.2019Nov1;158:107
748.GLP-1RA与“肾”GLP-1受体主要在肾脏血管表达取8周龄C57BL/6-WT小鼠的肾脏组织，进行免疫组化染色定位和q
PCR测定GLP-1RmRNA含量，结果显示：GLP-1R主要沿着肾小球毛细血管壁和血管壁分布，但不在肾小管和集合管中表达。取猴
的肾脏组织切片，应用单抗3F52对其进行免疫组化染色，标记GLP-1R。结果显示：GLP-1R定位在入球小动脉，而肾脏其他部位(包
括肾小管和肾小球等)未见染色。肾动脉肾小球肾小管肾脏GIlp1rmRNA(%肾小球)Glp1r-18S-肾小球肾小管肾动
脉250免疫组化代表图：va入球小动脉；,肾小球;md致密斑；t肾小管（上图）HE染色代表图:(a)肾小球(b)
血管(c)肾皮质(d)肾乳头（下图）GLP-1RAmRNA表达情况2001.PykeCetal.Endocrin
ology2014;155:1280–1290;2.FujitaHetal.KidneyInt2014;85:5
79–589150100500GLP-1RA与“肾”GLP-1RA通过多种机制发挥肾脏保护作用改善肾脏超滤（eGFR降低）GLP-
1RA白蛋白尿减少EulaliaValentinaGrecoetal.Medicina(Kaunas).?2019M
ay31;55(6):233GLP-1RA与“肾”GLP-1利钠利尿，抑制RAAS系统一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，纳入
12名健康成年男性，输注GLP-1或安慰剂2小时，2小时洗脱期后，输注安慰剂或GLP-12小时，检测试验对象的肾脏锂排出分数及钠
清除率等。结果表明：GLP-1组锂排除分数和钠清除率均显著增加；AngII水平显著下降。120100钠清除率增加40%P=0.0
0780160输注GLP-1相对输注安慰剂变化(%)RAAS组分相对值(%)60140锂排出分数增加9.2%P=0.01340
120201000锂排出分数钠清除率80AGTP-ANGlP-ReninP-AldP=0.003;RAAS：肾素-血管紧张素
-醛固酮系统；Ang血管紧张素；Renin：肾素；Ald醛固酮；AGT血管紧张素原；锂排出分数计算方法为锂清除率/肾小球滤过
率，代表近端肾小管对钠的重吸收情况，锂排出分数越大，代表肾小管对钠的重吸收越少；SkovJ,etal.JClinEnd
ocrinolMetab.2013Apr;98(4):E664-71GLP-1RA与“肾”GLP-1RA利拉鲁肽和司美格鲁肽
均可早期改善肾脏超滤LEADER研究和SUSTAIN6研究分别是利拉鲁肽和司美格鲁肽的CVOT研究，均为多中心、随机、双盲、安慰剂
对照的3期临床研究。结果表明，在肾功能正常或轻度损伤初期，利拉鲁肽和司美格鲁肽可改善肾脏超滤，降低eGFR；而中重度肾功能受损患者
中，利拉鲁肽和司美格鲁肽可延缓eGFR下降LEADER研究SUSTAIN6研究司美格鲁肽安慰剂轻度肾功能受损肾功能正常肾功能正常
轻度肾功能受损利拉鲁肽安慰剂中度肾功能受损重度肾功能受损中度肾功能受损重度肾功能受损随机化后的时间（月）随机化后的时间（月）随机化
后的时间（月）随机化后的时间（月）肾功能状态应用eGFR评价：肾功能正常(≥90mL/min/1.73m2);轻度肾功能受
损(≥60to<90mL/min/1.73m2);中度肾功能受损(≥30to<60mL/min/1.73m2);
重度肾功能受损(<30mL/min/1.73m2)1.MannJFEetal.NEnglJMed2017;
377:839–848;2.SilverRetal.PresentedattheEuropeanAssocia
tionfortheStudyofDiabetes54thAnnualMeeting,Berlin,Germa
ny.1–5October,2018GLP-1RA与“肾”GLP-1RA利拉鲁肽可以减少肾脏炎性细胞浸润将LDL受体敲除小鼠
随机分为三组，分别行5/6肾脏切除+盐水每日一次皮下注射（构建尿毒症模型，NX组）、假手术（SHAM组）和5/6肾脏切除+利拉鲁肽
1000ug/kg每日一次皮下注射（NXLIRA组），13周后以流式细胞术检测小鼠肾脏浸润的炎症细胞。结果显示：利拉鲁肽组较对照
组炎性细胞浸润数量显著减少。P<0.01P<0.05CD68+F4/80-(细胞数/mg肾脏)CD68+F4/80-单核样细
胞的标志；LIRA利拉鲁肽；SHAM假手术BisgaardLSetal.PLoSOne.2016Dec16;1
1(12):e0168396GLP-1RA与“肾”GLP-1RA利拉鲁肽降低肥胖小鼠肾小球氧化应激水平6周龄C57BL/6J小鼠分
为4组，对照组（Control）、对照+利拉鲁肽组（C-L）、肥胖组（OB）和肥胖+利拉鲁肽组（OB-L）。Control和C-L
组给予正常饮食，OB和OB-L组给予高脂饮食。24周后分别给予利拉鲁肽（200ug/kg/d）或等量的生理盐水，8周后取小鼠肾脏标
本，测定氧化应激相关分子水平。结果显示：利拉鲁肽显著增加HO-1表达，而显著降低MDA表达。001082461.51.00.5
HO-1activity(nmol/mgprotein/hr)MDAlevels(nmol/mg)ControlC-LO
BOB-LControlC-LOBOB-L利拉鲁肽可以提高肥胖小鼠肾小球HO-1表达水平利拉鲁肽可以降低肥胖小鼠肾小球MDA水平H
O-1：血红素氧合酶，具有抗氧化应激和抑制炎症作用MDA：脂质过氧化物1.ClinExpPharmacolPhysiol
.2020Aug5.doi:10.1111/1440-1681.13391;2.Presentedatthe56
thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationoftheStudyofDia
betes.OP23-135GLP-1RA系统保护GLP-1RA司美格鲁肽通过改善多种危险因素发挥系统性保护作用7.3mmHgT
CHOLDL-CTGHDL-c血糖降低改善血脂谱收缩压降低体重降低1423司美格鲁肽有效降低HbA1C达1.8%6司美格鲁肽降低T
CHO、LDL-C和TG，升高HDL-C司美格鲁肽减少体重可达6.5kg6司美格鲁肽治疗可使收缩压降低达7.3mmHg5TCHO
胆固醇；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇；TG甘油三酯；HDL-C高密度脂蛋白胆固醇；HbA1c糖化血红蛋白1.SorliC
etal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:251–60;2.AhrénBeta
l.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:341–54;3.AhmannAJetal.
DiabetesCare2018;41:258–66;4.ArodaVRetal.LancetDiabetes
Endocrinol2017;5:355–66;5.RodbardHWetal.JClinEndocrinol
Metab2018;103:2291–301;6.PratleyREetal.LancetDiabetesEnd
ocrinol2018;6:275–86;7.LingvayIetal.LancetDiabetesEndocr
inol.2019Nov;7(11):834-844.8.ZinmanBetal.LancetDiabetes
Endocrinol2019;7:356–67;9.CapehornMSetal.DiabetesMetab.2
019Sep10综上所述，GLP-1RA对于心脑肾等组织器官均有保护作用GLP-1RA减轻炎性反应维持正常血脑屏障通透性减轻细
胞兴奋性中毒降低氧化应激水平减少凋亡及神经元损伤促进神经元再生增加葡萄糖摄取减轻氧化应激增加冠脉血流增加心率改善内皮功能抑制单核
-巨噬细胞聚集抑制平滑肌增殖迁移增加斑块稳定性多个因素改善血流动力学抗炎作用减少氧化应激靶器官作用②④①③危险因素血糖血压体重调
脂系统作用GLP-1RASTOP研究正在探索司美格鲁肽心血管保护机制干预后阶段(4周)：预计120例患者完成干预试验后期试验：实验
室检查、计算机断层扫描血管造影短期随访：30天电话随访司美格鲁肽(n=70)，每周一次，皮下注射N=140纳入T2DM患者基线检
查：实验室检查、计算机断层扫描血管造影随机分组1:1安慰剂(n=70)，每周一次，皮下注射每次随访时安全性和耐受性监测4周(筛选
后随机分组前)52周（干预）4周主要研究终点一年内非钙化斑块体积的定量变化次要研究终点一年内各种类型斑块（包括钙化斑块和不同形
式的非钙化斑块）的发生率和数量变化主要入组标准T2DM患者，年龄≥40岁未用药/口服药和/或基础胰岛素治疗，HbA1C＞7%具备至
少一种CV危险因素（高血压、高胆固醇血症、早发心血管疾病家族史/吸烟）或有ASCVD病史（卒中、TIA、跛行、冠心病）试验信息随机
、双盲、安慰剂对照目的是研究司美格鲁肽对非钙化冠状动脉粥样硬化斑块（NCP）形态和组成的影响，包括斑块体积的进展。ASCVD动脉
粥样硬化性心血管疾病；TIA短暂性脑缺血发作；HbA1c糖化血红蛋白SajadHamaletal.CoronArt
eryDis.?2020May;31(3):306-314.FLOW研究正在探索司美格鲁肽长期肾脏保护作用随访N=3,160纳
入T2DM合并CKD的患者1:1随机分组0.25mg0.5mg1.0mg司美格鲁肽每周一次皮下注射+标准治疗0.25m
g0.5mg1.0mg安慰剂每周一次皮下注射+标准治疗0周4周8周EOT预期治疗期最多60个月(事件驱动)随访(5周)试验信息随机、双盲、安慰剂对照预期年事件率8.5%，HR=0.8;效力90%根据基线SGLT-2i使用情况分层主要目标在T2DM合并CKD的患者中证明司美格鲁肽相比于安慰剂延缓肾脏损伤的进展、降低肾脏和心血管死亡率次要目标在T2DM合并CKD的患者中评估四，司美格鲁肽相比于安慰剂对心血管死亡率、外周动脉疾病、血糖控制、体重、血压和安全性的影响854次主要终点事件，其中包括515次主要肾脏终点事件。CKD,慢性肾脏病;CV,心血管;eGFR,估计肾小球率过滤(单位:mL/min/1.73m2);ESKD,终末肾病;HbA1c,糖化血红蛋白;OW,一周一次;RAAS,肾素-血管紧张素系统;T2D,T2DM;UACR,尿白蛋白肌酐比值https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03819153?term=semaglutide++FLOW&cond=CKD&draw=2&rank=1.总结司美格鲁肽的CVOT研究揭示其心血管获益SUSTAIN6研究证实司美格鲁肽具有心血管获益，是中国第一个获得心血管适应症的GLP-1RA周制剂司美格鲁肽显著降低非致死性卒中及肾脏事件风险，具有对于心脑肾的保护作用GLP-1RA对于心脑肾同时具备针对靶器官和系统的双重保护作用靶器官作用：通过多种机制抑制动脉粥样硬化发生发展、保护缺血心肌、减少脑卒中后梗死面积、保护肾脏功能系统作用：司美格鲁肽改善血糖、血压、血脂、体重等多种危险因素，发挥系统性保护作用Thankyou！??抗炎：GLP-1RA减少促炎因子TNF-α的产生，降低活化B细胞(NF-κB)的促炎基因，降低刺激炎症细胞因子表达的缺氧诱导因子1α(HIF-1-α)水平，减少iNOS产生，调节巨噬细胞稳态及降低其吞噬功能。BBB通透性：GLP-1RA可增加维持血管稳态的内皮型NOS(eNOS)水平，显著降低水通道蛋白4(AQ-4)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达，后两者均参与神经炎症、水肿形成和星形胶质细胞病变；并通过降低细胞间黏附分子1（ICAM-1）水平改善BBB内皮细胞渗漏减轻细胞兴奋性中毒：脑源性神经营养因子（BNDF）等神经保护基因的表达增加，减少谷氨酸的神经毒性释放，稳定GABA能神经保护突触减少氧化应激：GLP-1RAS有助于降低活性氧(ROS)的产生，增强谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，减轻氧化应激水平减少凋亡及神经元损伤：下调凋亡相关的caspases8和caspases9的表达，增加细胞淋巴瘤的抗凋亡因子2（Bcl-2）的表达，降低促凋亡因子Bcl-2相关X蛋白（Bax）的表达；聚ADP-核糖聚合酶(PARP)可抑制DNA修复，GLP-1RA可降低其表达，促进DNA修复促进神经元再生：艾塞那肽有道脑室下区细胞增殖和成神经细胞形成Presentationtitle