NA0700肠道菌群在代谢健康与疾病中的作用LQIL内容目录1肠道菌群的影响因素及“菌群信使”2代谢性疾病的肠道菌群紊乱特征3靶向菌群治疗代
谢疾病的方法及研究途径“健康”肠道菌群的“金标准”及三大特征人类微生物群由栖息在人体内的所有微生物组成，居住在肠道的部分，被称为肠
道微生物群(肠道菌群)。证明肠道菌群紊乱会引起代谢性疾病，需要了解代谢健康人群的肠道菌群组成和功能，但目前没有能够促进宿主代谢健康
的肠道菌群的“金标准”。健康肠道菌群的三大特征：1、较高的菌群多样性2、较高的微生物基因丰富度3、稳定的菌群功能FanY,P
edersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[
J].NatureReviewsMicrobiology,2020.维持肠道菌群平衡的影响因素众多肠道菌群的相对分布是个体
所特有的，研究表明，性别、年龄、饮食、抗菌药物暴露和粪便硬度可对肠道菌群产生较大影响，其中饮食备受关注，可能是一个重要的短期和长期
调节因素。菌株的多样性新生儿分娩方式饮食微生物基因结构变异外源物（包括抗生素）和其他药物宿主的免疫应答环境微生物暴露微生物生长速率
昼夜节律感染宿主的遗传学特征其他…FanY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmet
abolichealthanddisease[J].NatureReviewsMicrobiology,2020.饮
食通过肠道菌群及其产物影响宿主代谢VS不同食物成分在肠道菌群代谢下生成多种化合物。这些物质与菌群自身产物作为肠道“信使”，在肠道菌
群和宿主代谢之间发挥作用。含硫氨基酸支链氨基酸、氨基酸衍生物、神经递质内源性大麻素类似物、三甲胺短链脂肪酸↑葡萄糖诱导的胰岛素分泌
、↑能量消耗、↓血糖↓葡萄糖诱导的胰岛素分泌、↑血糖、↑内毒素血症FanY,PedersenO.Gutmicro
biotainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatureReviewsMi
crobiology,2020.肠道菌群信使及其对代谢的影响肠道菌群信使主要物质对代谢的影响短链脂肪酸（SCFAs）乙酸盐、丁酸
盐、丙酸盐调节能量、葡萄糖、脂质代谢和炎症氨基酸衍生的代谢产物BCAAs、ImP↑胰岛素抵抗吲哚及其衍生物改善肠道屏障功能↓系统性
炎症、↓肝脏炎症改善能量代谢微生物源性神经递质组胺、血清素、γ-氨基丁酸、NO、H2S、儿茶酚胺调节肠道免疫调节肠道动力影响认知、
行为内源性大麻素类似物N-酰基胆碱改善葡萄糖代谢ClpB、Amuc_1100影响饮食习惯改善肠道屏障功能↓体重增加、↓脂肪增加胆碱
/左旋肉碱代谢产物三甲胺（TMA）↑动脉粥样硬化、↑血栓形成BACCs：BCAAs:支链氨基酸；ImP：咪唑丙酸；NO：一氧化氮
；H2S：硫化氢；ClpB:细菌酪蛋白分解蛋白酶B;Amuc_1100:Akk菌的外膜蛋白RastelliM,et.T
heGutMicrobiomeInfluencesHostEndocrineFunctions.EndocrRev
.2019Oct1;40(5):1271-1284.饮食-菌群-“信使”-代谢的作用路径概览动物氨基酸初级胆汁酸磷脂酰胆碱/
左旋肉碱膳食纤维特定菌特定菌厚壁菌/拟杆菌杯状细胞增多革兰阴性菌特定菌特定菌特定菌次级胆汁酸邻酰基氨基黑皮素样肽-1吲哚/吲哚衍生
物次级胆汁酸丙酸咪唑琥珀酸三甲胺内分泌细胞乙酸盐邻酰基氨基肠道屏障功能改善神经递质解偶联蛋白-1细胞因子肠道肽类迷走神经体重增加脂
肪含量增加动脉粥样硬化能量收集脂肪储存脂质炎症饱腹感脂肪酸代谢炎症胰岛素抵抗糖耐量异常饱腹感/中枢作用炎症FanY,Ped
ersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J]
.NatureReviewsMicrobiology,2020.内容目录1肠道菌群的影响因素及“菌群信使”2代谢性疾病的
肠道菌群紊乱特征3靶向菌群治疗代谢疾病的方法及研究途径肠道菌群紊乱和代谢性疾病密切相关肠道菌群紊乱与多种常见代谢性疾病的发生发展，
包括肥胖、2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心脏代谢性疾病和营养不良密切相关1。肥胖营养不良2型糖尿病非酒
精性脂肪性肝病（NAFLD）心脏代谢性疾病心脏代谢性疾病：主要指心血管疾病（缺血性心脏病、心衰、房颤）、中风、糖尿病2-31、
FanY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthand
disease[J].NatureReviewsMicrobiology,2020；2、MirandaJjetal.
Understandingtheriseofcardiometabolicdiseasesinlow-andm
iddle-incomecountries.NatMed.2019Nov;25(11):1667-1679.3，Ger
dtsEetal.Sexdifferencesincardiometabolicdisorders.NatMe
d.2019Nov;25(11):1657-1666.T2DM心脏代谢性疾病NAFLD胖/瘦个体的菌群结构存在差异，且具“传
染性”分别移植4对胖瘦不同的双胞胎的粪便菌群到C57BL/6J无菌小鼠，发现接受胖瘦不同供者菌群移植的小鼠复制了人类供者肠道菌群的
结构特征，菌群结构有显著差异，并且接受胖者粪便的小鼠总脂肪含量增加显著多于接受瘦者粪便的小鼠，证明胖者表型可通过肠道菌群“传染”。
接受菌群移植后15天脂肪含量变化小鼠肠道菌群的结构分析主要成分1（23%）脂肪含量变化（%）天数接受瘦者双胞胎菌群移植的小鼠接受胖
者双胞胎菌群移植的小鼠实验组3移植样本实验组1实验组2实验组4实验组1-4：为接受供者菌群移植的小鼠组别，每组4-6只小鼠Rida
ura,V.K.etal.Gutmicrobiotafromtwinsdiscordantforobesit
ymodulatemetabolisminmice.Science341,1241214(2013)肥胖营养不良T
2DM心脏代谢性疾病NAFLD肥胖肥胖人群的肠道菌群结构特征和相关的功能变化基于诸多研究结果，FanY等总结了肥胖人群的肠道菌
群结构特征和相关的功能变化：肥胖功能特征菌群特征拟杆菌门/厚壁菌门比例↓阿克曼菌↓多行拟杆菌↓溶组织梭菌↓拟球梭菌↓dorea
longicatena↑凸腹真杆菌↑普氏栖粪杆菌↓史密斯甲烷杆菌↓肠道罗斯拜瑞氏菌↑瘤胃球菌属gnavas↑瘤胃球菌属torque
s↑低基因拷贝：β-葡萄糖醛酸和芳香族氨基酸降解↑高基因拷贝：有机酸和氢气的产出↑磷酸转移酶系统↑糖胺聚糖降解↓谷氨酰胺或谷氨酸转
运系统↑苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成↑缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸降解↓超氧化物还原酶↓FanY,PedersenO.
Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatureR
eviewsMicrobiology,2020.营养不良T2DM心脏代谢性疾病NAFLD肥胖T2DM患者产丁酸盐菌减少，各种机
会致病菌增多一项研究对中国T2DM患者和非T2DM人群的肠道菌群进行分析，鉴别T2DM宏基因组连锁群（MLG），结果发现，2型糖尿
病患者具有中等程度的肠道微生物生态失调：一些产丁酸盐菌减少，各种机会致病菌增多。Ametagenome-wideassocia
tionstudyofgutmicrobiotaintype2diabetes[J].Nature,2012,
490(7418):55-60.营养不良T2DM心脏代谢性疾病NAFLD肥胖T2DM的肠道菌群特征和功能变化基于不同研究结果，
FanY等总结了与T2DM患者相关的肠道菌群特征和功能变化：2型糖尿病菌群特征功能特征阿克曼菌↓普通拟杆菌↑梭形梭菌↑梭状芽孢
杆菌↑梭菌目SS3/4↓人体普氏菌↑糖跨膜转运↑支链氨基酸转运↑短链脂肪酸生成↓辅助因子和维他命代谢↓FanY,Peder
senO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].
NatureReviewsMicrobiology,2020.营养不良T2DM心脏代谢性疾病NAFLD肠道菌群是高脂饮食小鼠
发生NAFLD的决定性因素将接受高脂饮食但结局不同的小鼠定义为“应答者”和“非应答者”小鼠，无菌小鼠分别接受以上两组小鼠的菌群移植
。结果发现，在同样的高脂饮食饲喂下，接受不同供体菌群移植的无菌小鼠菌群结构存在明显差异，只有接受“应答者”小鼠菌群移植组小鼠才发生
非酒精性脂肪肝。甘油三酯水平（mmol/mg）细菌门的分布占总序列的百分比肝脏脂肪变性评分p<0.05;p<0.01“应答
者”定义：16周高脂饮食后高血糖、全身炎症和肝脏脂肪化症三者皆有的小鼠NRR_T3；NRR_T16：non-responderr
eceptor“非应答者受者”小鼠3周/16周时检测RR_T3；RR_T16：responderreceptor“应答者受
者”小鼠3周/16周时检测RoyTL,etal.Intestinalmicrobiotadeterminesd
evelopmentofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinmice[J].Gut,
2013,62(12):1787-1794.肥胖营养不良T2DM心脏代谢性疾病NAFLD肥胖NAFLD的肠道菌群特征和功能变化基
于不同研究结果，FanY等总结了与NAFLD相关的肠道菌群特征和功能变化：NAFLD菌群特征功能特征陪伴粪球菌↓普氏栖粪杆菌
↓肺炎克雷伯菌↑咽峡炎链球菌↑非典型韦荣球菌↑氧化损伤↑γ氨基丁酸生物合成↑血红素生物合成↓脱氮↑乙醛生成↑脂多糖和肽聚糖生物合成
↑支链氨基酸和芳香族氨基酸生物合成↑FanY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanme
tabolichealthanddisease[J].NatureReviewsMicrobiology,2020.
营养不良T2DM心脏代谢性疾病NAFLD肥胖肠道菌群可通过TMA导致心血管疾病富含胆碱的饮食来源在肠道微生物群和宿主肝脏黄素单加氧
酶作用下产生氧化三甲胺（TMAO），进而增加血小板高反应和血栓形成风险，促进心血管疾病的发生。心血管不良事件卒中心肌梗死冠脉血栓
心室重构心衰FMOs：黄素单加氧酶;TMA：三甲胺，是从膳食胆碱和L-肉碱衍生的一种细菌代谢产物TMAO：氧化三甲胺，TMA经肝
脏黄素单加氧酶氧化形成ZhuW,etal.GutMicrobialMetaboliteTMAOEnhancesP
lateletHyperreactivityandThrombosisRisk.Cell.2016Mar24;16
5(1):111-124.营养不良T2DM心脏代谢性疾病NAFLD肥胖肠道菌群可通过TMA导致心血管疾病一项研究使用无菌小鼠分别接
受C57BL/6J(高TMA/TMAO)小鼠和NZW/LacJ(低TMA/TMAO)小鼠供体的肠道菌群灌胃，观察肠道菌群和TMAO
及血小板功能之间的关系，高胆碱饮食和肠道菌群同时影响氧化三甲胺（TMAO）合成，从而影响血栓形成。肠道菌群移植方案及小鼠菌群结构分
析受者小鼠TMAO水平及血小板聚集反应主要成分3（10.4%）主要成分2（16.7%）主要成分1（31.5%）ZhuW,et.
GutMicrobialMetaboliteTMAOEnhancesPlateletHyperreactivity
andThrombosisRisk.Cell.2016Mar24;165(1):111-124.营养不良T2DM心脏代
谢性疾病NAFLD肥胖心脏代谢性疾病相关的肠道菌群特征和功能变化基于不同研究结果，FanY等总结了与心脏代谢性疾病相关的肠道
菌群特征和功能变化：菌群特征功能特征心脏代谢性疾病产气肠杆菌↓大肠杆菌菌↓普氏栖粪杆菌↑克雷伯菌属↑瘤胃球菌属gnavas↑链球菌
属↑三甲胺裂解酶↑短链脂肪酸活动↓磷酸转移酶系统↑维他命代谢↓脂多糖生物合成↑色氨酸生成↑短链脂肪酸代谢↓丁酸盐生成↓FanY
,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisea
se[J].NatureReviewsMicrobiology,2020.营养不良T2DM心脏代谢性疾病NAFLD营养不良
个体肠道菌群与肠道炎症密切相关另外研究者将儿童肠道菌群移植到小鼠，观察小鼠肠道炎症情况，发现小鼠菌群移植证明这些微生物促进肠粘膜病
变。纳入110名接受营养干预但仍营养不良的贫民窟儿童，收集其肠道菌群，发现其中14种主要微生物与线性生长指标（length-for
-agezscoreLAZ)显著负相关。14种微生物总丰度与线性生长指标的关系小鼠十二指肠绒毛HE染色线性生长指标（LAZ
）菌群移植组小鼠十二指肠绒毛对照组小鼠十二指肠绒毛菌群丰度ChenRY,etal.DuodenalMicrobiota
inStuntedUndernourishedChildrenwithEnteropathy[J].NewEngl
andJournalofMedicine,2020,383(4):321-333.肥胖营养不良T2DM心脏代谢性疾病NA
FLD肥胖营养不良的肠道菌群特征和功能变化基于不同研究结果，FanY等总结了与营养不良相关的肠道菌群特征和功能变化：营养不良
菌群特征厌氧菌/兼性厌氧菌比例↓长双歧杆菌↓伪长双歧杆菌↓功能特征硫醚抗生素生成↓能量收集↓免疫保护↓维他命生物合成↓致病因子↑F
anY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthand
disease[J].NatureReviewsMicrobiology,2020.营养不良五种代谢性疾病的肠道菌群特征和
功能变化汇总肥胖功能特征菌群特征营养不良2型糖尿病菌群特征菌群特征功能特征功能特征心脏代谢性疾病NAFLD菌群特征菌群特征功能特征
功能特征内容目录1肠道菌群的影响因素及“菌群信使”2代谢性疾病的肠道菌群紊乱特征3靶向菌群治疗代谢疾病的方法及研究途径干预肠道菌群
治疗代谢性疾病的措施特异性干预非特异性干预运动药物靶向特定菌群代谢个体化饮食生物工程微生物粪菌移植噬菌体CRISPR–Cas9基因
编辑益生菌合生素后生元益生元肠道菌群整体结构和功能改善代谢性疾病相关微生物的特定调节益生元：对有益于宿主健康的微生物有促进生长作用
的营养基质合生素：不同的益生菌和益生元的组合后生元：微生物代谢产物FanY,PedersenO.Gutmicrobi
otainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatureReviewsMicr
obiology,2020.小鼠接受减重术后患者肠道菌群移植可预防体脂增加通过分别将肥胖患者与两种减重手术（胃旁路术RYGB和
垂直绑带胃成形术VBG）术后患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，发现接受减重手术患者肠道菌群移植的小鼠较接受肥胖患者菌群移植的小鼠
体脂增加显著减少。a?p?<0.05forRYGBcomparedtoOBSb?p?<0.05forVBGco
mparedtoOBS接受肥胖、RYGB和VBG患者菌群移植的小鼠脂肪增加情况小鼠分别接受肥胖患者和接受减重手术后患者菌群移植
TremaroliV,etal.Roux-en-YGastricBypassandVerticalBanded
GastroplastyInduceLong-TermChangesontheHumanGutMicrobiome
ContributingtoFatMassRegulation.CellMetab.2015Aug4;22(2
):228-38.非特异性干预特异性干预富含益生元饮食改善T2DM患者GLP-1水平纳入53例T2DM患者，随机分为常规饮食组（U
group）、全谷物+益生元饮食组（WTPgroup），结果发现，富含益生元饮食可改善T2DM患者肠道微生物SCFAs水平，升
高T2DM患者GLP-1、PYY水平。P<0.05,P<0.01,P<0.001vs基线#P<0
.05vs对照组总SCFAs（mg/g干粪便）天数天数天数常规饮食组：根据中国糖尿病学会2型糖尿病指南的标准饮食建议谷物+益生
元饮食组：包括三种即食预制食品配方，3种配方含有多种结构的纤维，如葡聚糖、阿拉伯木聚糖、纤维素、半纤维素、抗性淀粉、树胶、低聚果糖
(低聚果糖和寡聚异构糖)、葛根淀粉、菊粉和抗糊精等。ZhaoL,etal.Gutbacteriaselectively
promotedbydietaryfibersalleviatetype2diabetes.Science.2
018Mar9;359(6380):1151-1156.非特异性干预特异性干预可分泌GLP-1（1-37）的乳酸菌可使肠上皮细
胞分泌胰岛素采用生物工程技术使加氏乳酸菌分泌全序列GLP-1(1-37)，将该菌灌胃糖尿病大鼠50天，可使大鼠小肠上端肠上皮细胞“
重编程”为可以分泌胰岛素的细胞，显著增强葡萄糖耐受性。小肠上端肠道和胰腺分泌胰岛素水平小肠上端肠上皮细胞GLP-1表达注：箭头所指
绿色荧光为GLP-1L组LG组L组：糖尿病大鼠灌胃没有接受基因编辑的野生LactobacillusLG组：糖尿病大鼠灌胃可以分泌全
序列GLP-1(1-37)的LactobacillusC组：对照组大鼠DuanFF,etal.Engineeredcom
mensalbacteriareprogramintestinalcellsintoglucose-responsiv
einsulin-secretingcellsforthetreatmentofdiabetes.Diabetes
.2015May;64(5):1794-803.?非特异性干预特异性干预肠道菌群与代谢疾病因果关系研究流程1、获取与代谢物高度
相关的候选细菌群落2、明确细菌群落在产生特定代谢物方面的决定作用3、借助动物模型明确目标菌群+代谢产物与代谢疾病的因果关系4、确定
菌群-代谢物的下游信号通路，研发靶向药物第二步第一步第三步第四步FanY,PedersenO.Gutmicrobio
tainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatureReviewsMicro
biology,2020.现实的挑战vs未来的展望肠道微生物群极其复杂，肠道菌群相关的基础和转化研究目前尚处于初级阶段，要深
入了解肠道菌群对代谢的整体作用，还要克服很多挑战和问题：-如何认识代谢组学研究中成百上千未知的代谢物？-如何确认代谢物的来
源，是肠道菌群or宿主or宿主+肠道菌群共有来源？-大多数研究只是菌群结构的“剪影”，需要更多关于肠道菌群短期/长期动态的信息；-新知识很少得到验证，或者成熟到可以用来指导日常健康行为或临床实践的阶段；为了实现上述目标，概念和方法学的创新以及多组学和临床表型研究的整合已刻不容缓；肠道微生物组可以产生多种化学物质，可以影响宿主的生理学和病理学，这些化学物质可能会成为新的、能够有效干预代谢性疾病的“武器”，为代谢性疾病提供更多的治疗依据。总结包括饮食在内，肠道菌群的影响因素众多，目前没有健康肠道菌群的“金标准”。诸多肠道微生物源化合物能够影响宿主能量稳态、肥胖、炎症、血糖调节、胰岛素敏感性和激素分泌等，是肠道微生物群和宿主代谢之间的潜在信使。肠道菌群的异常与肥胖、T2DM、心脏代谢性疾病、NAFLD和营养不良等代谢异常状态之间存在关联。人们不断探索肠道微生物群受损人群中的靶向和非靶向干预措施，研究视角已从传统描述性的菌群组成分析转移到因果关系的探究，肠道菌群及其复杂，未来需要克服诸多挑战进一步探索。谢谢！Micewerefedautoclavedchowandsterilewater;foodconsumptionandbodyweightwererecorded1,7,and14daysaftercolonization. |
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