双管齐下相得益彰徳谷门冬双胰岛素——胰岛素方案优化之选目录/Contents目录/Contents1随着β细胞功能的衰竭，治疗上需要
同时补充基础和餐时胰岛素2起始胰岛素治疗后，胰岛素方案的优化应同时考虑覆盖空腹和餐后血糖3德谷门冬双胰岛素双相单峰，是同时补充基
础和餐时胰岛素的新型双胰岛素方案连续两届EASDBernard大家获奖专家均强调了β细胞功能对T2DM的重要性·β-细胞llLi
脂肪代谢障碍Peralleleoddsofdiabetes胰岛素原L肝脏肥胖其他类别20201.401.35·Kadowak
i教授：CILP21.30PPARGBCAR1HMGA2ADCY51988TLE4KLHDC5CDKN2AMTNR1BUBE2E2
1.25APAP1ANK1FTOZBED3KCNQ1GCKZMIZ1HHEXPROX1THADAHNF1A单纯的胰岛素抵抗并不足以
导致糖尿病的发生，在胰岛素抵抗的同时存在β细胞的失代偿是T2DM发生发展的关键1.20ANKRD55NOTCH2SLC30A8CD
C123BCL11AKadowaki教授等在一例极端胰岛素抵抗的患者中鉴定出了首个胰岛素受体基因突变CDKAL1HMG20ACAM
K1DGCKRPRCTADAM30IGF2BP2MC4R21.15DGKBC2CD4AJAZF1PPARGTP3INP1GRB14
WFS1RBMS1SPRY2KLF14ADAMTS9ZFAND61.10HNF1BHCCA2KUNJ11IRS1TCF7L2PTP
RDTSPANBSRRTLE120191.05StevenKahn教授：1.0019971998-200520062007200
82009201020112012大多数与T2DM相关的基因都与β细胞功能失调相关大多数与2型糖尿病相关的基因突变都影响β细胞功能
，β细胞功能失代偿是2型糖尿病发生发展的关键AdaptedfromFranksPWetal:DiabetesCare
36:1413-1421;2013,Simons-Bik59:293-301;2010,DimasASetal:
Diabetes63:22158-21712014,ThomsenSKetal:Diabetes65:3805
-3811;2016andUdlerMSetal:PLoSMed2018Sep21;15(9):e100
26542型糖尿病的多种危险因素通过多种机制直接或间接导致β细胞功能损伤T2DM的发生受多重危险因素的影响肥胖胰岛素抵抗高血糖等遗
传易感性静坐的生活方式这些因素都会通过内质网应激、多代谢和炎症细胞应激反应、细胞凋亡等机制直接或间接影响β细胞，导致β细胞功能逐渐
下降，进而导致T2DM的发生ParkYJ,etal.JCellBiol.2019Jan29.pii:jcb.
201810097；DiabetesCare.2013Aug;36Suppl2(Suppl2):S113-9.2型糖尿
病确诊后，患者的β细胞功能很快进入快速下降期2型糖尿患者β细胞功能下降经历两个阶段：(A)糖尿病前期和确诊后缓慢下降期(B)快速
下降期快速下降期：18.2%/年阶段B阶段A缓慢下降期：1.7%/年β细胞功能（HOMA%β）在2-4年内饮食控制失败在5-
7年内饮食控制失败在8-10年内饮食控制失败在10年内饮食控制没有失败疾病早期衰减模型疾病晚期衰减模型矫正的诊断时间（年）对Bel
fastDietStudy中432名新诊断T2DM糖尿病患者10年随访的数据进行了再分析，建立随时间进展β细胞功能受损状况（H
OMA-B）的定量模型。Bagust,A.etal.QJM.2003;96(4):281-288.糖尿病患者随β细胞功
能逐渐衰竭，空腹和餐后血糖均升高随着糖尿病疾病的进展，β细胞功能逐渐衰竭，患者的空腹和餐后血糖均升高糖尿病前期糖尿病餐后血糖空腹血
糖血糖(mg/dl)正常值胰岛素抵抗胰岛素反应正常值β细胞功能年-15-10051015202530-5确诊糖尿病Cersosim
oE,etal.CurrDiabetesRev.2014Jan;10(1):2-42随着β细胞功能的衰竭，治疗上需
同时补充基础和餐时胰岛素胰岛素需求增加起始基础胰岛素治疗能够控制空腹血糖，并在一定程度上控制餐后血糖1起始胰岛素治疗后，随着β细胞
功能不断衰竭，对胰岛素需求增加，需进一步优化治疗方案2HbA1c:高于目标FPG:达到目标随着疾病的进展，患者空腹血糖达标，但
HbA1c仍不达标，需要考虑补充餐时胰岛素1HbA1c:高于目标FPG:达到目标HbA1c:高于目标FPG:高于目标基础+
餐时方案（basalbolus）胰岛素追加方案（basalplus）基础胰岛素β细胞功能逐渐衰竭1.DiabetesMeta
bSyndr.2017Nov;11Suppl1:S507-S521.2.中华糖尿病杂志2018年2月第10卷第2
期目录/Contents目/Contents1随着β细胞功能的衰竭，治疗上需要同时补充基础和餐时胰岛素2起始胰岛素治疗后，
胰岛素方案的优化应同时考虑覆盖空腹和餐后血糖3德谷门冬双胰岛素双相单峰，是同时补充基础和餐时胰岛素的新型双胰岛素方案随着β细胞功能
不断衰竭，需要调整治疗方案指南推荐一种口服药治疗而血糖仍不达标者，采用二种，甚至三种不同作用机制的药物联合治疗。如血糖仍不达标，则
应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗β细胞功能(%)OADs起始胰岛素治疗优化胰岛素方案随着β细胞功能不断衰竭，需要调整治疗方案OAD
s：口服降糖药1.KahnSE.Diabetologia.2003;46:3-19.;2.InzucchiSE,e
tal.Diabetologia.2012;55(6):1577-96.3.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）临床上基础
胰岛素治疗6-12个月后有超过70%的患者血糖控制不达标真实世界中，基础胰岛素治疗6-12个月HbA1c未达标患者达70%以上EM
R6个月EMR12个月27.6%27.1%72.4%72.9%HbA1c＜7%HbA1c＜7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%洛杉
机斯纳医疗中心进行的一项回顾性分析纳入11项RCTs共计3,083例T2DM患者（接受甘精胰岛素或NPH治疗24周）以及1,6
12,343例门诊患者的EMR，旨在比较在RCTs与真实世界中，接受基础胰岛素治疗后患者HbA1c达标情况RCTs：随机对照试验；
EMR：电子病历；HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖；BlondeL,etal.DiabetesSpectr
.2019May;32(2):93-103.即使FPG达标，仍有近半数以上患者因餐后血糖控制不佳HbA1c不达标基础胰岛素治疗
6个月后，血糖控制情况HbA1c、FPG均未达标未达标原因：餐后血糖控制不佳所致FPG达标HbA1c未达标由分析纳入的RCTs
数据所得洛杉机斯纳医疗中心进行的一项回顾性分析纳入11项RCTs共计3,083例T2DM患者（接受甘精胰岛素或NPH治疗24周
）以及1,612,343例门诊患者的EMR，旨在比较在RCTs与真实世界中，接受基础胰岛素治疗后患者HbA1c达标情况。RCTs：
随机对照试验；EMR：电子病历；HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖；1.BlondeL,etal.Diabet
esSpectr.2019May;32(2):93-103.餐后血糖升高成为餐基础胰岛素+OADs治疗HbA1c不达标的重要
原因基础胰岛素治疗FPG达标，但HbA1c未达标患者：90%以上至少经历了一次餐后高血糖患者比例（%）来自西班牙的一项前瞻性、多
中心、观察性研究，纳入98例接受基础胰岛素联合1-3种OADs（二甲双胍、磺脲类，或DPP4i）治疗1年以上且在最近2个月内以稳定
剂量治疗的T2DM患者，研究包括一次基础访视（第0天）和最后一次访视（+14天）。旨在评估在FPG<7.2mmol/L而HbA1c
>7%的患者中餐后高血糖的流行情况。IDF和ADA指南对餐后高血糖（PPG）定义分别为>8.9mmol/L和>10mmol/L
FranciscoJ.Tinahones,etal.DiabetolMetabSyndr.2019Jul24;1
1:59.；起始基础胰岛素后，后续方案主要优化策略包括：增加胰岛素剂量、添加餐时胰岛素基础胰岛素治疗6个月后，血糖控制不佳患者中
64.6%进行了降糖方案调整，主要的调整方案包括增加基础胰岛素剂量和加用餐时胰岛素83.5%10.4%基础胰岛素治疗6个月后降糖方
案患者比例（%）其他：加用GLP-1RA（2.2%）；转为预混（1.7%）；多用药物联用（1.6%）；加用SGLT-2i（0.5
%）研究数据来自美国商业和医疗保险Optum?数据库，共纳入28,123例口服降糖药（OAD）与16,140例基础胰岛素使用者，研
究旨在探讨接受两种OADs或基础胰岛素治疗6个月以上，HbA1c≥7%的T2DM患者后续优化治疗对血糖的影响。ErinK.B
uysman,etal.EndocrinolDiabetesMetab.2018Jul;1(3):e00019.增加
胰岛素剂量面临的问题？增加餐时胰岛素面临的问题？继续增加基础胰岛素剂量：血糖改善并不显著，体重与低血糖风险增加基础胰岛素日剂量超
过0.5U/kg时，继续增加胰岛素剂量血糖改善并不显著，体重与低血糖风险反而增加终点FPG（mmol/L）HbA1c较基线下降（
%）P<0.05P<0.01总体低血糖发生（事件/患者-年）体重较基线变化（kg）P＜0.001P值未提供研究汇总15项甘精胰岛素
±口服降糖药物治疗2型糖尿病≥24周的研究数据，根据患者是否超过了胰岛素剂量的临界水平（＞0.5、＞0.7和＞1.0IU/kg）
来对数据进行分层，评估接受高剂量甘精胰岛素治疗的2型糖尿病患者同时使用口服降糖药物（OAD）后的特征、临床结局和影响。ReidT
,etal.IntJClinPract.2016Jan;70(1):56-65.即使充分调整基础胰岛素剂量，仍有
60%左右的患者需要增加餐时胰岛素约40%仅注射一次基础胰岛素约60%的患者需要增加餐时胰岛素搜索Pubmed数据库中相关随机临床
试验、系统回顾、meta分析及相关研究，探索basal-plus方案与basal-bolus方案为了获得理想的血糖控制，在胰岛素剂
量调整方法、自我血糖检测等方面的差异。Diabet.Med.34,1193–1204(2017)加用餐时胰岛素：方案的使用
存在临床惰性需要方案调整的患者中（HbA1c≥7.5%）50%需要增加餐时胰岛素，其中仅30.9%进行了方案调整，中位调整时间为3
.7年。调整胰岛素治疗方案的中位时间:3.7年首次记录HbA1c≥7.5%50%30.9%36.5%01234接受方案调整原方案
基础上增加餐时胰岛素进行了方案调整时间（年）英国一项大样本回顾性研究，纳入11696例T2DM患者，英国接受基础胰岛素治疗的糖尿
病患者在需要调整方案时是否存在临床惰性。DiabetesObesMetab.2016Apr;18(4):401-9.加用
餐时胰岛素：复杂性和注射次数多是影响方案应用的主要障碍基础+餐时方案的复杂性和注射次数是基础胰岛素治疗不佳患者接受方案优化的主要障
碍患者拒绝接受基础胰岛素方案优化的主要原因一项针对英国和美国458位医生的调研，从医生和患者的角度评估起始基础胰岛素治疗后，胰岛素
优化方案使用的障碍。DiabetesTher(2019)10:1323–1336临床需求推动胰岛素方案研发更迭：长效基础胰岛
素类似物作用时间更长、曲线更平稳长效基础胰岛素类似物作用时间更长、曲线更平稳，能够较好地模拟基础胰岛素分泌模式一次注射NPH(t1
/24.4h)长效胰岛素类似物(t1/212h)长效胰岛素类似物(t1/224h)生理性基础胰岛素分泌甘精胰岛素的t1/2为
12h，一次注射，经过一天（约2个t1/2），从体内消除75%基础胰岛素的t1/2如为24h，一次注射，经过一天（1个t1/2），
从体内消除50%，日内血药浓度分布更平均NPH的t1/2为4.4h，一次注射，经过一天（5~6个t1/2），基本完全从体内消除血
清胰岛素浓度08.0012.0016.0020.0024.0004.0008.00早餐午餐晚餐模拟图时间（小时）1.Hirsch
IB.NEnglJMed.2005Jan13;352(2):174-83.；2.NiswenderKD,eta
l.PostgradMed.2011Jul;123(4):17-26.临床需求推动胰岛素方案研发更迭：长效基础胰岛素类似物
能够与速效胰岛素类似物组成双胰岛素制剂长效基础胰岛素类似物能够和速效胰岛素类似物组成双胰岛素制剂，同时控制空腹和餐后血糖基础胰岛素
的研发需求作用时间更长血糖控制更平稳一针注射覆盖全天低血糖风险低能够和速效胰岛素组成双胰岛素制剂日间变异性更小达到更优的空腹血糖控
制且不增加低血糖风险一次注射同时控制餐后血糖和空腹血糖1.HirschIB.NEnglJMed.2005Jan13
;352(2):174-83.；2.NiswenderKD,etal.PostgradMed.2011Jul;123
(4):17-26.目录/Contents1随着β细胞功能的衰竭，治疗上需要同时补充基础和餐时胰岛素2起始胰岛素治疗后，胰岛素方
案的优化应同时考虑覆盖空腹和餐后血糖3德谷门冬双胰岛素双相单峰，是同时补充基础和餐时胰岛素的新型双胰岛素方案德谷门冬双胰岛素由70
%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素构成70%30%=德谷门冬双胰岛素(IDegAsp)两种胰岛素各自独立存在于制剂中德谷胰岛素(ID
eg)门冬胰岛素(IAsp)德谷胰岛素双六聚体门冬胰岛素单六聚体Havelundetal.PharmRes2015;3
2:2250–8无论是制剂中或皮下注射后，德谷胰岛素组分和门冬胰岛素组分均独立存在1.000.900.800.70德谷胰岛素双六聚
体制剂中（预充笔）0.60吸收单位0.500.40门冬胰岛素单六聚体0.300.200.10德谷门冬双胰岛素0.00分钟14456
789101112131.000.90德谷门冬双胰岛素0.800.700.60皮下组织吸收单位0.50德谷胰岛素多六聚体0.4
0门冬胰岛素单体0.300.200.100.00分钟4567891011121314徳谷门冬双胰岛素尺寸排除色谱Havelund
etal.PharmRes.2015;32:2250–8德谷门冬双胰岛素的餐时和基础组份各自发挥独立的降糖作用在1型糖尿病
患者中，徳谷门冬双胰岛素达稳态时的葡萄糖输注率徳谷门冬双胰岛素0.6U/kg(n=22)餐时胰岛素组分基础胰岛素组分葡萄糖输
注率(mg/kg/min)时间（小时）Heiseetal.DiabetesTher2014;5:255–65德谷门冬
双胰岛素同时覆盖空腹和餐后血糖，使用前无需摇匀德谷门冬双胰岛素是由70%的德谷胰岛素和30%的门冬胰岛素组成的可溶性双胰岛素，使用
前无需摇匀德谷门冬双胰岛素德谷胰岛素门冬胰岛素70%30%新一代基础胰岛素类似物平稳有效控制空腹血糖1超过20年临床经验的餐时胰岛
素类似物快速作用降低餐后血糖2覆盖全天空腹血糖有效降低餐后血糖1.Havelund,etal.PharmRes2015
;32:2250–8.；2.HellerS,etal.DiabetesMetabResRev.2012;28:
50–61.；3.Ryzodeg?[Summaryofproductcharacteristics].Bagsvaerd，
Denmark:NovoNordiskA/S;2019.StepbyStep研究：评估使用基础胰岛素治疗的患者转为徳谷
门冬双胰岛素和基础+餐时方案的有效性与安全性StepbyStep试验是一项为期38周、国际、开放标签、随机、治疗达标试验，共纳
入来自7个国家的532例患者，观察在使用基础胰岛素联用或不联用口服降糖药且需要胰岛素强化治疗的T2DM患者中，使用德谷门冬双胰岛素
QD/BID与甘精胰岛素QD加用1-3针门冬胰岛素的有效性与安全性。德谷门冬双胰岛素QD/BID±OADs532例患者，随
机分组（1:1)德谷门冬双胰岛素QD±OADs主餐前注射甘精胰岛素QD+门冬胰岛素QD/BID/TID±OADsT2DM年龄≥1
8岁入组前使用基础胰岛素≥90天±OADs至少90天(除外TZD)HbA1c7.0–10.0%甘精胰岛素QD+门冬胰岛
素QD/BID±OADs甘精胰岛素QD+门冬胰岛素QD±OADs(门冬胰岛素主餐前注射)32w0w38w26w研究中如果患者在26
周或者32周时HbA1c未达标(≥7%)，则通过增加注射次数或者增加餐时胰岛素实现进一步强化血糖调整目标：餐前自测血糖4.0–5
.0mmol/L参研国家：阿尔及利亚、捷克共和国、印度、俄罗斯、塞尔维亚、土耳其、美国TZD:噻唑烷二酮；OAD,口服降糖药;
QD,每日一次;BID,每日二次；TID,每日三次;T2DM,2型糖尿病DiabetesResClinPr
act.2019Jan;147:157-165.StepbyStep研究：德谷门冬双胰岛素HbA1c控制与甘精胰岛素＋门
冬胰岛素相似HbA1c＜7%的患者比例(%)HbA1c较基线的变化(%)p=0.7926周(n=267)(n=265)3
8周(n=267)(n=265)p=0.728.238.138.238.13估计治疗差异0.07%(95%CI–0.06;
0.21)估计治疗差异0.09%(95%CI–0.04;0.22)甘精胰岛素+门冬胰岛素德谷门冬双胰岛素38周时：德谷门
冬双胰岛素组的平均每日注射次数1.62;甘精胰岛素＋门冬胰岛素组平均每日注射次数2.85DiabetesResClinPra
ct.2019Jan;147:157-165.StepbyStep研究：相比甘精+门冬胰岛素，徳谷门冬双胰岛素注射次数更
少0-26周26-32周32-38周至38周时德谷门冬双胰岛素(N=242)每日注射次数1.62(0.49)甘精胰岛素+门冬胰岛
素(N=243)每日注射次数2.85(0.87)治疗38周，根据患者的DiabetesResClinPract.2019
Jan;147:157-165.StepbyStep研究：相比甘精胰岛素＋门冬胰岛素，德谷门冬双胰岛素显著降低夜间低血糖风
险严重或确证性低血糖事件两组相似德谷门冬双胰岛素夜间确证性低血糖风险显著降低比值比0-26周:0.90[0.67;1.22
]95%CIp=0.513比值比0-38周:0.86[0.65;1.14]95%CIp=0.291比值比0-26周
:0.55[0.34;0.90]95%CIp=0.018比值比0-38周:0.61[0.40;0.93]95%CI
p=0.023低血糖发生次数/例患者低血糖发生次数/例患者39%45%时间(周)时间(周)德谷门冬双胰岛素甘精胰岛素+门冬胰岛
素DiabetesResClinPract.2019Jan;147:157-165.日本真实世界研究：与基础胰岛素治疗相
比，徳谷门冬双胰岛素治疗组HbA1c较基线下降更显著治疗12周后，徳谷门冬双胰岛素组HbA1c较基线显著下降基础胰岛素组徳谷门冬双
胰岛素组P=0.11P<0.057.6±0.67.6±0.77.5±0.6作者指出：德谷门冬双胰岛素同时覆盖餐后血糖可能是HbA1
c显著下降的主要原因7.3±0.6治疗12周治疗12周两组患者治疗12周后HbA1c的变化日本多中心、开放标签、回顾性、随机对照研
究，比较既往接受基础胰岛素治疗，转为徳谷门冬双胰岛素或继续接受基础胰岛素治疗的患者治疗12周后餐后血糖特点。共纳入59例患者，随机
化后29例患者继续接受基础胰岛素治疗（包括德谷胰岛素和甘精胰岛素），30例接受徳谷门冬双胰岛素QD治疗。治疗达标：FPG5.5
-7.2mmol/L。QD,每日一次FPG空腹血糖DiabetesMetabJ2020;44:532-541.日本真
实世界研究：与基础胰岛素治疗相比，徳谷门冬双胰岛素治疗组餐后血糖增幅显著降低治疗12周后，徳谷门冬双胰岛素组总餐后血糖增幅显著低于
基础胰岛素组（p=0.04）基线治疗12周基线治疗12周-0.80.1P=0.04徳谷门冬双胰岛素组基础胰岛素组日本多中心、开放标
签、回顾性、随机对照研究，比较既往接受基础胰岛素治疗，转为徳谷门冬双胰岛素或继续接受基础胰岛素治疗的患者治疗12周后餐后血糖特点。
共纳入59例患者，随机化后29例患者继续接受基础胰岛素治疗（包括德谷胰岛素和甘精胰岛素），30例接受徳谷门冬双胰岛素QD治疗。治
疗达标：FPG5.5-7.2mmol/L。QD,每日一次FPG空腹血糖DiabetesMetabJ2020;44:
532-541.韩国真实世界研究：比较基础胰岛素方案患者转换为徳谷门冬双胰岛素前后血糖控制情况回顾性研究，评估既往接受基础胰岛素治
疗，HbA1c<11%的T2DM患者转为徳谷门冬双胰岛素QD方案后血糖控制情况极其影响因素。共纳入80例患者，比较患者在方案转换
前3个月、方案转换时以及方案转换后3个月的血糖控制情况。80例患者基础胰岛素方案徳谷门冬双胰岛素QDT2DM基础胰岛素治疗至少4个
月HbA1c≤11.0%-3个月基线3个月转为徳谷门冬双胰岛素主要终点HbA1c较基线的变化方案转换前基础胰岛素方案：甘精U-
100（50%）、德谷胰岛素（28.8%）、甘精U-300和地特胰岛素（21.3%）患者平均年龄67±9.8岁，病程18.9±8.
5年，平均HbA1c8.7%±1.0%EndocrinolMetab2019;34:382-389韩国真实世界研究：基础胰岛
素方案转换为徳谷门冬双胰岛素后，血糖控制改善方案转换前，基础胰岛素剂量增加，患者HbA1也显著增加（P=0.0080）转为徳谷门
冬双胰岛素QD方案后，随胰岛素剂量增加，HbA1c显著下降（P＜0.0001）9.00.60.58.5aHbA1c(%)胰岛素剂量
(IU/kg)a8.00.4bb7.53个月前3个月后基线HbA1c胰岛素剂量韩国回顾性真实世界研究，共纳入80例患者，评估既
往接受基础胰岛素治疗、HbA1c<11%的T2DM患者转为徳谷门冬双胰岛素QD方案后，转换前3个月、方案转换时以及方案转换后3个
月的血糖控制情况。QD,每日一次EndocrinolMetab2019;34:382-389总结随着糖糖尿病疾病的进展，β
细胞功能衰竭，在治疗上最终需要同时补充基础和餐时胰岛素起始胰岛素治疗后，胰岛素方案优化时应该考虑同时覆盖空腹和餐后血糖，作用时间更
长、血糖控制更平稳的长效胰岛素类似物与速效胰岛素组成的双胰岛素制剂为胰岛素方案的优化提供更多选择徳谷门冬双胰岛素同时覆盖空腹和餐后
血糖，作为起始胰岛素治疗后的胰岛素优化方案，改善血糖控制改善，低血糖风险更低，注射次数更少T2DM发展过程中，外周胰岛素抵抗通过上
调胰岛素转录和翻译引起高胰岛素血症，从而导致β细胞内质网中非折叠或错误折叠的蛋白增多；缺陷蛋白过载会通过激活PKR样内质网酶（PE
RK）和IRE1触发未折叠蛋白反应（UPR），并且激活ATF6通路，减少球状蛋白合成，从而促进正确的蛋白合成，下调错误蛋白折叠。
但如果UPR不能降低一直增加的ER蛋白负荷，就会发生内质网（ER）应激调控的β细胞功能障碍和死亡。高血糖也会引起氧化应激和内质网应
激，导致β细胞功能障碍；多重代谢和炎症细胞应激反应最终导致胰岛素生物合成和分泌受损，导致血糖升高，加重β细胞功能受损；胰岛炎导致细
胞因子和趋化因子局部释放，激活NF-kB调控转录的促炎症基因上调，参与β细胞的功能障碍和死亡。此外，β细胞本身也能够产生IL-1β
,IFNγ,TNFα和IL-6等细胞因子和趋化因子，这些促炎症反应信号能够反过来激活包括ER应激和β细胞UPR在内的细胞凋亡机
制。上述多种机制导致的β细胞功能衰竭和数量减少会进一步加重高血糖，导致外周循环胰岛素水平不足，最终导致糖尿病的发生。从整个2型糖尿
病的病程来看，beta细胞功能是进行性下降的，但研究发现它和病程并不是简单的线性关系，而是分为两个阶段，即在经历一个较长的缓慢下降
期之后，会在诊断数年后进入一个快速下降期。本研究对BelfastDietStudy中432名新诊断T2DM糖尿病患者10年随访
的数据进行了再分析，建立随时间进展β细胞功能受损状况（HOMA-B）的定量模型，结果发现β细胞功能受损分为两个阶段，血糖正常期的缓
慢下降阶段和进展到糖代谢异常期的快速下降阶段。SummaryBackground:Type2diabetesischar
acterizedbyinsulinresistanceandtheprogressivelossofislet
beta-cellfunction.Althoughtheformerisalreadyestablishedat
diagnosisandchangeslittlethereafter,beta-cellfunctioncont
inuestodecline,leadingtosecondaryfailureofanti-hyperglyca
emictherapies.Aim:Todevelopaquantitativemodeloftheproces
sofbeta-cellfunctiondecayovertime,usingtrialdata.Design:
Re-analysisofpublisheddata.Methods:TheresultsoftheBelfas
tDietStudywerere-analysed.Assumingpatientsarediagnosedat
differentstagesinthediseaseprocess,timedisplacementofda
tawasusedtoobtainabi-partitesplinemodeldescribinglosso
finsulinsecretionovera6-yearperiod.Results:Themodelwasd
evelopedcombiningtwophases,inwhichalongslowgradualloss
ofbeta-cellfunctionleadstoacrisisinmetabolicregulation,p
recipitatingamuchmorerapiddecayphase.Thisparadigmwascon
sistentwithapreviousnon-linearmodelofbeta-cellmassregula
tion.Discussion:Thismodelmayhaveimportantimplicationsfort
argetingappropriatetherapytopatientsineachphase:delaying
oravoidingfullclinicaltype2diabetesinthefirstphase;and
preventingthedevelopmentofdiabeticcomplicationsinthesecon
dphase.从糖尿病前期开始到病程中晚期，餐后血糖升高较突出，伴随病情的不断进展，胰岛素早相分泌也逐渐下降。参考疾病进展中早相
胰岛素分泌水平变化特点，适时增加对餐后血糖的控制。强化包括增加（≥10%）剂量，计算日平均消耗量，使用供应量和在药房数据库中记录；
或添加SGLT-2的抑制剂，glp-1RA或胰岛素；或改用预混胰岛素或多种药物强化期为6个月。在161
40例成人t2dm患者中对于符合纳入研究的BI基础胰岛素治疗，10425患者64.6%在6个月内接受了强化治疗。血糖控制：52（
0.5%）添加SGLT-2抑制剂；179（1.7%）添加或切换到预混胰岛素；233（2.2%）添加glp-1ra；1085（10.
4%）添加胰岛素；8707（83.5%）增加强化剂量；169（1.6%）用多种药物强化，其余5715例（35.4%）患者未接受强化
治疗。在血糖控制的6个月内检查患者人口学基线和临床特征。口服降糖药强化治疗(n=3990)正常(n=24133)的
患者，基础胰岛素强化治疗(n=10425)正常(n=5715)的患者Optum?研究数据库包括美国个人商业保险约1
300万的医疗和药房数据。此外，提供了800万医疗保险患者医疗和药房数据。研究汇总15项甘精胰岛素±口服降糖药物治疗2型糖尿病≥2
4周的研究数据，根据患者是否超过了胰岛素剂量的临界水平（＞0.5、＞0.7和＞1.0IU/kg）来对数据进行分层，评估接受高剂量
甘精胰岛素治疗的2型糖尿病患者同时使用口服降糖药物（OAD）后的特征、临床结局和影响。结果显示：调整基础胰岛素剂量至0.5IU/k
g以上时，FPG显著升高且HbA1c下降幅度显著减少，体重增加和低血糖风险增加42.5%预混胰岛素，7.4%GLP-1RAIDeg
Aspcomposedof70%IDegand30%IAsp.Thetwoinsulinsexistsep
aratelyinthepen(IDegasdihexamersandIAspashexamers).Upo
ninjectionintothesubcutaneousspacetheIAsphexamersrapidly
dissociateandenterthebloodstream,whileIDegformsmultihex
amerchainsthatslowlydissociateSize-ExclusionChromatographySi
ze-exclusionchromatography(SEC)wasperformedtocharacterizet
heassociationstatesfortheindividualbasalandrapid-actingi
nsulins,andforthecombinations.ThreeSECmethodswereusedas
invitromodelstosimulateconditionsinthepharmaceuticalfor
mulation(athighconcentrationofphenolandroomtemperature),
theconditioninthesubcutaneousdepotafterinjection(without
phenolandatbodytemperature)and,finally,toevaluateaseria
ldecreaseinconcentrationofphenolandm-cresol,asexpectedt
ooccurfollowingsubcutaneousinjection.Furthermore,fractions
ofhighandlowmolarmasswerecollectedfromtheSECeluents,a
ndreverse-phasechromatographywasusedtomeasuretheconcentra
tionsoftheindividualinsulinwithinthem.SECmethod1wasdesi
gnedtosimulateconditionsinthepharmaceuticalformulation(wi
ththesamephenolconcentration),andwasusedtomeasurethepe
rcentageofoligomersofdihexamer,dihexamers,hexamers,andmon
omerswitheluentof16?mMphenol,140?mMsodiumchloride,10?mM
tris(hydroxymethyl)aminomethane(tris)pH?7.3,and0.01%sodium
azideat23°C.Thesize-exclusioncolumnusedwasACQUITYUPLC?
BEH200(1504.6?mm,d=?1.7?μm)fromWatersCorporation,Milford,
MA,USA.Ultravioletdetectionwavelengthswereat286,276and
290?nmformethods1–3,respectively.Injectionvolumewas20?μL
andflowwas0.15?mL/min.SECmethod2wasdesignedtosimulateco
nditionsinthesubcutaneousdepot(inwhichphenolquicklydissi
pates),andwasusedtomeasurethepercentageofmultihexamerve
rsusthehexamer–monomerfractionwithaphenol-freeeluentof14
0?mMsodiumchloride,10?mMtrispH?7.3,0.01%sodiumazide,and
5%2-propanolat37°C.Theconcentrationsoftheindividualinsul
inanalogsinthemultihexamerfractionandthehexamer–monomerf
ractionweredeterminedbyreverse-phasechromatography.ASymmet
ryShieldRP18(3.920?mm,d?=?3.5?μm)columnfromWatersCorporat
ion(Milford,MA,USA)waselutedwithA:10%(vol)acetonitrile0
.2?Msodiumsulfate,40?mMo-phosphoricacidadjustedtopH?3.6w
ithsodiumhydroxideandB:70%(vol)acetonitrileatagradiento
f20–54%at1.4–5?minat30°C,1?mL/min,anddetectionat276?nm.
Toavoidadsorption,70?ppmpolysorbate20wasaddedtothefrac
tionvials.Forcomparison,insulindetemirwascombinedwithinsu
linaspartinthesameproportions(volume70:30)andstoredfor
4?weeksat25°C.SECmethod2wasmodifiedforthecombinationof
insulindetemirandinsulinaspartbydividingfractioncollecti
onbetweenhexameranddimer(sinceinsulindetemirachievesits
protractedabsorptionlargelythroughreversiblealbuminbinding
ratherthanmultihexamerformation).SECmethod1wasnotemployed
foraninsulindetemirandinsulinaspartcombination.Thisisb
ecauseinthephenolicSECeluent(similartothepharmaceutical
formulation),insulindetemirelutesasahexamer[11,15],asdo
esinsulinaspart,sothetwoinsulinanalogs(andanyhybridass
ociations)wouldthereforebeindistinguishableusingthismethod
.SECmethod3wasdesignedtosimulateserialconditionsatdecre
asingconcentrationsofthepreservativesphenolandm-cresol,as
willoccurimmediatelyaftersubcutaneousinjection.Thesetests
weremadebymixingA:16?mMphenolandm-cresol,20?mMsodiumc
hloride,3?mMsodiumdihydrogenphosphatepH?7.3,and0.01%sodium
azide,withB:140?mMsodiumchloride,3?mMsodiumdihydrogenpho
sphatepH?7.3,and0.01%sodiumazideat37°C.Transformationof
insulindegludecdihexamerstomultihexamers,andofinsulinaspa
rthexamerstomonomers,wascomparedwithhumaninsulin.Abstract
PURPOSE:Tostudytheself-associationstatesofinsulindegludec
andinsulinaspartaloneandcombinedinpharmaceuticalformulat
ionandunderconditionssimulatingthesubcutaneousdepot.METHOD
S:Formulationsweremadeof0.6mMdegludecat3and5Zn/6insu
linmonomers,and0.6mMaspart(2Zn/6insulinmonomers).Self-a
ssociationwasassessedusingsize-exclusionchromatography(SEC)
monitoredbyUVandorthogonalreverse-phasechromatography.RESU
LTS:Simulatingpharmaceuticalformulation,degludecelutedasdi
hexamers,whereasaspartelutedashexamersandmonomers.Combini
ngdegludecatlowzincwithaspartincreaseddihexamercontent,
indicatinghybridhexamerformation.Athighzincconcentration,
however,therewasnoevidenceofthis.Simulatingthesubcutaneo
usdepotbyremovingpreservative,degludecelutedasmultihexame
rsandaspartasmonomers.Aspartwasincorporatedintothemulti
hexamerstructureswhencombinedwithdegludecatlowzinc,butt
herewasnosuchinteractionwithhigh-zincdegludec.SECusingp
rogressivelydilutedconcentrationsofphenolandm-cresolshowed
thatdissociationofaspartintomonomersoccursbeforetheform
ationofdegludecmultihexamers.CONCLUSION:Insulinsdegludecand
aspartcanbecombinedwithoutforminghybridhexamers,butthis
combinabilityisdependentonzincandpreservativeconcentratio
n,andrequiresthatdegludecisfullydihexamericbeforeadditio
nofaspart.Themeanglucoseinfusionrate(GIR)profileshoweda
rapidonsetofactionandadistinctpeakfollowedbyaflatbas
alaction.Thereisaclearanddistinctseparationoftheindivi
dualeffectsoftherapid-actingandbasalcomponents.Thebluesh
adedarearepresentsIDeg0.4U/kgdatafromthe1993study.AUCG
IR,tau,SS(mg/kg) Geometricmean(CV) 3859.1(32.8)Min;Max
1452.1;6115.895%CI 3261.9;4565.6GIRmax,SS(mg/[kg?min])N
22Geometricmean(CV) 7.0(34.6)Min;Max 2.8;12.095%CI 5.9;
8.3tGIRmax,SS(h)N 22Median(CV) 2.5(29.9)Min;Max 1.8;4.
895%CI 2.1;3.1CV,coefficientofvariationin%CI,confidenc
eintervalTheconfidenceintervalforthemeanwascalculatedusi
ngat-distributionandlog-transformationoftheendpoint.FortG
IRmax,Hodges–Lehmann95%CIsarepresentedABSTRACTIntroduction/
aim:Insulindegludec/insulinaspart(IDegAsp)isasolubleco-fo
rmulationoflong-actingandshort-actinginsulinanalogs.Thepr
imaryobjectiveofthisstudywastoinvestigatethepharmacodyna
micresponseofonce-dailyIDegAspdosinginpatientswithtype1
diabetes.Pharmacokineticresponse,aswellassafetyandtolera
bility,wereassessedassecondaryobjectives.Methodology:Thisw
asasingle-center,open-label,single-armstudy.Twenty-twosubj
ectsreceivedonce-dailyinsulindegludec(IDeg)(0.42U/kg)forfiveconsecutivedays[withseparatebolusinsulinaspart(IAsp)asneededforsafetyandglycemiccontrol],toachieveclinicalsteadystateofthebasalcomponent.OnDay6,theyreceivedasingleinjectionofIDegAsp(0.6U/kg,comprising0.42U/kgIDegand0.18U/kgIAsp).Pharmacodynamicresponsewasassessedusinga30-heuglycaemicglucoseclamp,withbloodglucosestabilizedatatargetof5.5mmol/L.Results:TheglucoseinfusionrateprofileshowedarapidonsetofactionandadistinctpeakduetoIAsp,followedbyaseparate,flatandstablebasalglucose-loweringeffectduetotheIDegcomponent.ModelingdatasuggestedthatthepharmacodynamicprofileofIDegAspwasretainedwithtwice-dailydosing(allowingforcoverageoftwomainmealsdaily).IDegAspwaswelltoleratedandnosafetyissueswereidentifiedinthistrial.Conclusions:Inconclusion,theIAspcomponentofIDegAsphasafastonsetofappearanceandapeakcoveringtheprandialphase,whiletheIDegcomponenthasaflatandanevenlydistributedpharmacokineticprofileover24h.IDegAspisthefirstco-formulationofabasalinsulinanalogwithanultra-longdurationofactionandamealtimeinsulinanaloginasinglesolubleinjection.Thesepropertiestranslateintoclinicallyrelevantbenefits,includingimprovedglycemiccontrolandreductioninhypoglycemia. |
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