肺动脉高压肺动脉高压是一种以肺血管明显重构和肺血管负荷进行性升高为特征的综合征，导致右心室肥大和重构。如果肺动脉高压不及时治疗，就会导致右心
室衰竭而死亡。肺动脉高压目前的血流动力学定义是在休息时的通过右心导管测量平均肺动脉压高于20mmHg。1由于肺血管疾病导致的毛细血
管前肺动脉高压的进一步定义为肺血管阻力升高至少3Wood单位(WU)，相对于孤立的毛细血管后肺动脉高压，其肺血管阻力小于3WU和平
均肺动脉压力的升高是由于左心充盈压力的升高。肺动脉高压的几种形式可分为5个临床组（图1)。本文就相对罕见的肺动脉高压（第1组）进
行综述。在了解肺动脉高压的机制、自然病史和遗传特征以及建立靶向治疗方面已经取得了巨大的进展。充分了解该综合征的病理生理学是重要的，
因为诊断需要彻底的临床调查，以排除其他更常见的肺动脉高压形式，而基础疾病的治疗应该是主要目标。对肺动脉高压的第一个解剖学描述要归
功于vonRomberg。2然而，人类右心导管的出现，即Forssmann于1929年对自己进行的检查，3这导致了Cournan
d和Richards在20世纪40年代对心脏和肺循环的一系列生理学观察。这三位研究人员因其开创性的工作,在1956年获得了诺贝尔生
理学或医学奖。在他富有启发性的诺贝尔演讲中，Richards指出，由于他们的集体工作，“许多形式和程度的衰竭被定义，并衡量了他们对
治疗的反应。”41951年，Cournand和Richards的追随者Dresdale和他的同事提出了第一个不明原因的肺动脉高压
患者的病例系列，定义为“原发性肺动脉高压”。520世纪60年代，在与使用食欲抑制剂阿米雷斯相关的原发性肺动脉高压流行后，人们对该疾
病有了进一步的认识。6这促使世界卫生组织于1973年召开了第一次肺动脉高压专家会议，以使原发性肺动脉高压的临床和病理命名法标准化，
这是第一次尝试进行有组织的分类。7第一次和第二次的肺动脉高压会议间隔25年，但此后的肺动脉高压世界研讨会(WSPH)每5年召开一次
。这些会议进一步细化了肺动脉高压的分类，基于类似的临床和病理检查结果和治疗反应有五个不同的组(关于历史背景的讨论，请参见补充附录，
本文全文可在NEJM.org上获得)。特发性肺动脉高压（idiopathicpulmonaryarterialHyperte
nsion)已经取代了原发性肺动脉高压(primarypulmonaryhypertension)一词，因为其血流动力学和临床
与其他直接影响肺动脉血管的疾病的相似性，并有靶向治疗。图1.肺动脉高压(PH)的临床分类。本图显示根据2018年世界肺动脉高压研
讨会会议进行的肺动脉高压分类，以及各组的临床特征和血流动力学特征。1COPD，慢性阻塞性肺疾病；HIV，艾滋病毒即人类免疫缺陷病
毒；ILD，间质性肺病；LVEF，左心室射血分数；mPAP平均肺动脉压；OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停；PAH，肺动脉高压；PAWP，
肺动脉楔压；PCH，肺毛细血管瘤；PVOD，肺静脉阻塞疾病；PVR，肺血管阻力；RV，右心室；WU，Wood单位。认识到一些人对
该疾病（家族性肺动脉高压）有遗传易感性，导致了编码骨形态发生蛋白(BMP)受体2型(BMPR2)基因突变的里程碑式发现。8,9由于
80%的家族性肺动脉高压病例和高达20%的散发病例有种系BMPR2突变，而且由于各种基因的额外突变，家族性肺动脉高压一词随后变为遗
传性肺动脉高压。在本世纪的前二十年里，随着人们对肺动脉高压的兴趣和理解的日益增长，出现了一波新型的口服、注射和吸入药物。这些药物的
开发随后是基于各种进行良好的安慰剂对照研究(补充附录中的图S1)。一、这是一个全球性的问题肺动脉高压的患病率因WSPH组的分类而
不同。在西方国家，每100万人口中有25人受肺动脉高压（第1组）影响（其中大多数是妇女），每年的发病率为每百万人中有2至5例。10
这种疾病在老年男性中最为严重，11虽然它在这一人群中不太常见，但他们更有可能患有第2组疾病。对于肺动脉高压分类中的其他组，患病率因
原因和疾病状态而异，但在世界范围内可能被大大低估。12许多广泛存在的心肺系统疾病都并发肺动脉高压，这大大增加了发病率和死亡率。由
于先天性心脏病在世界范围内的高流行率，特别是-在发展中国家，13估计全球人口中每100万人中有25例与先天性心脏病相关的肺动脉高压
。14瓣膜病和左侧心脏病更常见，15,16全球范围还有超过1亿人可能有左侧心脏病相关的肺动脉高压（第2组）。同样，肺动脉高压合并
慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺病(在世界范围内受累者>5亿例)和肺间质性组织疾病（估计发病率为10%至70%）；在严重疾病的患者中患
病率增加。14此外，超过1.4亿人生活在高海拔地区（2500米以上），17但是生活在高原地区或搬迁到那里的人由于慢性缺氧而肺动脉高
压的患病率尚不清楚。此外，此外，肺动脉高压会使高度流行的病毒感染（如人类免疫缺陷病毒感染）和寄生虫病（如血吸虫病）复杂化，而血红蛋
白病，如镰状细胞病和地中海贫血也同样；因此，非洲、亚洲以及南美洲和中美洲的低收入及中等收入地区大量的病人都受到了影响。18,19
因此，据估计，世界上的1%人口和年龄大于65岁的老年人中高达10%患有肺动脉高压。14此外，这些人中有80%生活在发展中国家，由于
高昂的成本，20缺乏经批准的药物，或获得必要的医疗和外科支持的途径有限(如针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压[第4组]的治疗），不太可能
接受治疗。12,14二、病理特征因为基础疾病的多样性，肺动脉高压的组织学特征是复杂和多变的。然而，这个疾病都有一些共同的病理特征，
如远端肺血管系统三层重构（图2），它包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞不受控制的生长，22以及炎症细胞的浸润，23主要影响口径
为50至500μm的毛细血管。平滑肌细胞层也延伸到典型的无肌肉化的远端毛细血管。毛细血管后血管伴有类似的静脉重构可能参与了特定的综
合征，如肺静脉闭塞性疾病和肺毛细血管瘤病、硬皮病相关的肺动脉高压，24慢性血栓栓塞性肺动脉高压，25和第2组心脏病的血管重构可能开
始于毛细血管后腔室。26涉及小肌肉动脉的原位血栓形成早已被发现22这是由于血小板活化和内皮细胞完整性的丧失。27图2。肺动脉高压
的病理学特征。图A显示了一个正常的远端肺动脉和一个肺动脉高压血管，其特征是三个血管壁层(内膜、中膜和外膜的重构[EEL表示外弹性
层、IEL内弹性层和SMC平滑肌细胞])。内皮细胞凋亡和增殖导致内膜增厚，平滑肌细胞增生引起内侧增厚，炎症细胞如单核细胞、B、T淋
巴细胞和树突状细胞浸润，胶原破坏，促进外膜重构。图B中，远端肺血管的弹性染色显示动脉腔明显狭窄，同心层内膜增生和纤维化，IEL破坏
（箭头）。图C的弹性染色显示一个小肺动脉完全闭塞（箭头）。图D（苏木精和伊红）显示丛状病变，近端闭塞性病变（箭头），过度的毛细血管
和远端大簇状内皮样细胞（箭头）。图E组（血毒素和伊红）显示PVOD的特征性病变，伴有内膜纤维化（箭头）和男性血管明显闭塞。图F的图
表(改编自Southgate等人。21)通过转化生长因子β(TGF-β)超家族成员和遗传性肺动脉高压的相关基因和蛋白显示信号转导，
包括膜结合再受体，如骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2)；激活素A受体II型样1(ACVRL1)，也被称为激活素受体样激酶1(A
LK1)；内切蛋白(ENG)(cavolin-1(CAV1)；转录因子SMAD4和SMAD8(SMAD4和SMAD9)。骨形态发生
蛋白(BMP)信号是通过配体BMP9和BMP10与BMPR-II的异质复合物，一种同源的1型受体(ACVRL1或AL1和ALK1)
，以及一种被认为是隔离配体的辅助配体，抑制重新结合，从而调节BMP的作用。受体复合物的激活导致受体和SMAD8的磷酸化，然后在易位
到细胞核之前与SMAD4结合，调节含有BMP响应元件(BREs)的基因。KCNK3，编码钾离子通道亚家族K的基因，成员3(K2P3
.1)，有助于肺血管张力，是ATP敏感钾(KATP）通道（ABCC8）。SOX17和TBX4（对器官发生很重要的转录因子）也参与了
BMP信号转导。可能的阳离子转运ATP酶13A3(ATP13A3)与BMP信号传导没有直接相关。然而，ATP13A3的功能缺失突变
会破坏多胺稳态，导致内皮功能障碍，从而促进PAH的发病机制。水通道蛋白1(AQP1)也不是TGF-β超家族的成员，它通过与β-连环
蛋白相互作用激活细胞生长相关的靶基因，介导肺动脉平滑肌细胞的迁移和增殖。GCN2（一般控制不可抑制2）的双等位基因突变，也称为EI
F2AK4（真核翻译起始因子2阿尔法激酶4），在整合应激反应中编码一个重要的激酶，与PVOD和PCH的发病机制有关这些变化导致管腔
狭窄或小血管完全闭塞。丛状病变，可能由涉及支气管动脉或穿透肺血管壁结构的血管滋养管吻合口引起，28是肺动脉高压的共同特征(图2)。
虽然由剪切应力、缺氧、自身免疫现象、病毒感染、药物和毒素或基因改变引起的内皮功能障碍可能启动过度血管收缩、炎症和不受控制的细胞生长
过程，但导致严重重构的事件尚未明确确定。27高组织化淋巴滤泡与肺动脉高压病变并列，T和B淋巴细胞浸润，29以及与疾病严重程度相关的
循环炎症标志物，30结合肺动脉高压往往使自身免疫性或炎症性疾病复杂化的事实，都充分证明了炎症在肺动脉高压发病机制中的作用。23,3
1右心室右心室功能是肺动脉高压患者临床预后和生存的主要决定因素。32随着肺血管阻力增加5-10倍，随着肺室高压的进展，右心室会
发生肥大、腔室扩张、脂肪沉积、纤维化和代谢变化。32右心室重构可能是附件因此，具有同心性肥大，保存转化生长因子β(TGF-β
)超心肌微循环和最小纤维家族。这一突破，加上补充，或者它可能是不适应的，基因技术如全肥大、微血管稀疏领先基因组和全外显子组测序
，导致氧需求之间的不平衡，大大提高了我们对供应和心肌纤维化的理解。32某些基因在导致这种变化或经肺动脉高压的nims的发病机制中
所发挥的机械作用。这两种状态之间，仍然差BMPR2突变确定约理解但可能涉及改变血管生成-80%的家族性肺病患者，从葡萄糖氧化到
糖酵解动脉高血压，可变外显率和脂肪酸氧化，和男性和女性携带者之间的改变，和drialbioenergetics.3320%的散
发性疾病患者。Identifi-ACVRL1(编码激活素保真电导导管，受体ii型样1[也称为激活素评估右心室内在心肌受体样激酶
1]）和ENG（编码功能和右心室肺血管素）的压力容积环技术44,45在遗传性痔疮偶联的家庭中，是侵袭性的，需要特殊的出血毛细血管
扩张，一种偶尔发生的综合征。32替代无创技术(超声合并肺动脉高压、心脏检查或心脏磁共振迅速随访。ACVRL1和内切蛋白成像)34
-36通过二聚体参与BMPR-II信号传导仍有待验证，尽管它们确实预测了其化(图。2).结果34,37右心室的机制-患者的大队
列的进一步分析肺动脉功能障碍、缺乏右心室缺乏肺动脉高压已经确定了靶向治疗方法，以及其他突变的空白21在编码基因最近有人强调了
一些进展。32,38转录因子SMAD1、SMAD4和SMAD9的右心室射血分数更好，46部分复杂的BMPR-II下调女性比男性没
有心血管流出信号，和家庭中的其他基因容易39被归因于性激素-BMPR2突变阴性的性激素dif，47includferences4
0以及对编码cavolin-1(CAV1)的某些基因的性别相关反应48（哪种药物（例如。g.,磷酸二酯酶抑制剂，并用于共定位
BMP受体)和基因内皮素受体拮抗剂)。41然而，皮毛编码钾通道亚家族K，mem-这项研究是有必要的。ber3(KCNK3)，
49这与我的行为有关吗心肌细胞的体外研究提供了膜潜在张力和肺血管张力。TBX4的突变(编码T-box效用，显示转录因子4的高收
缩表型)，这是一种与特发性或先天性心脏小髌骨综合征患者相关的基因，50在疾病相关的肺动脉多的智力残疾儿童中检测到，42与低收缩性
和营养不良性特征形成鲜明对比的是，在硬皮病患者的一些副表型中，以及在另外一小群成人肺动脉高压患者中。43这些患者还伴有肺动脉高
压。50与体内测量突变相关的BMPR2研究结果在大队列中占主导地位(图。右心室收缩力，可以解释S2)。其他新的突变涉及ATP13
A3(编码ATP酶13A3的临床结果更差和生存期更短)；编码后者的SOX17。SRY-box17的分子基础是肿瘤的主要危险因素
这些表型的研究仍很充分。与生殖器心脏病相关的肺动脉疾病肾上腺动脉高压）51；AQP1（编码水通道蛋白1）；你可以吃点东西和G
DF2(编码生长分化法ac-tor2，也被称为BMP9)。472000年发生了一个重大突破，当时编码EIF2AK4的双等位基因
突变两个独立的群体8,9激酶4中的真核BMPR2的翻译起始因子2突变，已在遗传脉冲中被报道新生毛细血管瘤病52以及肺静脉闭塞性疾
病53以及高达25%的散发性疾病病例。最近，在一大批肺动脉高压患者中报道了编码10-11个易位(TET)甲基胞嘧啶双加氧酶2
，这是DNA去甲基化的关键酶。54BMPR-II信号通路的改变在肺动脉高压的发病机制中的作用不能被高估。大多数发现的突变涉
及BMPR2或编码形成复合物或与BMP或BMPR-II信号通路相互作用的蛋白质的基因(图。2).BMPR-II功能丧失导致内皮
功能障碍和增殖和凋亡之间的平衡发生改变，这是肺动脉高压的特征，这解释了人们对旨在增加BMPR-II表达的治疗日益增长的兴趣55或配体水平，如在BMP9给药的临床前模型中所尝试的那样。56临床医生有道德义务告知患者及其家属任何现有的遗传疾病，特别是在特发性或遗传性肺动脉高压、肺动脉静脉闭塞性疾病或肺毛细血管瘤病和先天性心脏病相关的肺动脉高压的情况下。应考虑其对家庭成员及其后代可能是突变携带者的影响，以及由多学科专家团队进行筛查、遗传和心理咨询，以及患者教育。57几种可负担得起的技术和平台可以用于同时探测多个基因。基因检测是几项国家和国际合作研究的一项任务，它有望进一步了解我们的疾病，并通过特定的靶向来改善治疗58以及美国国立卫生研究院赞助的pv动力学（肺血管疾病表型组学）倡议。59 |
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