“肝”“甜”不能与共——揭秘果糖与NAFLD的关系全世界超过四分之一的人口患非酒精性脂肪肝（NAFLD)全球患病率NAFLD25%中国患
病率NAFLD29.2%YounossiZMetal.Hepatology.2016;64:73–84;Argo
CKandCaldwellSH.ClinLiverDis.?2009;13:511–531;YounossiZM.
JHepatol.2019;70:531–544.Hepatology.2019Oct;70(4):1119-1133
.中外指南指出，不良饮食习惯是脂肪肝的重要危险因素之一美国NAFLD指南中国NAFLD指南脂肪肝HEPATOLOGY,VOL
.67,NO.1,2018中华肝脏病杂志.2018，26（3）：195-203近30年饮食结构发生明显的变化，高添加糖高脂
饮食明显增加美国居民1977-2004年每日果糖摄入量（g/d）美国居民1970-2006年每日总热量的摄入（kcal/d）添加糖
kcal/day添加脂肪米面谷物制品蔬菜奶制品水果肉、蛋、坚果1977-2004年间，果糖的摄入增加了32%-46%1970-20
06年间，美国居民添加糖摄入增加的同时伴随着总热量和脂肪的增加PhysiolRev2010，90:23–46添加糖中果糖为其
主要成分糖的分类蔗糖高果糖玉米糖浆的种类种类食物来源单糖（不能水解的糖）葡萄糖水果蜂蜜果糖核糖脱氧核糖双糖（水解成两分子单糖）蔗糖
（1分子葡萄糖+1分子果糖各种砂糖和食用糖麦芽糖（2分子葡萄糖）植物种子乳糖（1分子葡萄糖+1分子半乳糖奶类多糖（水解成多个葡萄糖
分子）淀粉各种主食和薯类纤维素蔬菜水果糖原动物肝脏和肌肉HFS42HFS55HFS90果糖42%55%90%葡萄糖53%40%7%
寡糖5%5%3%应用烘培食品、糕点、发酵乳、冰淇淋、浓缩果汁碳酸饮料、酱油、果汁、果冻、调味乳、奶茶醋酸饮料、家庭调味糖市面上有3
种高果糖玉米糖浆，最常被用到的是含55%果糖的糖浆果糖与葡萄糖是同分异构体1g葡萄糖=1g果糖=4kcal添加糖的摄入量显著上升，
并与NAFLD患病率有相似的趋势NAFLD是否与果糖摄入增加有关？果糖是否可以单独引起NAFLD?美国居民蔗糖与高果糖玉米糖浆（
HFCS)的消耗克/天百分比%kcal/day统计显示，在2007年，添加糖45%来源于蔗糖，41%来源于高果糖玉米糖浆，剩下14
%来源于葡萄糖。蔗糖和高果糖玉米糖浆是添加糖的主要来源NHANES：美国健康与营养调查（NationalHealthandN
utritionExaminationSurvey）JHepatol.2018May;68(5):1063–107
5；PhysiolRev2010，90:23–46目录01果糖的代谢特点果糖与NAFLD的关系02果糖主要在小肠和肝脏
中代谢吸收转化代谢小肠：GLUT5GLUT2肝细胞：GLUT5GLUT2GLUT8甘油三脂VL
DL糖原/葡萄糖乳酸ArchToxicol(2017)91:1545–1563与葡萄糖不同，果糖在细胞内的代谢不受限速酶调节
F-1-P：1-磷酸果糖；GA：甘油醛；DHAP：磷酸二羟丙酮；G-3-P:3-磷酸甘油;GA-3-P:3-磷酸甘油醛;
G-6-P:6-磷酸葡萄糖;F-6-P:6-磷酸果糖；F-1-6-P:1,6-二磷酸果糖；R-5-P:5-磷酸核糖；Ru-
5-P:5-磷酸核酮糖；NADPH：还原型辅酶（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）TCA：三羧酸循环中国肿瘤临床，2019，46（24）
：1276-1281小剂量果糖在小肠上皮细胞代谢，大剂量果糖主要经由肝脏代谢>1g/kg0.5g/kg肠道吸收果糖的剂量约5-50
g；大剂量果糖主要经由肝脏代谢，亦有极少部分被肠道菌群水解为短链脂肪酸后转入肝脏代谢。将口服1：1的葡萄糖和果糖（0.5g/kg）
混合液的小鼠分为两组，一组用13C标记葡萄糖，另一组标记果糖，发现90%的果糖在小肠代谢，在循环中检测到葡萄糖和各种有机酸盐。Ce
llMetab.2018Feb6;27(2):351–361.e3.Presentationtitle高果糖饮食削弱
肠道屏障功能，增加肝脏炎症反应CSD:玉米淀粉饮食HFrD:高果糖饮食（60%）两组小鼠分别给予玉米淀粉和高果糖饮食，5个月后，高
果糖组小鼠的细胞因子水平，包括IL1、IL6、TNF和CD2、CD5、EMR1高于玉米淀粉组。两组小鼠分别给予玉米淀粉和高果糖饮食
饲养5个月，不管空肠还是结肠，反应肠道粘膜通透性的多种紧密连接蛋白水平在高果糖组均低于玉米淀粉组。TNF：肿瘤坏死因子；IL：白细
胞介素；CD：白细胞分化抗原Tjp：紧密连接蛋白；Ocln：Occludin封闭蛋白；Cldn：Claudins连接蛋白Jel
enaT,etal.NatureMetabolism.2020,(10):1034-1045果糖在肝内代谢迅速消耗ATP
，致肝内ATP存储不足，加速肝细胞衰老果糖生成1-磷酸果糖过程中消耗大量ATPATP不足阻止正常的肝细胞凋亡和再生ATP不足加速肝
细胞衰老导致脂肪变性/纤维化ArchToxicol(2017)91:1545–1563ATP大量消耗伴随着血尿酸水平升高果糖
摄入与痛风的相关性荟萃分析结果显示，果糖的摄入与痛风相关，RR值1.62(95%CI1.28-2.03)果糖在肝细胞内代
谢，迅速消耗ATP和磷酸盐，生成的ADP变成AMP,磷酸盐的降低使AMPD活性增强，AMPD催化AMP变成次黄嘌呤核苷酸（IMP
），生成尿酸。JamnikJ,etal.BMJ2016;6:e013191肝细胞内果糖生成的代谢产物是葡萄糖的2-10倍
正常喂养的小鼠原代肝细胞给予注射相同浓度的葡萄糖和果糖，果糖组的肝细胞耗氧率(OxygenConsumptionRate,O
CR)和细胞外酸化率(ExtracellularAcidificationRate,ECAR)显著高于葡萄糖组。在小鼠肝细胞
培养基中加入标记有13C的相同浓度的葡萄糖或果糖，检测各个主要的糖代谢途径中多种代谢产物的浓度，结果显示果糖的代谢产物是葡萄糖的2
-10倍。柠檬酸乳酸丙酮酸三羧酸循环磷酸戊糖途径糖酵解/果糖分解解7-磷酸景天庚酮糖3-磷酸甘油谷氨酸7-磷酸景天庚酮
糖3-磷酸甘油谷氨酸柠檬酸LeiL,etal.CellMetabolism2020,32(6):1–14果糖在肝细
胞参与脂肪酸合成的效率要比葡萄糖高约30%含有10mM13C-葡萄糖或5mM13C-果糖的培养液中培养小鼠肝细胞，经过13C标
记示踪24小时后，偶数碳链脂肪酸的丰度在果糖组显著增加。在高果糖饮食（HFrD,果糖含量60%）喂养6周的小鼠肝脏组织中脂肪含量
显著高于正常饮食的小鼠。LeiL,etal.CellMetabolism2020,32(6):1–14果糖导致肝脏
脂肪生成由三碳糖激酶（TrioseKinaseTK)调控含60%果糖的高果糖饮食（HFrD)10天后，TK基因缺失的小鼠肝脏的
甘油三酯沉积显著减少对照组TK基因缺失组果糖转化成甘油醛（GA）之后，如果丙糖激酶缺失，由磷酸甘油醛（GAP)途径所致的脂肪生成、
糖异生、3磷酸甘油生成的甘油三脂等产物均减少。但氧化磷酸化途径增强，导致更明显的氧化应激和炎症反应。TK可能是果糖分解的限速酶。L
eiL,etal.CellMetabolism2020,32(6):1–14PowerPointPresenta
tion果糖致肝脏胰岛素敏感性降低9位正常体重的男性志愿者进行随机双盲交叉对照研究，每位试验者轮流给予以下热量相同的四种饮食，每种
3周：中等剂量果糖（MF)40g/d，高剂量果糖（HF)、高剂量葡萄糖和高剂量蔗糖各80g/d。通过试验前后的正糖钳夹试验比较内源
性葡萄糖生成率。结果显示，与等量的葡萄糖和蔗糖相比，高果糖饮食升高内源性葡萄糖生成率，降低肝脏胰岛素敏感性EGP:内源性葡萄糖生
产率代表肝脏胰岛素敏感性的指标：肝脏抑制率hepaticsuppression=100%(EGPbasal-EGPcla
mp）/EGPbasalHG:80g葡萄/天；MF：40g果糖/天；HF：80g果糖/天；HS：80g蔗糖/天Diabetes
Care.2013Jan;36(1):150–156PowerPointPresentation荟萃分析显示，非糖尿病
患者中果糖摄入与肝脏胰岛素抵抗相关果糖组与对照组热量相同的研究荟萃果糖组热量高于对照组的研究荟萃29个非糖尿病患者的临床研究被纳入
，研究中果糖的摄入量28-216g/d，而对照组用葡萄糖或淀粉代替果糖。依据能量摄入的不同将研究分为两类进行独立的荟萃分析，一类是
果糖组与对照组摄入的总热量相同，另一类研究是果糖组摄入的总热量高于对照组约25%。不管是等热量还是高热量，与对照组相比，高果糖的摄
入在非糖尿病人群中均会增加肝脏胰岛素抵抗，但高热量组更明显。AmJClinNutr2016;104:1562–76果糖显著
增加血甘油三脂水平JClinEndocrinolMetab2011Oct;96(10):E1596–E1605.48
位健康成人给与占总热量25%的果糖、高果糖玉米糖浆（HFCS)、葡萄糖饮食2周，测定24小时甘油三脂的水平。与葡萄糖相比，果糖与H
FCS显著增加血甘油三脂水平。PowerPointPresentation果糖代谢对小肠、肝脏和脂肪的影响脂质生成脂质氧化A
TP减少/尿酸形成增加细胞内AMP水平阻止肝细胞正常的增殖和凋亡尿酸和线粒体氧化应激炎症反应胰岛素敏感性肝星型细胞激活，肝纤
维化增加果糖脂肪组织增加肥胖炎症反应胰岛素抵抗肠道屏障功能减弱紧密连接蛋白减少脂多糖增加肠道菌群变化Presentationti
tle高果糖饮食能够导致小鼠NAFLD，是基础研究常用的造模方式模型饮食构成肥胖肝脏脂变肝脏炎症肝脏纤维化高脂饮食脂肪占总能量的3
0%-71%明显明显明显不易高胆固醇饮食胆固醇占总能量的1%-2%，伴或不伴0.5%胆盐不明显明显明显不易高脂高胆固醇饮食脂肪占总
能量15%-60%，伴1.25%胆固醇明显明显明显可出现（需较长时间）高果糖饮食果糖占总能量30%-50%不明显明显明显较易高脂高
果糖饮食-明显明显明显易高脂高果糖高胆固醇饮食-明显明显明显易，较高脂高果糖时间更短世界华人消化杂志2019年7月08日;27
(13):835-841目录01果糖的代谢特点果糖与NAFLD的关系02果糖广泛存在于各种食物中天然果糖添加果糖目前尚无高果
糖的统一标准，但WHO推荐每日游离糖摄入应低于25克成年人和儿童应将其每天的游离糖摄入量降至其总能量摄入的10%以下。进一步降低到
5%以下或者每天大约25克（6茶匙）会有更多健康益处。游离糖是指由厂商、厨师或消费者添加到食品和饮料中的单糖（如葡萄糖、果糖）和双
糖（如蔗糖或砂糖）以及天然存在于蜂蜜、糖浆、果汁和浓缩果汁中的糖。《2015WHOGuideline：Sugarsintak
eforadultsandchildren》高果糖摄入主要来自含糖饮料含糖饮料占添加糖的70%一个苹果（200g）含糖20
.8g，其中果糖11.8g，蔗糖4.2g，葡萄糖4.8g8.9g/100ml12g/100ml11.2g/100ml奶茶/可乐/果
汁（500ml）含糖45-60g克，其中果糖20-30g2008年美国健康与营养调查果糖含量：2杯奶茶=5个苹果AmJClin
Nutr2011;94:726–34增加来自含糖饮料的果糖摄入使肝脏脂肪显著增加130%以上饮用含糖饮料6个月，肝脏脂肪含量增
加130%以上NAFLD患者的果糖摄入量是非NAFLD者的2-3倍47位超重者分为四组，分别饮用普通可乐、牛奶、无糖可乐和水6个月
（1L/d），通过MRI检查，结果显示，普通可乐相较其他三组，使肝脏脂肪增加132-143%，腹腔内脏脂肪增加24-31%。49例
经肝穿确诊NAFLD的患者，与24例非NAFLD的对照组相比，富含果糖饮料的能量摄入平均为365kcalVS170kcal(P
<0.05)AmJClinNutr.2012;95(2):283-9.JHepatol.2008June;
48(6):993–999.过多的果糖摄入能预测NAFLD,且独立于肥胖等代谢因素NAFLD与健康对照组的膳食构成对比对31位N
AFLD且无糖尿病、肥胖或血脂的患者在3年内进行两次横断面调查，NAFLD组过多摄入添加糖（>50g/d)的比例显著增多，80%V
S20%,摄入量是健康对照组的两倍以上，75.6gVS33.6g软饮料的消耗对NAFLD的预测：敏感度100%、特异性76%、
阳性预测价值57%、阴性预测价值100%CanJGastroenterol,2008,22(10):811-816对于已患
NAFLD者，增加果糖摄入与更严重的肝纤维化相关肝纤维化OR值代谢指标OR值P值0--1-7servings/w0.9（0.6-1
.5）0.78≥7servings/w2.6（1.4-5.0）0.00401-6servings/w≥7servings/wP值尿
酸（mg/dl）5.9±0.26.1±0.16.8±0.1<0.0001HDL（mg/dl）47.8±1.344.0±0.839.
4±1.1<0.0001Hepatology.2010June;51(6):1961–1971.341例经肝活检诊断NA
SH的患者，调查其日常饮食，按含糖饮料的摄入量分层，校正年龄、种族、性别、BIM及代谢指标后，一周内每天均饮用含糖饮料的NASH患
者，其肝纤维化的程度显著高于不饮用或偶尔饮用的患者。尿酸水平更高，而HDL更低。限制果糖摄入显著减少肝脏脂肪，体重未减轻者亦有相同
趋势在果糖摄入>50g/d的41例肥胖青少年中给与9天限制果糖的饮食（总热量与研究前一致），第10天复查磁共振成像，与基线相比，
肝脏脂肪含量从7.2%减少到3.8%（p<0.01)，腹腔内脏脂肪面积从123cm2下降到110cm2（p<0.01)。Gas
troenterology.2017Sep;153(3):743–752然而，芬兰流行病学调查显示高果糖摄入与NAFLD负
相关ORsforNAFLD2003名芬兰居民参与问卷调查,根据BMI、腰围、空腹甘油三脂和GGT计算脂肪肝指数，经充分校正性别
、年龄、能量摄入、吸烟、体力活动以及营养饮食后，果糖摄入最多者比摄入最少者仍减少32%的脂肪肝风险。值得注意的是，该研究有54%-
80%的男性和女性果糖摄入来源于水果（不包括果汁），只有0-8%受试者的果糖摄入来自软饮料。并且，果糖的平均摄入量为20g/d，只
有45%的调查对象果糖摄入>60g/d。这些可能是该研究结果与既往不一致的原因。。AmJClinNutr.2014,100(
4):1133-8PowerPointPresentation软饮料增加NAFLD的可能性，水果摄入与NAFLD不相关软饮料增加
NAFLD风险29%各类食物对NAFLD的影响添加果糖与天然果糖，由于摄入量及相关营养元素的不同，可能对NAFLD有不一样的影响。
水果对NAFLD无影响荟萃分析显示：软饮料、红肉与患NAFLD正相关坚果减少NAFLD的可能性鱼、米面、蔬菜、水果、奶蛋类对NA
FLD无影响BritishJournalofNutrition，2020,124：1–13高热量高果糖与脂肪肝相关，等热量
高果糖对肝脏脂肪无影响果糖对肝内脂肪的影响研究组与对照组总摄入能量相当，高果糖对肝脏脂肪无影响研究组高果糖伴随着更高能量摄入，增加
肝内脂肪纳入的13个研究，其中7个为等热量研究，即研究组摄入115-204g/d的果糖，对照组将果糖替换为等热量的其他碳水化合物，
但两组总热量相同。另外6个为高热量研究，即研究组额外摄入104-220g/天的果糖，总热量较对照组高出21%-35%。Europe
anJournalofClinicalNutrition(2014)416–423PowerPointPrese
ntation鉴于证据有限且不一致，NAFLD指南对果糖摄入无相关推荐减少热量摄入700-1000kcal/d，地中海饮食可减少
脂肪肝炎控制热量摄入，限制含糖饮料VSVS中国指南美国肝病学会指南指南建议NAFLD患者控制热量摄入。伴随果糖摄入的高热量是非酒精
性脂肪肝更直接的原因。HEPATOLOGY,VOL.67,NO.1,2018中华肝脏病杂志.2018，26（3）：195
-203总结现代人高热量高果糖饮食成为非酒精性脂肪肝的重要危险因素。果糖在体内代谢不同于葡萄糖，果糖代谢迅速，不受限速酶调控。过量
果糖代谢可引起肠道通透性增加，肝脏炎症增加；并增加肝细胞的尿酸水平和脂质合成。小样本量研究显示，过量果糖摄入增加肝脏脂肪含量及肝纤
维化，可能独立于体重增加。但荟萃分析和大样本流调未取得一致性结果，尚不能得出“果糖导致非酒精性脂肪肝”的结论。伴随果糖摄入的高热量
是非酒精性脂肪肝更直接的原因。TheDiagnosisandManagementofNonalcoholicFatt
yLiverDisease:PracticeGuidanceFromtheAmericanAssociation
fortheStudyofLiverDiseases果糖与葡萄糖是同分异构体1g葡萄糖=1g果糖=4kcal果糖是最甜
的糖，甜度是蔗糖的1.7倍，葡萄糖的2.3倍。上个世纪70年代，随着高果糖玉米糖浆的问世，因为甜度高，价格便宜，开始作为甜味剂被广
泛应用于食品工业当中，西方国家，特别是美国，高果糖玉米糖浆部分取代了蔗糖，添加糖总的摄入量不断提高，1970年代的不到90g/天，
2006年升到了接近120g/天，从到本世纪初达到了顶峰。同时，也看到了肥胖和NAFLD的发生率的上升。由于特异性转运果糖的蛋白
GLUT5和GLUT2主要存在于小肠细胞和肝细胞（肝脏还有GLUT8)，因此果糖主要在这两个器官吸收代谢果糖的代谢与葡糖糖代谢有很
大的差异，葡萄糖代谢受底物的负反馈调节，有两个限速酶，葡萄糖激酶和磷酸果糖激酶。而果糖激酶非限速酶，果糖在果糖激酶的作用下迅速转变
为1-磷酸果糖，随后在醛缩酶的作用下分解为甘油醛和磷酸二羟丙酮，两者都可以转化成3磷酸甘油，为甘油三脂和磷脂合成提供底物。果糖也可
以通过3-磷酸甘油醛变成丙酮酸、乙酰辅酶A进入三羧酸循环，乙酰辅酶A同样是脂肪合成的原料。当细胞能量充足的情况下，三羧酸循环受限速
酶的调节，乙酰辅酶A进入三所示循环减少而合成脂类增多。这时果糖的代谢，不管是通过3磷酸甘油途径还是丙酮酸-乙酰辅酶A途径，更多转换
成三磷酸甘油，都可以短时间内迅速生产大量的甘油三酯等脂肪物质。果糖在肝内代谢迅速消耗ATP，致肝内ATP存储不足，加速肝细胞衰老我
们采用小鼠原代肝细胞作为细胞系统，直接比较剔除系统混杂因素和转录编程后的葡萄糖和果糖代谢。糖酵解（英語：glycolysis）是把
葡萄糖（C6H12O6）轉化成丙酮酸（CH3COCOO?+H+）的代謝途徑。在這個過程中所釋放的自由能被用於形成高能量化合物A
TP和NADH，糖酵解/果糖分解不仅为三羧酸(TCA)循环的能量生产提供底物，而且为核苷酸的合成提供碳主链(sedoheptuse
-7-磷酸，S7P;一磷酸肌苷，IMP)，甘油三酯-甘油(甘油-3-磷酸，G3P)，和许多氨基酸。果糖和葡萄糖示踪起始30分钟后
13c标记碳代谢物丰度的热图。OAA草酰乙酸盐（或酯）;Asp天门冬氨酸；Asn天冬酰胺；Citrate柠檬酸盐；gluta
mate谷氨酸；PG磷酸甘油酸；pyruvate丙酮酸;KG酮戊二酸盐果糖在未导致肥胖的情况下仍能诱导血脂异常、IR、坏死性炎症
等NASH表现.有研究比较饱和脂肪和果糖对肝脏促炎及抗氧化反应的影响,发现果糖较饱和脂肪更快加速NAFL向NASH进展.以上
研究提示高果糖摄入能促进NAFLD向NASH发展,同时诱导纤维化形成,每天消费67.1克糖，其中70%来自含糖饮料（碳酸饮料55
%）。普通可乐的含糖量为11.2g/100ml，果汁含糖量8.9g/100ml，奶茶高达12g/100mlTheFattyLiverIndex(FLI)(19)wascalculatedforallparticipantsandwasusedtodefinethepresenceofNAFLD.TheFLIisanalgorithmtestthatconsistsofthefollowing4variables:BMI(inkg/m2),waistcircumference,fastingtriglycerides,andfastingg-glutamyl-transferase.Intheoriginalpublication,anFLI>60predictedNAFLDwithaspecificityof86%andpositivelikelihoodratioof4.3againstadiagnosisbyusingultrasound.纳入的13个研究，其中7个为等热量研究，即研究组摄入115-204g/d的果糖，对照组将果糖替换为等热量的其他碳水化合物，但两组总热量相同。另外6个为高热量研究，即研究组额外摄入104-220g/天的果糖，总热量较对照组高出21%-35%。 |
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