降糖不是硬道理，CVOT才是金标准成都市第五人民医院心内科郎明健11月11日凌晨(中国时间)AHA上公布DECLARE研究结果S.
D.Wiviott,I.Raz,M.P.Bonaca,etal;DapagliflozinandCardiova
scularOutcomesinType2Diabetes.NEnglJMed.2018;11(10)DECL
ARE研究：中国研究者参与的SGLT2i的CVOT一项多中心、随机、双盲、全球多中心CVOT研究参与研究区域总入组人数：17,
160北美（N=555131.9%）拉丁美洲（N=187810.9%）亚洲/太平洋（N=218712.7%）欧洲/（N=
766044.5%）纳入中国人群215人DECLARE研究指导委员会成员纪立农教授霍勇教授DECLARE研究中国区主要研究
者（PI）纪立农教授霍勇教授Raz,etal.DiabetesObesMetab.2018May;20(5):110
2-1110研究设计1,217,160名患者T2D(6.5%≤HbA1c<12%),≥40岁既往CVD或≥55
岁(男)或≥60岁(女)≥1CV危险因素1:1双盲随机DAPA10mg每天安慰剂每天在标准治疗基础上增加
达格列净或安慰剂~6y年3中位随访时间:~4.5years筛选期研究持续时间为事件驱动:1390events数据监控委员会
4定期检查安全性每发生8起膀胱癌评估一次次要终点2肾脏复合终点全因死亡特别关注安全性事件4CV事件恶性肿瘤肝脏事件潜在DKA事件
联合主要终点1,2CV死亡，心梗或缺血性卒中的复合终点CV死亡或心衰住院的复合终点CV,cardiovascular;CVD,
cardiovasculardisease;DAPA,dapagliflozin;DKA,diabeticketoa
cidosis;HbA1c,glycatedhemoglobin;MI,myocardialinfarction;T
2D,type2diabetes;yrs,years.1.RazIetal.Posterpresented
at:77thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociatio
n;June9-13,2017;SanDiego,CA.Poster1245-P;2.RazIetal.
Posterpresentedat:53rdAnnualMeetingoftheEuropeanAssoci
ationfortheStudyofDiabetes;September11–15,2017;Lisbon,P
ortugal.Poster1129;3.StudyNCT01730534.ClinicalTrials.govwe
bsite.AccessedDecember13,2017;4.InHouseData,AstraZeneca
PharmaceuticalsLP.CSPD1693C00001;5.AstraZenecaPharmaceutica
lsLP.H12017results.PublishedJuly27,2017.DECLARE-TIMI58:
多中心，随机，双盲，安慰剂对照，III期心血管结局研究标准治疗用药情况研究基线数据：59.4%的入组为具CV多重危险因素人群Tot
al(N=17,160)a心血管病高危人群(N=10,189)59.4%已患心血管疾病人群(N=6971)40.6%男性,n(
%)10,738(62.6)5715(56.1)5023(72.1)年龄（岁）,mean(SD)63.8(6.8)64
.7(5.6)62.5(8.1)BMI,kg/m2,mean(SD)32.1(6.0)32.0(6.0)32.1
(6.0)HbA1c,mmol/mol,mean(SD)67(9.7)67(9.7)68(9.7)心血管危险因素,n
(%)LDL-C>130mg/dL高血压吸烟3174(18.5)15,343(89.4)2488(14.5)2064
(20.3)9227(90.6)1457(14.3)1110(15.9)6116(87.7)1031(14.8)心血管病
史,n(%)心绞痛心力衰竭房颤心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗冠脉搭桥2802(16.3)1698(9.9)1110(6.5
)3580(20.9)3655(21.3)1678(9.8)681(6.7)565(5.5)511(5.0)NANAN
A2121(30.4)1133(16.3)599(8.6)3580(51.4)3655(52.4)1678(24.1)
微血管并发症病史,bn(%)视网膜病变视网膜激光治疗肾脏病变2131(12.4)587(3.4)1393(8.1)120
9(11.9)308(3.0)773(7.6)922(13.2)279(4.0)620(8.9)eGFR,cmL/m
in/1.73m2,mean(SD)86.1(21.8)87.0(21.4)84.9(22.3)Note:?Base
dondataasofApril2,2017.aAtotalof17,190patientswerera
ndomized;however,30patientswereexcludedfromallanalysesbe
causeofsignificantgoodclinicalpracticeviolationsatasingl
esiteforadifferenttrial;bInvestigator-reported;ceGFRcalcu
latedwiththeMDRDformula.BMI,bodymassindex;ECVD,establish
edatheroscleroticcardiovasculardisease;eGFR,estimatedglomer
ularfiltrationrate;HbA1c,glycatedhemoglobin;LDL-C,low-dens
itylipoproteincholesterol;MDRD,ModificationofDietinRenal
Disease;MRF,multipleriskfactorsforcardiovasculardisease;N
A,notapplicable:SD,standarddeviation.RazIetal.DiabetesO
besMetab.2018;20:1102-1110.DECLARE研究是纳入CV风险患者比例最高的SGLT2i的CVOT，
最接近真实世界CV风险患者占比-DECLARE含有最高比例CV风险因素患者DECLARE4(N=17,160)EMPA-REG2(
N=7,020)CANVAS3(N=10,142)一级预防59.4%(n=10,189)<1%34.4%(n=3,486)一级预
防二级预防一级预防二级预防二级预防在T2DM患者中，大多数患者没有CVD病史11.EinarsonTR,etal.Ca
rdiovascDiabetol2018;17:83;2.ZinmanB,etal.NEnglJMed20
15;373:2117–2128;3.NealB,etal.NEnglJMed2017;377:644–657
;4.RazI,etal.DiabetesObesMetab2018;20:1102–1110.EMPA-REG
和CANVAS研究结果基于处于CV风险时间轴更晚期的患者CV事件DECLARECANVASEMPA-REGRiskofaC
Vevent65.6%的患者有既往CV病史(n=10,142)240.6%的患者有既往CV病史(n=17,160)3>99%
的患者既往有CV病史(n=7,020)1CV风险时间轴CV风险时间轴的早期干预可带来获益CV,cardiovascular.Re
ferences:1.ZinmanB,WannerC,LachinJM,etal;forEMPA-REGO
UTCOMEInvestigators.Empagliflozin,cardiovascularoutcomes,and
mortalityintype2diabetes.NEnglJMed.2015;373(22):2117-21
28.2.NealB,PerkovicV,MahaffeyK,etal;forCANVASProgram
CollaborativeGroup.Canagliflozinandcardiovascularandrenale
ventsintype2diabetes.NEnglJMed.2017;377:644-657.3.S.D.
Wiviott,I.Raz,M.P.Bonaca,etal;DapagliflozinandCardiovasc
ularOutcomesinType2Diabetes.NEnglJMed.2018;11(10)首要终点取得
优效结果MACECVDeath/hHF心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点下降趋势心血管死亡或心衰住院的复合终点
比对照组显著降低17%HR:0.83,95%CI(0.73,0.95)S.D.Wiviott,I.Raz,M.P.B
onaca,etal;DapagliflozinandCardiovascularOutcomesinType2
Diabetes.NEnglJMed.2018;11(10)首要终点组份中，HHF显著降低27%，是终点改善的主要驱动因
素KeyEfficacyOutcomesandTheirComponentsS.D.Wiviott,I.Raz,
M.P.Bonaca,etal;DapagliflozinandCardiovascularOutcomesinT
ype2Diabetes.NEnglJMed.2018;11(10)预先设置的肾脏终点证实了达格列净可显著延缓肾功能
恶化肾脏复合终点肾脏相关复合终点eGFR持续下降≥40%(eGFR<60ml/min/1.73m2)终末期肾病,肾病导致死
亡或CV死亡显著降低24%HR:0.76,95%CI(0.67,0.87)eGFR持续下降≥40%(eGFR<60ml/
min/1.73m2)终末期肾病,肾病导致死亡显著降低47%HR:0.53,95%CI(0.43,0.66)S.D.W
iviott,I.Raz,M.P.Bonaca,etal;DapagliflozinandCardiovascul
arOutcomesinType2Diabetes.NEnglJMed.2018;11(10)亚组分析显示，在
已经发生了心血管疾病与具有多重危险因素的人群中，达格列净降低心衰住院的疗效一致已患心血管病人群的CV死亡或HHF复合终点显著下降1
7%无论是否有心衰史，均显著降低CV死亡或HHF复合终点S.D.Wiviott,I.Raz,M.P.Bonaca,et
al;DapagliflozinandCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.
NEnglJMed.2018;11(10)DECLARE研究中达格列净治疗的安全性在低血糖、截肢、骨折、坏死性筋膜炎、膀
胱癌等不良事件中，达格列净与安慰剂相比，减少了事件的发生或没有显著性差异绿色表示达格列净发生率低于安慰剂发生率红色表示达格列净发生
率高于安慰剂发生率S.D.Wiviott,I.Raz,M.P.Bonaca,etal;Dapagliflozina
ndCardiovascularOutcomesinType2Diabetes.NEnglJMed.2018
;11(10)研究小结DECLARE研究力证：达格列净在更广泛人群中实现心肾获益及良好的安全性首个且唯一以“心血管死亡或心衰住院复
合终点”为主要终点的DECLARE研究，证实达格列净显著降低风险17%（无论是否有CVD病史，下降趋势一致）研究同时证实，达格列净
可以显著延缓肾功能恶化，延缓肾病相关终点进展47%达格列净具有良好的安全性糖尿病的流行病学2017年我国死于糖尿病的患者高达84
万人[1]。其中，心血管疾病导致的死亡占糖尿病全因死亡的50.45%[2]。有数据显示，80%的糖尿病患者存在合并心脑血管高危风险
，如高血压、高血脂等，约70%的2型糖尿病患者合并大血管病变，68%的患者存在心功能不全[3]。糖尿病患者发生心血管事件的风险要
比普通人高2-3倍[4]?，降低糖尿病患者心血管死亡的风险是糖尿病患者需要重视的关键点之一。[1]Diabetesmellit
us,fastingbloodglucoseconcentration,andriskofvasculardis
ease:acollaborativemeta-analysisof102prospectivestudies.[2
]ShahAD,etal.lancetDiabetesEndocrinol2015Feb.3(2).105.13
[3]FadenGetal.DiabetesResClinPract.2013;101:309-316.2.
BorlaugBA,PaulusWJ.EurHeartJ.2011;32(6):670-679.[4]Diabet
esmellitus,fastingbloodglucoseconcentration,andriskofvas
culardisease:acollaborativemeta-analysisof102prospectives
tudies.降糖药物CVOT的前世今生2006年，葛兰素史克公司向药品监管机构提供了一项有关罗格列酮临床试验的荟萃分析研究，提示
罗格列酮引起的心肌梗塞的风险较对照组升高30%。2007年，StevenE.Nissen等公开发表的荟萃分析也印证了此风险的存在
。罗格列酮心血管系统损害主要表现为心肌梗塞，占该系统总例次的29.1%，其次为心力衰竭（23.6%）和心脏病（11.0%）。其中，
提示为缺血性心血管疾病的（心梗、心肌缺血、心绞痛、冠脉病）共计5532例次，占心血管系统损害的40.5%。美国食品药品监督管理局（
FDA）自2008年开始要求对糖尿病治疗药物进行心血管安全性的评价——心血管结局研究（CVOT）胰岛β细胞胰岛α细胞种类繁多的降糖
药肠促胰素反应减低胰岛素分泌受损脂解作用增强GLP-1RADPP-4IAGI2噻唑烷二酮类药物GLP-1RADPP-4I磺脲类噻唑
烷二酮类药物GLP-1RADPP-4IAGI2胰高血糖素分泌增多？高血糖葡萄糖重吸收增加二甲双胍噻唑烷二酮类药物GLP-1RADP
P-4I二甲双胍噻唑烷二酮类药物肌肉组织葡萄糖摄取减少GLP-1RA增加饱感、降低食欲神经递质功能障碍肝糖生成增加1.DeFro
nzoRA.Diabetes.2009Apr;58(4):773-95.2.MaRC.LancetDia
betesEndocrinol.2014Jan;2(1):6-7.二甲双胍---具有心血管保护作用的神药二甲双胍是目前2型糖
尿病的一线治疗药物，其心血管安全性和心血管保护作用的证据来自英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及其10年的随访研究。UKPDS研究
结果显示，与非药物治疗组相比，二甲双胍可使心肌梗死风险下降39%，心血管事件复合终点（心肌梗死、猝死、心绞痛、卒中或周围血管疾病）
风险下降30%。继续随访10年仍发现，二甲双胍的心血管获益具有延续效应，与非药物治疗相比，其心肌梗死风险下降33%。目前完成的CV
OT1、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂：沙格列汀，阿格列汀，西格列汀，利格列汀2、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂：利
司那肽，利拉鲁肽，索马鲁肽（国内未上市），艾塞那肽3、α糖苷酶抑制剂：阿卡波糖4、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：恩格
列净、坎格列净、达格列净与安慰剂组相比，利拉鲁肽组主要心血管复合终点相对风险显著降低达13％，其中心血管死亡的相对风险显著降低达2
2％恩格列净：EMPA-REGOUTCOME研究1、恩格列净可降低主要心血管病变终点(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性
卒中)风险14％，降低全因死亡率32％，降低心血管死亡风险38％，降低心力衰竭住院风险35％。2、恩格列净可使肾脏事件复合终点(血
清肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾病死亡)的风险降低46％。3、恩格列净可使新发肾病或肾病恶化风险下降39％，进展到大量蛋白尿风险
下降38％，肌酐水平翻倍的风险下降44％及启动肾脏替代治疗风险下降55％。坎格列净：CANVAS研究主要入组标准：确诊心血管疾病或
具有心血管事件高危因素受试者基线特征：平均年龄63.3岁、糖尿病病程13.5年主要结果：主要终点降低14％，心力衰竭住院风险降低3
3％，全因死亡，心血管死亡差异无统计学意义。CVD-REAL真实世界研究显示：使用SGLT2抑制剂的患者全因死亡风险下降51%，心
衰风险下降39%全因死亡风险1MACE风险2心衰住院风险1降低39%HR:0.6195%CI(0.51,0.73)降低22%H
R:0.7895%CI(0.69,0.87)MACE：心血管死亡、心梗、缺血性/出血性卒中的复合终点CVD-REAL是一项回顾
性、观察性队列研究，研究目前纳入来自六个国家超过30万例2型糖尿病患者，患者使用SGLT2抑制剂或其他降糖药物初始治疗。研究旨在
比较患者初始使用SGLT2抑制剂或其他降糖药物的心衰住院风险和全因死亡风险①真实世界研究的结果不一定能够确切地反映干预或治疗对于治
疗结局的影响，相关结果仍需经随机对照试验验证②安达唐尚未获批改善心血管疾病风险的适应症1.KosiborodM,etal.
Circulation.2017Jul18;136(3):249-259.2.BirkelandKI,etal
.LancetDiabetesEndocrinol.2017Sep;5(9):709-717.降低51%HR:0.49
95%CI(0.41,0.57)ThomasAZelniker,StephenDWiviott,ItamarRaz
,etal;SGLT2inhibitorsforprimaryandsecondarypreventionof
cardiovascularandrenaloutcomesintype2diabetes:asystemat
icreviewandmeta-analysisofcardiovascularoutcometrials.LAN
CET.2018,November(10).META分析中SGLT2i的CVOT的结局与心血管病史的关系MACE心血管死亡、非
致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点在已经发生心血管疾病人群人群中显著降低CVDeath/hHF心血管死亡或心衰住院的复合终点
在已经发生心血管疾病人群人群中显著降低在多重危险因素人群中，降低趋势一致ThomasAZelniker,StephenD
Wiviott,ItamarRaz,etal;SGLT2inhibitorsforprimaryandsecon
darypreventionofcardiovascularandrenaloutcomesintype2di
abetes:asystematicreviewandmeta-analysisofcardiovascular
outcometrials.LANCET.2018,November(10).META分析显示有或无心衰病史的患者中,SG
LT2i均降低心衰住院或CV死亡风险ThomasAZelniker,StephenDWiviott,ItamarRa
z,etal;SGLT2inhibitorsforprimaryandsecondarypreventionof
cardiovascularandrenaloutcomesintype2diabetes:asystema
ticreviewandmeta-analysisofcardiovascularoutcometrials.LA
NCET.2018,November(10).META分析显示，在有或无心血管病史的人群中SGLT2i对肾脏复合终点的保护作用
一致肾脏复合终点eGFR持续下降，终末期肾病,肾病导致死亡ThomasAZelniker,StephenDWiviot
t,ItamarRaz,etal;SGLT2inhibitorsforprimaryandsecondaryp
reventionofcardiovascularandrenaloutcomesintype2diabetes
:asystematicreviewandmeta-analysisofcardiovascularoutcom
etrials.LANCET.2018,November(10).SGLT2i可通过增加尿钠排出和渗透性利尿作用，减轻容量
负荷SGLT2肾小球近曲小管远曲小管集尿管葡萄糖滤过S1SGLT2S3SGLT1葡萄糖重吸收减少葡萄糖排泄增多SGLT2i达格列净
SGLT2i为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，排出多余糖分的同时排出钠离子，渗透性利尿，进而导致血容量减少亨勒袢多余葡萄糖尿液排出
增加1.WrightEM,AMJPhysiolRenalPhysiol.2001;280(1):F10-8.
2.LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27-35.3.List
JF,etal.DiabetesCare.2009;32(4):650-7.TGF是肾血流量自身调节、稳定GFR的重要
生理机制SGLT2抑制剂作用于近端小管减少Na+和葡萄糖重吸收使得转运到致密斑的Na+增多入球小动脉收缩，修复了TGF，减少肾脏局
部“三高”变化，可能延缓肾小球的硬化过程SGLT2i调节管球反馈，阻止肾病起始阶段进展TGF修复TGF受损正常TGFGFR升高入
球小动脉血管收缩致密斑适当的入球小动脉张力转运到致密斑的Na+减少转运到致密斑的Na+增加入球小动脉血管扩张GFR正常GFR正常N
a+/葡萄糖重吸收Na+和葡萄糖重吸收增加SGLT2i抑制近端小管Na+和葡萄糖重吸收糖尿糖尿病肾病早期高滤过SGLT2i通过TG
F减轻高滤过正常生理TGF：管-球反馈GFR：肾小球滤过率CherneyDZ,etal.Circulation.2014
Feb4;129(5):587-97SGLT2i通过多条路径实现糖尿病患者心肾保护心律失常容量减少心功能/输出量前负荷MAC
E后负荷改善代谢心脏效率动脉壁的完整性心衰住院调节钠离子水平肾小球压力肾脏事件蛋白尿JavedButler,etal.Eu
ropeanJournalofHeartFailure(2017),doi:10.1002/ejhf.933解读:SG
LT2i对于减少动脉粥样硬化相关的主要心血管不良事件有中等程度的益处，该获益仅限于已有ASCVD的患者然而，无论是否患有心血管病或
有心衰病史的患者，这类药物都具有显著的减少心衰住院、延缓肾病进展的效应临床意义:对于2型糖尿病患者，无论是否合并ASCVD或心衰病
史，都应考虑使用SGLT2i类药物因为在广泛糖尿病患者群中使用SGLT2i，观察到在安全降低A1C的同时，还减少了因心衰住院的风险
以及减缓肾病进展ThomasAZelniker,StephenDWiviott,ItamarRaz,etal;S
GLT2inhibitorsforprimaryandsecondarypreventionofcardiovas
cularandrenaloutcomesintype2diabetes:asystematicreview
andmeta-analysisofcardiovascularoutcometrials.LANCET.2018
,November(10).SGLT2i的心肾作用二级预防人群SGLT2i预防心衰和肾脏疾病降低MACE心衰住院肾保护MACET
2D合并CVD一级预防人群SGLT2i预防心衰和肾脏疾病但是不能降低MACET2D合并多重危险因素SubodhVermaet
al.Lancet2018SGLT2iandT2DM不同类别降糖药的心血管保护作用表格摘自：纪立农.大变革——基于心血管
保护的糖尿病药物治疗模式展望.《中国糖尿病杂志》2017年11月第25卷第11期，961-969THANKS谢谢聆听补充肾脏复合
终点是什么Notes:Thetrialrandomized17,160patientswithT2D,includi
ng10,189(59.4%)withMRFand6971(40.6%)withECVD.Ahistory
ofheartfailurewasreportedin9.9%ofpatientsenrolled.Atbas
eline,patientshadameanageof63.8yearsandameanglycated
hemoglobin(HbA1c)of67mmol/mol.Themajorityofpatientswere
white(79.6%)andwerefromEurope(44.5%)orNorthAmerica(31.9
%);37.4%ofpatientswerewomen.In50%ofpatientstheduration
ofT2Dwas≤10yearsandmetforminwasthemostcommonlyusedglu
cose-loweringagent(78.5%).Othercommonlyusedmedicationswere
angiotensinconverting-enzymeinhibitors/angiotensin-receptorbl
ockers(77.1%),statins(71.3%),andacetylsalicylicacid(52.1%)
.Whilecreatinineclearancelessthan60mL/min(basedontheCoc
kcroft-Gaultequation)wasanexclusioncriteria,meanestimated
glomerularfiltrationrate(eGFR)calculatedwiththeModificatio
nofDietinRenalDiseaseformulawas86.1mL/min/1.73m2,inclu
ding1565patients(9.1%)witheGFRlessthan60mL/min/1.73m2.
Theinvestigatorsreportednephropathyin1393(8.1%)patients;however,5192(30.2%)patientshadaurinaryalbumin:creatinineratioof30mg/gorgreater.Note:Pleaseclickontheiconatthebottomright-handcornertogobacktothetableofcontentsslide.Reference:RazI,MosenzonO,BonacaMP,etal.DECLARE-TIMI58:participants''baselinecharacteristics.DiabetesObesMetab.2018;20:1102-1110.一项回顾性研究，利用国家健康与营养调查(NHANES)数据，评估美国T2DM患者达到以上三个CVOT入组标准的比例。DECLARE-TIMI58试验是最具适适性的SGLT-2抑制剂CVOT试验，61.6%的美国T2D成年患者符合试验的入选条件[32]。而符合CANVAS和EMPA-REGOUTCOME入选条件的患者比例要低得多(分别为8.8%和4.2%)现有的对糖尿病发病机制的认识包括以下八个方面：胰岛素分泌受损、胰高糖素分泌增多、肝糖生成增多、肠促胰素反应降低、神经递质功能障碍、肌肉组织葡萄糖摄取减少、脂解作用增强，肾脏葡萄糖重吸收增加。其中独缺肾脏靶点的治疗手段。降糖药物心血管结局一直备受关注，安达唐?等SGLT2抑制剂可带来潜在心血管获益。CVD-REAL研究纳入了来自6个国家的超过300，000名患者，其中87%的患者不曾有过心血管疾病史。这项研究以其大样本量、真实世界等特点，提供了安达唐心血管获益的权威证据。其研究结果显示，相比其他降糖药物，使用SGLT-2i的2型糖尿病患者全因死亡风险降低51%，心衰住院风险降低39%，SGLT-2抑制剂对心血管的保护作用得到了证实。 |
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