关注肥胖：糖尿病征途有多远？EASD-LancetsymposiumNA0835EASD-Lancet专题研讨会：关注肥胖——糖尿病征途有
多远HanneleYki-J?rvinen赫尔辛基大学PhDBacktothebasis:Whyareobesit
yanddiabetesrelated?PriyaSumithranBartVanderSchueren墨尔本大学药
学部PhD鲁汶大学附属医院MD,PhDHarnessingweightlossinterventionsford
iabetestreatment:Howsuccessfulhavewebeen?Type1diabetesan
dobesity:atwo-wayroadfilledwithpotholesIldikoLingvay德州大学
西南医学中心MDBacktothefuture:Isaweight-centricgoalfordiabete
streatmentfeasible?40年来，全球肥胖患病人数迅速增加据WHO最新统计数据，目前全球成人肥胖人数达6.7亿3
50M350M300M300M250M250M200M200M男性BMI≥30kg/m2女性BMI≥30kg/m2
150M150M100M100M50M50M1975197519801980198519851990199019951995200
02000200520052010201020152015撒哈拉以南非洲中亚、中东和北非南亚东亚、东南亚高收入亚太大洋洲拉丁美洲和
加勒比高收入英语国家和西欧中欧和东欧AdaptedfromNCDRiskFactorCollaboration(NCD
-RisC).Lancet2017:390;2627–42;2.WHO,Obesity&Overweighthtt
ps://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overwei
ghthttps://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-o
verweight合并超重或肥胖全球4.6亿2型糖尿病患者中，90%合并超重/肥胖全球20-79岁人群2型糖尿病患者人数（百万）I
DFDiabetesAtlas9thedition201990%01肥胖与糖尿病：彼此吸引的“双子星”02糖尿病治疗中的
体重干预：我们走的有多远？内容031型糖尿病与肥胖：向左走，向右走？01肥胖与糖尿病：彼此吸引的“双子星”02糖尿病治疗中的体重干
预：我们走的有多远？内容031型糖尿病与肥胖：向左走，向右走？BMI与2型糖尿病发病率呈正相关一项瑞典前瞻性研究纳入16061名无
糖尿病受试者，中位随访23.6年，最终有2063名进展为2型糖尿病。根据BMI四分位数分层，随着BMI的升高，2型糖尿病发病率明显
升高。有糖尿病一级家族史否是糖尿病发病率（%）BMI四分位数BMI:体质指数LyssenkoVetal,NEnglJ
Med,2008;359:2220-32.BMI不能反映个体间脂肪分布差异，腰臀比可能与空腹血糖和空腹胰岛素水平相关一项多中
心研究纳入670名肥胖女性，根据腰臀比进行分组。相较于腰臀比低于平均值组，腰臀比高于平均值的女性空腹血糖、空腹胰岛素水平明显升高。
BMI不能区分脂肪组织和瘦组织，不能反映脂肪分布，不能区分皮下脂肪和内脏脂肪。空腹血糖空腹胰岛素mmol/LmU/L0304050
6010067岁，男性BMI25kg/m2内脏脂肪：2.58L/m253岁，男性BMI30kg/m2内脏脂肪：0.88
L/m2体脂含量（Kg）MRIT1加权冠状位颈-膝图像，内脏脂肪(红色)，腹部皮下脂肪(蓝色)●腰臀比高于平均值
○腰臀比低于平均值:p<0.05BMI:体质指数Circulation.2018;137:1391–1406；Pic
heMEetal,CircRes,2020;126:1477-500；KrotkiewskiMetal,J
ClinInvest1983Sep;72(3):1150-62.超重/肥胖增加2型糖尿病的10年累积发病率，代谢异常型肥胖
尤其严重一项荟萃分析纳入了14个前瞻性队列研究，共140845名受试者，其中5963名进展为2型糖尿病。代谢健康与代谢异常尚无统
一标准。代谢异常的定义主要包括代谢综合征和(或)胰岛素抵抗(根据HOMA-IR)。LottaLAetal,Diabetes
Care,2015;38:2177-87.在代谢异常过程中,肝脏异位脂肪堆积发挥重要作用Yki-J?rvinenHet
al,LancetDiabEndocrinol,2014;2:901-10.肝脏异位脂肪堆积可能就是肥胖与T2DM两者
间的桥梁。——H.Yki-Ja?rvinen教授01肥胖与糖尿病：彼此吸引的“双子星”02糖尿病治疗中的体重干预：我们走的有多远
？内容031型糖尿病与肥胖：向左走，向右走？2型糖尿病治疗目标应根据疾病不同阶段进行调整低血糖病理生理诱因β细胞功能胰岛素抵抗脂病
肥胖疾病状态代谢综合征预防共病糖尿病前期糖尿病控制代谢综合征预防糖尿病前期治疗目标微血管和大血管病变改善代谢综合征控制糖尿病前期预
防糖尿病改善代谢综合征控制糖尿病预防并发症改善糖尿病控制、改善或使并发症不再进展LingvayIetal,Lancet,
PublishedonlineSeptember30,2021糖尿病表型不同，治疗目标也不同糖尿病表型肥胖相关糖尿病糖尿病
合并心血管疾病单纯高血糖主要病理生理诱因胰岛素抵抗动脉硬化、炎症β细胞功能障碍患病率40-70%20-40%10-20%主要共病
肥胖心血管疾病高血糖主要治疗目标以体重管理为中心以心血管保护为中心以控制血糖为中心目标体重降幅＞15%使用确证心血管获益药物HbA
1c<7%治疗用药减重药物及生活方式干预，GLP-1RA，SGLT-2i，二甲双胍SGLT-2i,GLP-1RA磺脲类，胰岛素，G
LP-1RA次要治疗目标血糖、血压、血脂体重、血糖、血压、血脂、抗凝-患病率因定义和人群因素有所差异-不适用SGLT-2i:钠
-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂GLP-1RA：胰高糖素样肽-1受体激动剂HbA1C:糖化血红蛋白LingvayIetal,
Lancet,PublishedonlineSeptember30,2021减重应成为多数T2DM患者的主要治疗目标
，但需要多个利益相关方的大力支持。——I.Lingvay教授生活方式（饮食）干预与2型糖尿病缓解率糖尿病缓解需要体重降幅>10%
糖尿病病程越短，缓解率越高治疗时长随访时间病程基线HbA1C（%）BMI体重降幅(%)缓解率(%)Mclnnes8-16周12周
<3年6.6333-521-40Gregg4年-中位5年7.43657Lean20周2年<6年7.735836Ades6月-<1年
6.836967Sarathi2年-新诊断10.6-1069Gow8周26周<3年8.1Z评分2.31280Umphonsath
ien8周12月<8年8.0261379（第12周）30（1年）Steven8周-<4年vs<8年7.2vs8.6341487
vs50Lim8周-<4年-3415100各项研究对糖尿病缓解的定义不尽相同，大多数研究将糖尿病缓解定义为：停用降糖药物治疗后，
HbA1c＜6.5%且空腹血糖<7mmol/L。LingvayIetal,Lancet,Publishedonlin
eSeptember30,2021体重降幅越大，2型糖尿病缓解率越高DiRECT研究是一项在英国49个初级护理中心开展的开放
标签、随机试验，共纳入298名受试者，以评估有效的体重管理能否实现持续的T2DM缓解。不同体重降幅分层下糖尿病缓解率第1年：OR（
每Kg体重降幅）1.32（95%CI1.23-1.41；p<0.0001）第2年：OR（每Kg体重降幅）1.25（95%CI
1.16-1.35；p<0.0001）糖尿病缓解率(%)糖尿病缓解定义为：自基线停用降糖药物治疗至少2个月后，HbA1c＜6.5
%T2DM：2型糖尿病OR:比值比LeanEJetal,LancetDiabEndocrinol,2019;7:
344-55.有利于减重有利于增重LookAHEAD研究是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，共纳入5145例超重/肥胖2型糖尿病
患者，随机分为强化生活方式干预组和常规糖尿病支持教育组，中位随访9.6年，评估强化生活方式干预减轻体重能否减少心血管事件和死亡。L
ookAHEAD主要复合终点强化生活方式干预对主要MACE复合终点的影响1LookAHEAD研究事后分析体重减轻≥10%与C
V风险下降存在关联20.2HR0.95(95%CI0.83to1.09)p=0.5050.79[0.64;0.98]
p=0.034主要终点4-pointMACE?常规糖尿病支持教育:1.92%(418事件)次要终点Extended4-p
ointMACE0.76[0.63;0.91]p=0.003(≥10%)(<10%)0.00246810N=4,406T
imefromrandomisation(years)强化生活方式干预:1.83%(403事件)复合心血管终点累积发生率0
.1Hazardratio[95%CI]次要终点（Extended4-pointMACE）：主要终点+CABG,颈动
脉内膜切除术,PCI,CHF入院,外周血管疾病,或全因死亡主要终点（4-pointMACE）：CV死亡,非致死急性心
肌梗死,非致死卒中,或因心绞痛入院1.DuttonGRetal.ProgCardiovascDis.2015;5
8:69–75;2.LookAHEADResearchGroup.LancetDiabetesEndocrinol
2016;4:913–21.LookAHEAD研究：在超重/肥胖合并2型糖尿病的患者中，仅在体重减轻≥10%的患者中发现了M
ACE风险的显著降低代谢手术后体重降幅>10%能显著提高糖尿病缓解率一项真实世界研究纳入了5928名接受代谢手术的2型糖尿病患者，
平均随访5.9年，观察体重降幅与糖尿病缓解的关系。其中71%的患者在平均1年后达到糖尿病缓解。减重NHRp值CI0-5%5-10%
10-15%15-20%20-25%25-30%>30%1153566841157136611361114参照组1.221.972
.332.812.882.920.230.000.000.000.000.00(0.88-1.68)(1.47-2.64)(1.7
4-3.11)(2.11-3.75)(2.16-3.83)(2.19-3.88)0.51.01.52.02.53.03.54.04
.5糖尿病缓解是指患者首次达到：1）停用降糖药物治疗并且2）HbA1C<6.5%或空腹血糖<126mg/dL。HR:风险比N
:人数HbA1C:糖化血红蛋白BartholdDetal,DiabetesCare,publishedonlin
eSeptember13,2021.代谢手术减轻T2DM患者体重，降低糖尿病相关并发症发生率一项开放标签、单中心随机对照试验
，共纳入60名T2DM合并肥胖患者，按1:1:1随机分配到常规药物治疗、RYGB以及BPD组，随访10年，发现代谢手术减轻T2DM
患者体重，减少10年糖尿病相关并发症发生率。10年糖尿病相关并发症发生率自基线体重降幅微血管并发症大血管并发症RR=14.4(9
5%CI3.6-57.5)体重降幅(%)发生率(%)手术治疗药物治疗时间（年）BPD:胆胰转流十二指肠转位术RYGB:胃旁路
术T2DM:2型糖尿病RR:相对危险度MingroneGetal,Lancet,2021;397:293-30
4.氯卡色林已经在美国撤市目前减重药物的作用机制中国目前仅奥利司他获批减重适应症氯卡色林5-HT2A-RGABA-R芬特明/托吡酯
D/NEMOP-R纳曲酮安非他酮芬特明GLP-1R利拉鲁肽3.0mgPancreaticlipase奥利司他GLP-1R司
美格鲁肽2.4mgFDA批准用于减重EMA批准用于减重氯卡色林和芬特明/托吡酯未在EMA获批用于减重，5-HT2A-R,5-hy
droxytryptamine2Areceptor，5-羟色胺2A受体;D,dopamine，多巴胺;GABA-R,
gamma-aminobutyricacidreceptor，γ-氨基丁酸受体;GLP-1R,glucagon-like
peptide-1receptor，胰高糖素样肽-1受体;MOP-R,muopioidreceptor，μ型阿片肽受体;
NE,?norepinephrine，去甲肾上腺素.Patel.Metabolism2015;64:1376–85;FDA
approveddrugsavailableat:http://www.fda.gov/Drugs/default.htm
.LastaccessedAugust2019;EMAapproveddrugs.Availableat:ht
tp://www.ema.europa.eu/.LastaccessedAugust2019.中国目前仅奥利司他获批减重适
应症国外批准用于肥胖管理药物的减重效果体重降幅(%)奥利司他纳曲酮–安非他酮利拉鲁肽3.0mg司美格鲁肽2.4mg芬特明–托吡酯H
bA1C:糖化血红蛋白KellyDEetal,DiabetesCare,2002;25:1033-41.
HollanderPetal,DiabetesCare,2013;36:4022-29.GaddeKMet
al,Lancet,2011;377:1341-52.DavisMJetal,JAMA,2015;314
:687-99.DavisMetal,Lancet,2021;397:971-84.肥胖治疗存在一定“空白
”手术治疗与非手术治疗在体重降幅10-20%之间存在一定空白，需要新型减重药物及联合用药去弥补。——P.Sumithran新型
药物及联合用药生活方式干预+药物治疗生活方式干预袖状胃切除术胃束带术胃旁路术051015202530STEP2研究：司美格鲁肽2
.4mgOW用于超重/肥胖成人T2DM患者体重管理STEP2研究是一项随机双盲、安慰剂对照、多中心3期研究，共纳入1201名超
重/肥胖成人T2DM患者，按1:1:1随机分为司美格鲁肽2.4mg组、1.0mg组及安慰剂组，联合生活方式干预治疗68周。司美格鲁
肽2.4mg尚未在中国获批68周各组体重自基线降幅(%)第68周不同体重降幅患者比例(%)自基线体重降幅(%)-3.42患者比例(
%)-6.99司美格鲁肽2.4mg（n=404）司美格鲁肽2.4mg（n=388）司美格鲁肽1.0mg（n=403）-9.6
4司美格鲁肽1.0mg（n=380）安慰剂（n=403）安慰剂（n=376）随机分组后时间(周)体重降幅(%)T2DM:2型糖
尿病DaviesMetal,Lancet,2021;397:971–84.司美格鲁肽2.4mg联合胰淀素用于成人体重
管理的探索一项随机安慰剂对照1b期研究，共纳入96名超重/肥胖成人患者，按3:1随机分配到Cagrilintide+司美格鲁肽组、
安慰剂+司美格鲁肽组后治疗20周。司美格鲁肽2.4mg及Cagrilintide尚未在中国获批Cagrilintide4.5mg
+司美格鲁肽2.4mgCagrilintide0.16mg+司美格鲁肽2.4mgCagrilintide0.3mg+
司美格鲁肽2.4mg安慰剂+司美格鲁肽2.4mgCagrilintide0.6mg+司美格鲁肽2.4mgCagrilin
tide1.2mg+司美格鲁肽2.4mgCagrilintide2.4mg+司美格鲁肽2.4mg安慰剂+司美格鲁肽2
.4mg自基线体重降幅(%)Cagrilintide:长效胰淀素类似物EneboLBetal,Lancet,2021;
397:1736–48.小结体重下降≥10%并长期维持能够提高糖尿病缓解率。新型药物及联合用药可使更多患者实现体重降幅＞10
%。01肥胖与糖尿病：彼此吸引的“双子星”02糖尿病治疗中的体重干预：我们走的有多远？内容031型糖尿病与肥胖：向左走，向右走？1
型糖尿病患者超重/肥胖的患病率高超重（25-29.9Kg/m2）肥胖（≥30Kg/m2）国家T1D人群整体人群T1D人群整体人群奥
地利39.8%33.1%14%13.8%比利时34.8%34.2%17.1%21.2%墨西哥34.3%39.1%8.1%36.1%
美国29.7%31.1%21.6%42.5%B.VanderSchueren教授T1D:1型糖尿病SchuerenBe
tal,LancetDiabEndocrinol,PublishedOnlineSeptember30,2021
.胰岛素强化治疗是1型糖尿病患者发生肥胖的因素之一IGF-1:胰岛素样生长因子-1SchuerenBetal,Lancet
DiabEndocrinol,PublishedOnlineSeptember30,2021.1型糖尿病患者体重管理
面临诸多问题低血糖风险会导致预防性进食和回避运动体重易反弹低血糖和酮症风险增加仍在探索中适应症受限需要长期使用花费高、不能完全报销
耐受性问题SGLT-2i与酮症风险相关GLP-1RA需要额外注射SGLT-2i:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂GLP-1RA：胰高
糖素样肽-1受体激动剂SaeediPetal,DiabetesResClinPract,2021;157:1078
43.生活方式干预有助于体重管理，但需关注低血糖风险运动饮食教育加强饮食营养教育，准确计算能量摄入并精细调节胰岛素用量，有助于减少
胰岛素用量，改善血糖的同时控制体重增加。患者个体差异大，需要政策支持。降低心血管疾病风险及死亡率。改善胰岛素抵抗，减少胰岛素用量。
与近5%的1型糖尿病低血糖事件相关。DiRECT研究中，一半的2型糖尿病患者在低热量饮食后达到糖尿病缓解。现实生活中很难长期坚持严
格的饮食控制。010203SchuerenBetal,LancetDiabEndocrinol,Published
OnlineSeptember30,2021.胰岛素治疗基础上联合利拉鲁肽能够进一步降低体重和HbA1c，减少胰岛素用量利拉
鲁肽在中国未被批准用于治疗T1DMADJUNCT-1研究是一项为期52周随机双盲、治疗达标3期研究。共纳入1398名T1DM患者，
在胰岛素治疗基础上按3:1随机分配到利拉鲁肽(1.8mg,1.2mg,0.6mg)组和安慰剂组。T1DM:1型糖尿病HbA
1C:糖化血红蛋白MathieuCetal,DiabetesCare,2016;39:1702-10.胰岛素治疗基础
上联合达格列净进一步降低体重和HbA1c，减少胰岛素用量，但DKA风险有所增加DEPICT-1是一项为期24周随机双盲对照研究，共
纳入1646名T1DM患者，按1:1:1随机分配到达格列净5mg,10mg和安慰剂组。DEPICT-2研究则在DEPICT-1研究
基础上延长治疗28周。达格列净在中国未被批准用于治疗T1DMT1DM:1型糖尿病HbA1C:糖化血红蛋白DKA:糖尿病酮症酸
中毒PhillipMetal,DiabetesObesMetab,2021;23:549-60.代谢手术短期可减轻体
重、降低CVD风险，但长期疗效及安全性仍待探索体重下降改善HbA1c？减少胰岛素用量降低CVD风险增加低血糖风险增加DKA风险？
营养吸收障碍手术相关并发症CVD:心血管疾病DKA:糖尿病酮症酸中毒HbA1C:糖化血红蛋白LannooMetal,D
iabetesCare,2014;37:e173-4.MohammedNetal,DiabetesO
besMetab,2021;23:1562-70.HoskuldsdottirGetal,Diabete
sCare,2020;43:3079-85.KirwanJPetal,DiabetesCare,2016
;39:941-8.EASD-Lancet专题研讨会：关注肥胖——糖尿病征途有多远以体重管理为中心的糖尿病治疗策略是否可行？减重应
成为多数T2DM患者的主要治疗目标，但需要多个利益相关方的大力支持。肥胖与1型糖尿病1型糖尿病患者超重/肥胖的患病率高；1型糖尿病
患者体重管理需要平衡风险与获益，这一领域仍有待探索。2型糖尿病中的体重管理，我们走的有多远？体重下降≥10%并长期维持能够提高糖尿
病缓解率。新型药物及联合用药可使更多患者实现体重降幅＞10%。肥胖与2型糖尿病代谢异常是肥胖患者发生T2DM及CVD的危险因素；肝
脏异位脂肪堆积可能就是肥胖与T2DM两者间的桥梁。B.Schueren，MD，PhDI.Lingvay,MDP.Sumi
thran,PhDH.Yki-Ja?rvinen,PhD2021年10月1日，EASD-Lancet专题研讨会在线召开，
4位教授分别从肥胖与糖尿病的关系、糖尿病治疗中体重管理的现状、展望，以及1型糖尿病体重管理研究进展等方面进行了阐述。来自芬兰赫尔辛
基大学的Yki-J?rvinen教授从机制方面探讨了肥胖与糖尿病的相关性，指出代谢异常，特别是肝脏异位脂肪堆积可能是肥胖进展为糖尿
病的重要危险因素。来自墨尔本大学的Sumithran教授对糖尿病治疗中的体重管理进行回顾，指出体重下降≥10%并长期维持能够提高糖
尿病缓解率。来自德州大学西南医学中心的Lingvay教授回顾了体重管理在糖尿病治疗中的指南变更，指出治疗目标应根据病程阶段及糖尿病
表型进行调整，以体重管理为中心的治疗路径未来可期。最后，鲁汶大学附属医院Schueren教授阐述了1型糖尿病体重管理的研究进展及困
境，希望后续能有更多长期大样本量的高质量研究帮助临床医师决策。首先我们回顾以下肥胖和糖尿病的流行病学现状。截至2016年，全球成人
肥胖率12%，而超重人数达到20亿，占比39%，较1975年增长了3倍。根据2019年IDF地图，全球有4.63亿T2DM患者（包
括2.32亿未诊断的T2DM患者），其中90%的患者合并超重或肥胖。而大多数（80%）超重/肥胖患者并没有确诊的糖尿病。肥胖与糖尿
病就宛如一对彼此吸引的“双子星”，那么肥胖是否会增加糖尿病的风险？是什么因素将二者联系起来的呢？这项瑞典前瞻性研究纳入16061名
无糖尿病受试者，中位随访23.6年，最终有2063名进展为2型糖尿病。根据BMI分层后可以看到随着BMI的升高，2型糖尿病发病率明
显升高，肥胖和糖尿病的发生风险呈正相关。theincidenceoftype2diabetesinfourquar
tiles(Q)ofbody-massindex(BMI)amongMalm?subjectswhohada
familyhistoryofdiabetesandthosewithoutsuchahistory.An
increaseinthequartileoftheBMIgraduallyincreasedtherisk
ofdiabetes,ascomparedwiththelowestquartile,withanoddsr
atioof1.50forthesecondquartile(95%confidenceinterval[CI
],1.26to1.78;P=6.7×10?6),of2.36forthethirdquartile(9
5%CI,2.00to2.78;P=1.5×10?24),andof4.96forthefourthq
uartile(95%CI,4.25to5.79;P=1.1×10?90)BMI虽然与T2DM的发病风险呈正相关，
但它只是一个简易的体重指标，并不能反映个体间脂肪分布的差异。左图两位男性MRI成像，可以看到左侧男性虽然BMI只有25Kg/m2,
然而内脏脂肪含量却明显高于右侧BMI30Kg/m2的男性。而腰臀比WHR在一定程度上能够反映脂肪组织分布类型，在脂肪组织总量一定
的情况下，WHR越高，意味着脂肪组织堆积在腹部，属于内脏脂肪；WHR越低，意味着脂肪组织堆积在臀部，属于皮下脂肪。右图是一项多中心
研究，纳入670名肥胖女性，根据WHR进行分组。相较于WHR低于平均值组，WHR高于平均值的女性空腹血糖、空腹胰岛素水平明显升高。
也就是说内脏脂肪含量越高，糖尿病的发生风险越高，这其中的机制是什么呢？这是一项荟萃分析，纳入了14个前瞻性队列研究，共140845
名受试者，其中5963名进展为2型糖尿病。根据体重及是否存在代谢异常进行分层分析，可以看到相较于MHO，MUO显著增加2型糖尿病1
0年累积发病率，提示代谢异常可能是肥胖进展为糖尿病的危险因素。然而内脏脂肪本身并不产生CV危险因子（是由肝脏产生的）肝脏甘油三酯主
要来源于皮下脂肪，内脏脂肪产生的游离脂肪酸很难评估。因此内脏脂肪可能只是代谢异常的标志物。当内脏脂肪蓄积后氧供及血流灌注减少，脂肪
细胞死亡，细胞因子及趋化因子水平升高，引起巨噬细胞吞噬，导致甘油三酯、FFA等脂类代谢物溢出到非脂肪组织，称为异位脂肪储存，其中肝
脏异位脂肪存储、堆积在代谢异常中发挥着重要作用：它导致胰岛素抑制VLDL和葡萄糖生成的功能受损，同时诱导肝脏产生VLDL、CRP、
凝血因子VII等心血管代谢危险因子Yki-Ja?rvinen教授最后指出代谢异常是肥胖患者发生T2DM及CVD的危险因素，而肝脏异
位脂肪堆积可能就是肥胖与T2DM两者间的桥梁。接下来我们对糖尿病治疗中体重干预的理念、进展进行梳理。Lingvay教授指出，随着病
理生理诱因以及疾病状态的不同，2型糖尿病治疗目标应当根据疾病阶段进行相应的调整。即使在糖尿病阶段，也需要区分糖尿病不同表型，制定相
应的治疗目标。对于肥胖相关糖尿病，主要以胰岛素抵抗为主，治疗上应以体重管理为中心，通过减重药物及生活方式干预等措施，使体重下降＞1
5%，同时也要关注对血糖、血压、血脂的控制。肥胖可导致OSAHS、NASH、OA、高血压、高脂血症、CAD、T2DM等多种疾病，体
重管理能够减少糖尿病相关并发症的发生，减重应成为多数T2DM患者的主要治疗目标，但需要多个利益相关方的大力支持。减重方式包括生活方
式干预、减重药物及代谢手术治疗。首先生活方式干预方面，以下表格中的9项研究均是观察饮食控制对体重及糖尿病缓解率的影响。可以看到糖尿
病缓解需要体重降幅>10%。同时Steven研究发现糖尿病病程时间长短也会影响糖尿病缓解率：病程时间＜4年的患者缓解率可达87%，
而病程在8年以下的患者缓解率为50%。DiRECT研究是一项在英国49个初级护理中心开展的开放标签、随机试验，共纳入298名受试者
，以评估有效的体重管理能否实现持续的T2DM缓解。可以看出随着体重降幅的增大，糖尿病缓解率也明显升高。此外，体重的下降也会带动MA
CE风险的降低。LookAHEAD研究是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，共纳入5145例超重/肥胖2型糖尿病患者，随机分为强化
生活方式干预组和常规糖尿病支持教育组，中位随访9.6年，虽然强化生活方式干预对主要MACE复合终点的影响没有统计学差异，但根据体重
减轻是否≥10%进行事后分析可以看出，体重减轻≥10%的患者MACE风险显著降低。在代谢手术方面，一项真实世界研究纳入了5928名
接受代谢手术的T2DM患者，平均随访5.9年，观察体重降幅与糖尿病缓解的关系。其中71%的患者在平均1年后达到糖尿病缓解。根据体重
降幅分层，可以看到代谢手术后体重降幅＞10%能显著提高糖尿病缓解率，研究者同时也提到，在体重降幅大于20%以后，随着体重降幅的进一
步增大，T2DM缓解率没有再明显提高。代谢手术在减轻T2DM患者体重的同时，降低了糖尿病相关并发症发生率。已有多种减重药物在FDA
或EMA获批用于减重，它们通过作用于GABA受体、GLP-1受体、抑制胃肠道脂肪酶对脂肪的水解等途径发挥减重作用，目前在中国仅有奥
利司他获批减重适应症。减重药物相对于安慰剂，可以显著降低肥胖患者体重，右图中也可以看到，随着体重的下降，患者的血糖控制情况也有所改
善。手术治疗与非手术治疗在体重降幅10-20%之间存在一定空白，需要新型减重药物及联合用药去弥补这一空白。Sumithran教授提
到了司美格鲁肽2.4mgOW及司美格鲁肽2.4mg联合胰淀素用于成人体重管理的研究进展。STEP2研究是一项随机双盲、安慰剂对
照、多中心3期研究，共纳入1201名超重/肥胖成人T2DM患者，按1:1:1随机分为司美格鲁肽2.4mg组、1.0mg组及安慰剂组
，联合生活方式干预治疗68周。经过68周的治疗后，可以看到司美格鲁肽显著降低患者体重幅度达到9.64%，同时体重降幅≥10%及15
%的患者比例也分别达到45.6%和25.8%。在联合用药方面，一项随机安慰剂对照1b期研究，共纳入96名超重/肥胖成人患者，按3:
1随机分配到Cagrilintide+司美格鲁肽组、安慰剂+司美格鲁肽组后治疗20周。经过20周的治疗可以看到相对于司美格鲁肽单药
治疗，司美格鲁肽联合胰淀素治疗可进一步降低体重。胰淀素Amylin：又称“胰岛淀粉样多肽IAPP”，与胰岛素共同储存在β细胞分泌颗
粒中，hIAPP处于高浓度时抑制胰岛素和胰高血糖素分泌高峰，降低餐后血糖，是胰岛素的伴侣激素，与胰高血糖素共同调节糖稳态，也被认为
是种神经内分泌激素。作用机制：延缓胃排空，减慢小肠吸收葡萄糖速率，降低餐后血糖，同时也能结合大脑神经元hIAPP受体，影响下丘脑摄
食中枢产生饱食效应。普兰林肽就是目前应用在临床上的hIAPP类似物。1型糖尿病合并肥胖的管理就像一条坎坷不平的双向道，需要我们在风
险与获益之间进行平衡。而目前1型糖尿病合并肥胖的高质量研究还较少，需要不断完善对这一领域的探索。今年Schueren教授发表在La
ncetDiabetesEndocrinol的一篇综述对1型糖尿病合并肥胖的流行病学、治疗进行了概述与展望。可以看到1型糖尿病
患者超重/肥胖的患病率基本在50%左右，这是相当高的一个比例了。多种因素可以导致T1DM患者肥胖，胰岛素强化治疗是其中的因素之一。
Thedriversofweightgaininpeoplewithtype1diabetesarenum
erousandcomplex.Althoughinsulinreplacementtherapyisbeliev
edtobethebiggestcontributortoweightgain,variousotherin
fluencesarealsobelievedtocontribute,includinggeneticpredi
sposition,age,durationoftype1diabetes,andriskofhypoglyc
aemia,whichmightinfluencedefensivesnackingandexerciseabse
nteeism.Finally,alterationstothegrowthhormone–IGF-1system
isalsobelievedtohavearole.然而1型糖尿病患者体重管理面临诸多问题运动锻炼可以降低心血管疾病风
险及死亡率，改善胰岛素抵抗，减少胰岛素用量，但会增加低血糖事件发生风险，约5%的T1DM患者低血糖事件与运动相关。饮食控制在1型糖
尿病患者中的研究较少，有小样本量研究表明高脂生酮饮食能降低血糖变异性，但同时增加低血糖风险。DiRECT研究中有近一半的T2DM患
者在长期低热量饮食控制后达到糖尿病缓解，但是这是在T2DM中的研究，而且这种饮食控制在现实中很难做到。加强患者教育，准确计算能量摄入并据此精细调节胰岛素用量会有助于减少胰岛素用量，改善血糖的同时控制体重增加。一个小样本量研究（n=16）在精细调节胰岛素用量后，血糖控制得以改善，胰岛素用量也明显减少，同时避免了体重增加。但患者个体差异大，需要相关政策支持，目前很难全面实行。另一种体重管理方式就是在胰岛素治疗基础上，联合其他药物以减少胰岛素的用量，比如改善胰岛素敏感性（二甲双胍）、延缓胃排空、抑制食欲及胰高血糖素分泌（普兰林肽）、基于肠促胰素药物（GLP-1RA）以及促进经尿排糖（SGLT抑制剂）。ADJUNCT-1研究是一项为期52周随机双盲、治疗达标3期研究。共纳入1398名T1DM患者，在胰岛素治疗基础上按3:1随机分配到利拉鲁肽(1.8mg,1.2mg,0.6mg)组和安慰剂组。可以看到T1DM患者出现了利拉鲁肽剂量依赖性的体重减轻，同时胰岛素用量也相应减少，虽然利拉鲁肽组症状性低血糖风险有小幅增加，但严重低血糖事件发生率并未增加。达格列净在欧洲和日本已经获批用于血糖控制不佳合并超重/肥胖的T1DM。DEPICT-1是一项为期24周随机双盲对照研究，共纳入1646名T1DM患者，按1:1:1随机分配到达格列净5mg,10mg和安慰剂组。DEPICT-2研究则在DEPICT-1研究基础上延长治疗28周。可以看到胰岛素治疗基础上联合达格列净可以进一步降低体重和HbA1c，减少胰岛素用量，但DKA风险有所增加，达格列净组发生DKA的患者人数是安慰剂组的3倍。对于一些T1DM患者，生活方式干预以及辅助用药已经不能减轻体重，代谢手术就成为了可能的选择。比利时的一项小型回顾性分析纳入22名T1DM患者，发现代谢手术后BMI和胰岛素用量下降，但血糖控制没有改善。阿布扎比的一项回顾性研究纳入61名T1DM患者，发现术后6个月BMI下降9.2kg/m2，12个月下降11.4kg/m2，同时HbA1c从8.6%下降到7.8%，其中有3例发生DKA。一项瑞典的观察性研究发现RYGB术后CVD风险下降57%，CV死亡风险下降85%，卒中风险下降82%，但是血糖控制没有改善，而且低血糖事件发生风险升高99%。其他的一些研究也得出了类似的结论，代谢手术在短期内的结果令人兴奋，但是缺乏长期大样本量的研究数据。这是由于接受代谢手术的T1DM患者较少，因此需要国际间合作。 |
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