陶杰taoj@kangliyixue.com精神类疾病精准用药药物基因检测目录contents01精准用药和药物基因组学发展02
康黎精准用药项目介绍03报告的划分依据及临床应用04采样送检流程05小结精准用药和药物基因组学发展01精准用药精准用药
服药品种多处方瀑布药源性疾病治疗效果不达标药物治疗是目前精神疾病的主要临床手段，但药物疗效和不良反应也呈现出巨大的个体差异抗胆碱能
治疗效果不理想药物毒性/不良反应严重抑郁症血栓栓塞癫痫精神分裂症症抗精神病药物的副作用转氨酶升高体位性低血压Q-T延长此外还包括：
催乳素相关不良反应、血液学：粒缺等、糖尿病、体重增加、TD、EPS等……药物应答率比较尽管药物的种类很多，但大约30-50%的患者
对治疗应答不佳，症状缓解时间也不一致精神类药物引发的药物不良反应较多，严重时可导致患者致死风险，应当引起足够的重视Lancet,
2000;355:1155–6精神疾病药物选择的困境美国国立精神健康研究院（NationalInstituteofMen
talHealth）的研究表明：使用药物种数有效率不良反应49%16%29%20%17%26%16%30%不到50%的抑郁症患者
能够对初次使用的药物产生应答初次的药物治疗失败后，患者对后续药物的应答比例不足30%提示：首发患者第一时间精准用药可获最大收益导致
药物治疗出现巨大个体差异的原因，遗传因素是造成药物反应个体差异的主要原因之一体重、身高遗传因素环境因素病程性别年龄器官功能合并症国
外药物基因组学的发展FDA批准了第一个药物基因组学检测平台(RocheAmpliChipP450测试)，为大规模临床试验提供
支持。美国药物基因组学实施联盟(CPIC)成立，建立用药指南。2005目前2001人类全基因组草图完成。为基因组学的发展奠定基础
。药物基因组学数据库(PharmGKB)建立。为人类的个体化用药实现资源共享。FDA批准的药品说明书中已经有近200种药物被推荐进
行药物基因检测，前三位分别是抗肿瘤药、精神类药和心血管药。20042009FDA.Tableofpharmacogenomi
cbiomarkersindruglables2012-2015年，一系列临床研究(主要是抑郁症和焦虑症患者)，证实基因
检测指导用药可以显著提高临床治疗效果梅奥试验2012研究对象：抑郁症患者梅奥（MayoClinic）,抗抑郁药物;500+样本
，分为两组（基因检测指导组&标准治疗组），治疗8-10周后，比较两组的患者治疗改善率。入组人数：51发表期刊：TranslPs
ychiatry（IF=4.73）''Utillityofintegratedpharmacogenomictesting
tosupportthetreatmentofmajordepressivedisorderinapsychi
atricoutpatientsetting''2013研究对象：抑郁症患者''usingapharmacogenomic
algorithmtoguidethetreatmentofdepressing''入组人数：227发表期刊：Pharm
acogeneticsandGenomics（IF=3.45）2013研究对象：抑郁症和焦虑症患者''Clinicalvali
dity:Combinatorialpharmacogenomicspredictsantidepressantresp
onsesandhealthcareutilizationsbetterthansinglegenephenotyp
es''入组人数：97发表期刊：TranslPsychiatry（IF=4.73）2015研究对象：抑郁症患者''Psychiatr
icpharmacogenomicspredictshealthresourceutilizationofoutpa
tientswithanxietyanddepression''入组人数：215发表期刊：ThePharmacogenom
icsJournal（IF=3.82）患者治疗改善率提高53%TranslPsychiatry,2012:(2),e172
2018.5.7，AssurexHealth在美国精神病学协会的年度会议上公布了在过去的24周内，他们所进行的一项关于基因
检测与精神类药物使用指导的研究结果招募1167名中度至重度的抑郁症患者（MMD）进行为期24周的实验，患者平均47.5岁，其中女性
占71%。他们的QIDS-C16（clinician）以及QIDS-SR16（self-rated）评分≥11。患者被分为两
组：普通治疗组：607人；基因检测指导组：560人。检测的前8周为双盲实验（患者和实验人员均不知道分组情况），8-12周为非盲期（
全部患者知晓自己的基因检测结果以及分组情况），12-24周为开放时期。在0、4、8、12和24周时统计HAM-D17分数。将治疗后
得分小于7的患者计入remission（缓解）；将治疗后得分相比于初始下降50%（及以上）的计入response（有应答）；将治
疗后得分下降的计入symptomimprovement（症状好转）。图1：TAU组和Genesight指导组患者在第八周的恢复
情况对比图1：应答组：基因检测指导组的应答率是普通组的130%（26.0%/19.9%）；缓解组：基因检测指导组的缓解率是普通组的
150%（15.3%/10.1%）；图2：基因检测指导组的病人，在24周内归入“缓解组”和“应答组”的人数比例不断上升。表明按
基因检测结果用药在长期内均有效果。图3：基因检测指导组，在24周内HAM-D17评分下降的病人比例不断上升。经济效益医疗开支$10
35.60药物费用节省：多种用药尝试的费用$775生产力节省：因病导致的生产力的损失$1500医护节省：医护的费用生
产力医疗保健费用合计：每年超过$3200的节省国内药物基因组学的发展国家卫计委颁发制订了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指
南（试行）》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》201520172016国家科技部发布了《国家重点研发计划精准医学研究等重点专
项2016年度项目申报指南》国家发改委正式发布《“十三五”生物产业发展规划》、《“十三五”生物技术创新专项规划》、《“十三五”卫生
与健康科技创新专项规划》等2030年前在精准医疗领域投入600亿元。康黎精准用药项目介绍02康黎医学检验所”专业精准“康黎医学检验
所坐落于上海市金山区，作为区政府重点扶持高新技术企业，斥巨资建设，占地面积8000m2，其中实验室占地3600m2。是按照ISO
/IEC15189质量管理体系和三级医院检验科标准设置的独立实验室。内设医学检验科、病理科、临床基因扩增(PCR)实验室、质谱分
析实验室等。在上海市临床检验中心室间质评突击检查中，药物基因检测结果准确性均达100%。研发团队:30人,来自国际(内)知名院
校和研究机构：美国国立卫生研究院、波士顿大学、上海交通大学、复旦大学、南京大学、中山大学、中科院等。院士1人，博士(后)：5人，硕
士及以上学历达70%。技术团队“专业权威”黄成琛博士石忆湘博士魏宁博士石彦波博士李凤英教授CharlesCan
tor,Ph.D华东理工大学分子流行病学和生物信息学方向博士产品经理中国科学院上海生命科学研究院遗传学博士项目总监上海交通大学
纳米生物信息学博士后美国休斯顿大学计算机科学硕士生物信息总监内分泌学硕士上海瑞金医学内分泌代谢病研究所教授医学事物总顾问南京大学化
学生物学博士美国国立卫生研究院博士后功能医学总顾问美国科学院院士人类基因组计划创始人世界知名生物学家首席科学家顾问汇聚国内外科研
专家团队精英药物基因检测设备平台荧光定量PCR仪(ABI7500)二代测序仪(IlluminaMiseq)飞行时间质谱(Ma
ssArray)色谱串联质谱仪(AB5500)超高效液相色谱仪(Waters)等离子质谱仪(Agilent7800)药物浓度
监测设备平台世界顶级的检测设备平台检测药物“种类齐全”0104抗抑郁药（21种）43个位点抗癫痫药（13种）31个位点卡马西平、拉
莫三嗪、苯妥英、奥卡西平、托吡酯、丙戊酸、苯巴比妥、左乙拉西坦、锂盐、唑尼沙胺、拉考沙胺；氯巴占：氯硝西泮西酞普兰,艾司西酞普兰
,氟伏沙明,氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,度洛西汀,文拉法辛,阿米替林,氯丙咪嗪,地昔帕明,多虑平,丙咪嗪,去甲替林,三甲丙咪嗪,米氮
平,曲唑酮,阿戈美拉丁,安非他酮,米那普仑，伏硫西汀05常见药物基本覆盖代谢、应答、毒性位点证据翔实抗多动药（3种）18个位点02
托莫西汀、哌甲酯、右旋安非他命抗精神分裂药（16种）32个位点06镇痛药（10种）27个位点阿米舒必利,阿立哌唑,氯氮平,奥氮平,
帕利哌酮,喹硫平,利培酮,齐拉西酮,氟哌啶醇,奋乃静,硫利达嗪,珠氯噻醇,舒必利,洛沙平,氯丙嗪,哌罗匹隆对乙酰氨基酚、塞来昔布、
可待因、芬太尼、布洛芬、吗啡、曲马朵等镇静催眠药（17种）34个位点0307米氮平、曲唑酮、阿戈美拉汀、阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮
、依替唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑、奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、奥氮平、喹硫平、右旋佐匹克隆、佐匹克隆、扎来普伦抗焦虑药（12种）1
4个位点阿普唑仑,氯巴占,氯硝西泮,地西泮,依替唑仑,劳拉西泮,咪达唑仑,奥沙西泮,坦度螺酮,丁螺环酮,艾司唑仑,唑吡坦精准用药的
应用模式按说明书使用在医生指导下使用配合血药浓度监测使用单核苷酸多态性（SNP）AACCGGGATTAAGGTTSNP主要是指在基
因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性白酒一斤半啤酒一两半rs1229984单核苷酸多态性（SNP）是药物基因组学最
常用的突变类型全基因组序列分析高显著性的位点（密切相关的位点）SNP的基因型基因（Gene）AA正常酶活生物体的遗传单位，由脱氧核
糖核酸-DNA组成。DNA是由腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）核苷酸排列组成，但每个人都存在差异，称之为多
态性。单核苷酸多态性（SNP）单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。是遗传变异的主要形式，占90%以上；是导致人类药物代谢和反
应差异的主要原因。AG中间酶活GG低酶活精准用药的理论依据药物基因组学药物基因组学是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关
系。它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异的基因特性。主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药
物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。基因多态性示意图精准用药的部分数据依据1.《药物代谢酶和药物作
用靶点基因检测技术指南（试行）》4.中国国家处方集附录收载2.药物基因组学数据库(PharmGKB)5.美国FDA公布的相关
遗传信息与用药建议3.美国临床药物基因组学应用委员会（CPIC）发布的临床药物基因组学应用指南康黎大数据精准用药指导完善康黎数据
库公共数据库药物人群频率基因&snp（位点多态性）民族差异多中心临床实验Haplotype（单倍型）血药浓度药物基因组检测pane
l临床实验用药分类判别模型用药指导报告开发自建数据库&核心算法中国人基因分布特征数据库基因突变存在区域差异中国人种特有的基因型六万
例病例中的新发现中国人某些基因位点无变异或者变异率极低医院反馈报告位点遴选与分析报告的划分依据及临床应用03报告第一部分第一部分：
患者基本信息包括：姓名、年龄、性别、目前用药、样本种类、送检医院、送检日期和检测项目内容等。民族、目前用药及剂量有助于更好的补充
数据库报告第二部分第二部分：个体化用药指导建议包括：药物的分类结果、药物的划分依据、选择药物的原则、药物右上角角标三色分类，一目了
然两个药物应答基因同时检测时，如果其中一个应答最佳，另一个应答不是最佳，综合判读为对此药物应答最佳。报告解读用药指导建议划分依据按
说明书使用在医生指导下使用配合血药浓度监测使用什么都好至少有一个不好代谢超快或慢药代基因药物代谢基因，为超快代谢型（或慢代谢
型），药物代谢速率明显增加（或减慢），血药浓度改变显著，需要进行用药剂量调整，或者配合血药浓度监测手段（TDM）指导用药。药代基因
药物代谢基因，为广泛代谢型，药物代谢速率正常，血药浓度在治疗窗口内。药效基因药效基因对应的基因型，对药物的应答率最高。毒性基因药物
毒性基因对应的基因型，发生不良反应的风险较低。药代基因药物代谢基因，为中间代谢型，药物代谢速率减慢，但是血药浓度改变不显著（或不明
确）。药效基因药效基因对应的基因型，对药物的应答率不是最高。毒性基因药物毒性基因对应的基因型，发生不良反应的风险较高。报告第三部分
第三部分：药物-基因相互作用可视化呈现基因型与药物的相互作用及患者基因型表现按照“代谢基因”、“应答基因”和“毒性基因”分别添加背
景色注3（基因名称）按照功能按行排列药物基因相互作用可视化呈现，用药尽在掌握V6版调整内容：去掉ANKK1的单独备注，详情体现在
报告第四部分中阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平的主要代谢基因进行了调整ANKK1详情体现在报告第四部分中第四部分：用药指导的解释说
明检测结果解释；位点选择依据；药物联用时注意事项亮点报告第五部分01报告第二部分每个药物右上角的数字角标，代谢、应答、毒性情况
一目了然，选药更便捷02报告第三部分“圈点图”药物检测基因位点信息一目了然，尽在掌握03报告第四部分每个药物的解释说明，提示
潜在药物相互作用及剂量调整，用药更精准第五部分：药物基因检测结果包括：检测基因、位点结果、按药分组。如何根据报告选择药物药物选择的
基本原则需要综合考虑“精神分裂症防治指南的药品推荐等级”和“基因检测结果”。0103按说明书使用>在医生指导下使用>配合血药浓度监
测一线用药>二线用药>三线用药02结合临床实际情况注重应答注重毒性《精神分裂症防治指南》根据报告如何选药？优先选择报告第一栏
中的一线药物选药看建议用药看说明报告第一栏选药原则01尽量选取有1,5,7标注的药物，再根据指南，依次选取一线，二线用药优先
使用栏02既往治疗效果不好的药物次选，或者配合血药浓度监测再使用其他两栏应答都不好03优先使用栏没药，在第二，三栏选取应
答好的药，再做剂量调整和关注副反应风险用药根据报告如何选药？其他两栏的药物也可以选择选药看建议用药看说明报告第二、三栏的选药原则
01尽量选取有5或7标注的药物，再根据指南，依次选取一线，二线用药优先使用栏02注意代谢或副反应风险提示，并根据提示做剂量
调整及风险告知其他两栏应答都不好用药根据报告如何选药？报告显示药物应答都不佳选药看建议用药看说明应答均不佳时的选药原则01如
果患者一定要求药物治疗，可以选择代谢正常，副反应风险低的药（即1,6,7标注的药物）通过增加剂量来获得较好的疗效，同时关注副反应。
02也可以加增效剂，如果是抗抑郁药应答不好，就加小剂量精分药，如阿立哌唑(安全性高)，奥氮平。尽量不加氯氮平，会出现躁狂症状。如
果是抗精分药应答不好，精分阴性症状可加小剂量SSRIs类(俗称五朵金花：氟西汀，帕罗西汀，氟伏沙明，西酞普兰，舍曲林)，SNRⅠs
类(文拉法新，度洛西汀)抗抑郁药来增效，但对精分阳性症状无帮助。优先使用栏其他两栏应答都不好用药03考虑其它治疗方式，心理治疗
，MECT等根据报告如何选药？选定药物后一定要看“第四部分”用药解释说明选药看建议用药看说明报告第四部分“用药解释说明”的价值0
1使用选定的药，一定要去看报告的第四部分“用药解释说明”，注意药物联用对选定的药产生诱导或抑制作用，以及其他影响疗效的因素优先
使用栏02若以上都注意了，效果仍不理想，建议做血药浓度监测看是否需要调整剂量其他两栏应答都不好用药采样送检流程04采样方法“简
单快捷”全血适用于基因检测和血药浓度监测有创有些病人不愿接受不易保存和运输口腔黏膜脱落细胞适用于基因检测无痛无创操作简单，仅需20
-30秒保存和运输方便干血纸片法适用于基因检测和血药浓度监测创伤较小操作简单保存和运输方便检测流程“专业无忧”样本收集，样本从门诊
或病房收集，采样方式为口腔拭子3-5个工作日出具电子报告，并发送至指定报告接收邮箱，后续纸质报告邮寄至报告接收地址医生开具检测项目
样本邮寄，通过顺丰快递邮寄至上海的检验所患者/家属签署知情同意书检验所检测取样护士扫描采样盒上二维码，录入信息，将条形码粘贴到口腔
拭子采样管上../../视频/口腔采样视频.mp4口腔黏膜脱落细胞//采样前要做的：1.采样前先用清水漱口，期间请勿饮食、吸烟、
喝酒、吃口香糖等。2.若口腔有大面积溃烂、出血等现象、或在术后恢复期间，请等伤口愈和后进行采集。步骤1样本要求口腔拭子运输条件
如何采样：步骤2常温运输1.按包装上指示小心撕开口腔拭子外包装，取出一支采样管。2.一手握住手柄，另一只手握住保护套，拔掉保护
套。3.张开口，将棉棒头放入口内腮帮处（需避开牙齿、舌头和其他部位），上下蹭刮并旋转棉棒10~20次左右，以刮取口腔内壁黏膜上皮
脱落细胞。4.采集结束后，将保护套盖回。（请不要接触其他任何物体）5.按照步骤1~4，依次采集第2份，左右两侧腮帮轮流取样。（
即刚刚刮取了左边，第二次换至右边）采样完成后：1、请将条形码依次按指示位置黏贴至两支采样管，并收纳至采样盒中。2、将采样盒中的顺丰
快递单贴至采样盒表面。步骤3//步骤5步骤6步骤4联系快递上门取件切勿放置过久时间，尽量当天寄出，到付填写采样盒包装上患者姓名、勾
选检测项目扫描采样盒包装上二维码完成检测人信息登记小结05精神类药物基因检测的意义医院提高整体医疗技术水平契合政策趋势，实现较快
转型加快床位周转医生提供辅助判断的依据，提高医疗水平提高了工作效率减少医患之间的矛盾患者一次检测，终身有效，避免过重的经济负担缩短
治疗周期，节省医疗费用降低药物副作用带来的创伤无创的采样方式，避免采样过程中的不适药物基因检测通过对药物疗效和不良反应的相关基因检
测，指导药物的选择和剂量调整，达到个体化治疗的目的。避免无效的重复治疗和医疗资源的浪费，实现药物效应最大化和不良反应最小化。治疗不
佳的患者AB副作用明显的患者CDED对生活质量有要求的患者精神类药物基因检测的适用人群首发患者青年患者初次用药：发现存在不良反应和
治疗失败风险的个体，有助于合理的药物选择并制定科学的起始剂量。治疗中：从基因的角度寻找发生不良反应和治疗失败的原因，有助于及时调
整治疗方案，改善治疗效果。基因检测报告有什么用？什么人适合用？效果如何？没有效果如何调整用药？应答效果提高1倍不良反应发生率降低1
倍一年节省4000美元根据报告换药有效率在50%-80%选择其他应答最佳的一线用药（不一定是第一栏）考虑剂量调整监测血药浓度部分药
物无法解决的患者可考虑其他治疗方式提高治疗效果降低副作用发生节省药物花费原则上所有患者都可以用首发患者（首选，降低发展为难治性患者
的可能）多次发作患者难治性患者（尽早介入，提高诊疗效果）基因科技造就非凡人生感谢观赏！2015年美国总统提出精准医疗的概念，精准医
疗又称个性化医疗，是根据个体基因特征、环境以及生活习惯，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定
制医疗模式，精准用药是精准医疗的重要组成部分精准用药是精准医疗的重要组成部分，所谓“精准”就是不多不少，不早不晚，因人而异，因病而
异地制定精准用药方案。处方瀑布的概念：因服用药物出现的不良反应易被误认为某种疾病症状，如果医生使用其他药品以对症治疗，很容易形成“
处方瀑布”精准医疗就是以药物基因组学为基础的HAM-D17一般标准：总分超过24分，可能为严重抑郁；超过17分，可能是轻或中等
度的抑郁；如小于7分，病人就没有抑郁症状。16项抑郁症状快速评定量表的自评版QIDS-C16（clinician）在第4、8、1
2和24周时统计HAM-D17分数。将治疗后HAM-D17得分小于7的患者计入缓解组；治疗后HAM-D17得分相比于初始值下降50
%及以上的计入应答组；治疗后HAM-D17得分下降的全部计入症状好转组。汇聚国内外科研专家、团队精英，核心算法，有家医院专门搞了个
实验室，没有数据库和算法不行，美国AssurexHealth除三甲医院检验科配置的通用类设备，还配备了世界顶级的质谱分析系统药物
基因组学里常用的突变类型就是单核苷酸多态性，就是某个基因上面的某个碱基发生了改变，而从引起现实的功能发生改变，比如说这是一段乙醇脱
氢酶的一段基因片段，如果在编号为rs1229984这个位置，你是一个g和你是一个a，会引起喝酒能力巨大的差异。而这个点我们一般称作位点，这个位点是怎么来的呢？是通过全基因组序列分析，简单理解就是把整个DNA分子上的所有碱基对的改变都和现实事件进行匹配，从而发现某些碱基的改变与临床事件之间有非常大的关联，这个碱基我们就拿出来，做为我们检测的位点，再用飞行时间质谱的方式去检测患者这个位置是不是有突变，从而再修改用药方案。整个过程就是一个数据收集并统计相关性的过程，而这个数据统计的量的大小，决定的一个基因检测公司的核心实力。数据的样本量越多，小概率事件就会越不容易出现，统计的结果就精确，并且随着统计数据的不断增加，帮助整个项目进行迭代成长，比如说一千患者的统计结果和一万个患者的统计结果就会有本质的差异，而康黎目前在国内拥有最多的中枢神经领域相关疾病药物基因的数据库，并且是以中国人的基因信息为准，形象解释单核苷酸多态性基于大样本量的特有数据库，核心算法，更精准区域差异：HLA-B15:02特有基因型：SLC6A4XL特定基因变异率极低：CYP2C94这是一张医院反馈表，根据医院反馈的数据，进一步分析数据这个是我们数据库里面做的一个位点差异分析的随机森林图，右边截取了部分研究位点，可以看到标注黑体的是P值小于0.05，这样的位点在差异性关联上意义就比较大，我们也会酌情考虑项目升级时增加。这三个黑体的位点在左边图上就是在绿色部分，大家可以清楚的看到。 |
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