超高危ASCVD患者的血脂管理成都市第五人民医院成都中医药大学附属第五人民医院郎明健目录：1.超高危ASCVD专家共识出台的背景2.超高危ASCVD人群的定义3.超高危ASCVD患者的血脂管理策略4.极低LDL?C水平的安全性5.总结2019年ESC/EAS指南再次强调：LDL-C仍然是首要治疗目标在近乎所有的临床试验中LDL-C水平均是重要疗效指标2019Lancet新近发表的大型CTT荟萃分析（包含26项随机试验，共计>170000位患者）再次证实LDL-C水平下降与CVD事件下降之间的剂量依赖性EuropeanHeartJournal2019;32:1769–1818CholesterolTreatmentTrialists''(CTT)Collaboration.Lancet.2019;376(9753):1670–1681国外研究中，新生儿LDL-C水平约为30mg/dl?伊朗日本智利巴西美国波兰TC(mg/dL)76.9656470.465.764.4LDL-C(mg/dL)34NA3034.333.534.4HDL-C(mg/dL)30362726.727.119.5TG(mg/dL)67.52335NA35.856.5ApoA(mg/dL)86.184749181.589ApoB(mg/dL)33.5192443.332.537LPa(mg/dL)20.34.61.7NA4NANA：未获得数据BadieeZ,etal.PediatrCardiol.2008May;29(3):574-9.中国正常新生儿的LDL-C水平研究采用全自动生化分析仪,分别采用酶法和一步法检测242例正常足月新生儿脐血的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量，以了解正常足月新生儿脐血血脂水平,并确定筛查家族性高胆固醇血症患儿的血脂上界。赵卫红等.中华儿科杂志.2003;41(2):107-9.孟德尔随机研究显示：基因变异导致的LDL-C下降与冠心病风险线性相关且较药物治疗获益更大遗传基因突变的获益更大可能与其引起LDL-C终身下降的累积效应相关LDL-C每降低1.0mmol/L对心血管终点事件的影响CholesterolTreatmentTrialists''(CTT)Collaboration.Lancet.2019;376(9753):1670–1681CV-1109-CR-0178强化vs.非强化降LDL-C治疗对心血管终点事件的影响CholesterolTreatmentTrialists''(CTT)Collaboration.Lancet.2019;376(9753):1670–1681超高危ASCVD专家共识出台的背景动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）在欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南中已定义为"极高危"，但ASCVD患者主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevents，MACE）的再发风险存在差异。ASCVD10年严重血管事件的再发率在17%，其中18%的人再发率<10%，22%的人再发率>30%。ASCVD患者1年内面临极高的再发事件风险，中国国家卒中登记处入选11?560例患者，结果显示有17.7%的患者1年内卒中再发。国外亦有研究发现，患者发生ACS后1年内再发缺血性事件的风险为9.2%。超高危ASCVD专家共识出台的背景2018年美国心血管病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）发表了胆固醇临床实践管理指南，将ASCVD患者的风险进一步细分为极高风险和非极高风险患者，并进行不同的治疗推荐。2019CCEP血脂异常防治专家建议提出了“超高危人群”的新概念。要旨：血脂的管理，尤其是LDL的达标管理超高危ASCVD的定义超高危ASCVD患者的血脂管理生活方式干预：个体化膳食，适当运动控制体重，戒烟限酒等治疗原则：控制饮食，改善生活方式+药物治疗降脂药物的选择：他汀类药物，非他汀类药物，其他降脂药血脂管理目标生活方式干预个体化膳食：均衡膳食包括蔬菜、水果、全麦谷物、豆类、植物油和健康的蛋白质来源（低脂乳制品、低脂禽类、鱼/海鲜与坚果）。同时控制高胆固醇饮食、甜食、糖类添加饮料和红肉的摄入。调整膳食以达到合适的热量摄取，避免体重增长。伴有高血压、糖尿病等合并症情况，应进行制定个体化的膳食方案。适当运动：应根据患者的身体状况，提供合理的身体活动方案。控制体重：对于肥胖及超重的患者，应促进其减重。戒烟限酒。降脂药物的选择他汀类药物治疗：他汀类药物，是超高危ASCVD患者二级预防的基石。非他汀类药物治疗：2.1包括其他降低LDL?C的药物，如胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）、PCSK9抑制剂、胆酸螯合剂；2.2降低TG的药物如贝特类、烟酸类；3.其他降脂药，如ω?3脂肪酸等。他汀类药物他汀类药物治疗强度与相应药物剂量他汀类药物治疗根据强度可分为中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗。其中高强度他汀治疗降低LDL?C水平>50%，中等强度他汀治疗降低LDL?C水平25%~50%。对近期发生过ACS的患者，PROVEIT研究和MIRACL研究证实了中长期强化他汀治疗可降低ACS患者MACE发生率。SPARCL研究证实了对缺血性卒中患者，高强度他汀治疗可显著降低卒中/短暂性脑缺血发作患者再发卒中的风险及MACE事件他汀类药物治疗策略指南建议首选中等强度他汀治疗。目前高强度他汀治疗在中国人群的应用尚存在争议。高强度他汀治疗相较中等强度他汀在中国人群中的获益无明显增加。单用他汀类LDL?C水平仍不能达标，应建议联合非他汀类药物治疗。非他汀类药物治疗包括其他降低LDL?C的药物，如胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）、PCSK9抑制剂、胆酸螯合剂；降低TG的药物如贝特类、烟酸类已有证据证明依折麦布、PCSK9抑制剂、非诺贝特与他汀类药物联用可降低特定人群的MACE风险依折麦布1.对于接受最大耐受剂量他汀类药物治疗4-6周后LDL?C水平仍不达标的患者，可联合依折麦布进行治疗，以达到LDL?C水平＜1.4mmol/L且较基线降幅超过50%以上的治疗靶标。2.依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。此外，他汀类药物与依折麦布具有协同作用，两者联合治疗可进一步降低血清LDL?C水平，同时不增加他汀类药物的不良反应。3.IMPROVE?IT研究证实ACS患者他汀联合依折麦布可降低MACE的发生率。4.依折麦布的推荐剂量为10mg，可降低LDL?C水平15%-22%。PCSK9抑制剂PCSK9可降解低密度脂蛋白受体，影响LDL内化，使LDL不能被清除，从而导致LDL?C水平的升高。PCSK9抑制剂可在他汀类药物治疗的基础上进一步降低LDL?C水平达59%，LDL?C水平自基线平均下降1.6mmol/L。主要终点事件的相对风险降低15%，关键次要终点的相对风险降低20%。对超高危ASCVD亚组患者，接受PCSK9抑制剂的获益更大。风险越高的患者，接受PCSK9抑制剂治疗的获益越大EVOPACS研究显示ACS患者接受依洛尤单抗治疗8周，LDL-C水平较基线降低77.1%，LDL-C达标率提高到90.1%FOURIER研究依洛尤单抗可在他汀类药物治疗的基础上进一步降低LDL?C水平达59%，LDL?C水平自基线平均下降1.6mmol/L。BERSON研究依洛尤单抗在2型糖尿病伴血脂异常人群中的应用，结果显示，治疗12周时，依洛尤单抗可显著降低患者LDL?C水74.8%~85.0%。联合治疗：个性化的血脂管理策略他汀剂量及联合用药与降脂幅度的关系图超高危ASCVD患者的血脂管理路径Bempedoicacid（贝派地酸）——期待？近期，ESC发布了这样一篇研究，通过14项1～3期临床试验以及先前公布的他汀类药物参数，开发了剂量反应模型来预测贝派地酸联合临床相关剂量的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀治疗后LDL-C水平的变化。阿托伐他汀80mg能降低LDL-C的幅度为54%，而阿托伐他汀20mg联合贝派地酸180mg也是54%幅度；辛伐他汀40mg能降LDL42%，而辛伐他汀10mg联合贝派地酸180mg可降46%。模型预测表明贝派地酸与较低剂量的他汀类药物联合，可提供与4倍剂量他汀类药物单药治疗类似的LDL-C降幅，从而可以让需要高剂量他汀治疗的患者免受剂量相关的不良反应影响。极低LDL?C水平的安全性《2018AHA/ACC血脂管理指南》指出，超高危患者降胆固醇药物RCT证实，降低LDL-C可显著减少ASCVD。《2019ESC/EAS血脂异常指南》指出，通过一系列的临床试验可以看到越低的LDL-C水平，会带来更低的心血管事件未来风险，且LDL-C水平无低阈值。可以进行更长时间的观察用以证实这样的观点。《2020超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》指出，目前的研究尚未发现极低LDL-C水平与低或正常LDL-C水平的不良事件发生率之间存在差异。总结ASCVD患者的MACE再发风险不尽相同,应筛查出超高危人群。他汀类药物联合非他汀类药物可能是未来降脂治疗的重要方案。依折麦布以及PCSK9抑制剂等非他汀类药物显示出其显著的降脂疗效以及预防心血管疾病相关事件风险的有益作用。对超高危ASCVD患者，应尽早接受规范的降脂治疗，同时，长期血脂管理达标有助于预防MACE的再发。讨论胆固醇是生理存在的，具有相应的生理功能。LDL-C过低可能存在肿瘤、脑出血、认知等潜在风险。“低一点更好”是否等于“越低越好”？LDL-C真的没有拐点吗？CVOT的优势终点能否代表全部？THANKSTheCholesterolTreatmentTrialists''(CTT)Collaborationwasestablishedin1994afteritwasidentifiedthatnosingleongoingtrialwouldhavesufficientstatisticalpowertoaddresssomekeyuncertaintiesabouttheeffectsofloweringcholesterol.Itwasrecognisedthat,whiletheindividualtrialsmightbelargeenoughtodemonstrateeffectsontheaggregateofallcoronaryevents,theymightwellover-orunderestimateanyeffectsoncoronarydeathoronotherspecificvascularornon-vascularoutcomes,especiallywhenparticularsubgroupsofparticipantswereconsidered.Hence,itwasplannedtoconductperiodicmeta-analysesofindividualparticipantdataonmortalityandmorbidityfromallrelevantlarge-scalerandomisedtrialsoflipid-modifyingtreatmentswhosefirstresultswouldappearsubsequently(seepublishedprotocol1).主要血管事件：首次发生的主要冠脉事件、冠脉重建或卒中Sheet1
Chart1
系列1
系列2
系列3
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
主要血管事件
冠脉重建
冠脉死亡或非致死性心梗
缺血性卒中
-28.00
2.40
2.00
-26.00
4.40
2.00
-34.00
1.80
3.00
-31.00
2.80
5.00
P<0.0001
P<0.0001
P<0.0001
P=0.007
系列1
相对风险下降（%）
LDL-C每降低1.0mmol/L
-28%
-26%
-34%
-31%
主要血管事件
冠脉死亡或非致死性心梗
冠脉重建
缺血性卒中
-28.00
-26.00
-34.00
-31.00
Sheet1
Chart1
系列1
系列2
系列3
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
主要血管事件
冠脉死亡或非致死性心梗
冠脉重建
缺血性卒中
-15.00
2.40
2.00
-13.00
4.40
2.00
-19.00
1.80
3.00
-16.00
2.80
5.00
P<0.0001
P<0.0001
P<0.0001
P=0.005
系列1
相对风险下降（%）
强化vs.非强化降LDL-C进一步降低LDL-C0.51mmol/L/年
-15%
-13%
-19%
-16%
主要血管事件
冠脉死亡或非致死性心梗
冠脉重建
缺血性卒中
-15.00
-13.00
-19.00
-16.00
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