神经病理性疼痛药物治疗史疼痛科刘星神经病理性疼痛病理生理学分类神经病理性疼痛慢性疼痛神经病理性疼痛伤害感受性疼痛躯体感觉神经系统的损伤或疾病
而直接造成的疼痛多有自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏等临床特征目录01临床描述历史02定义沿革03药物治疗史04我国药物治疗现状CO
NTENTS01神经病理性疼痛临床描述历史临床描述历史中世纪医学学者如Rhazes（拉齐斯），HalyAbbas和Avicenn
a（阿维森纳）等提出了从神经本身引发疼痛（没有其他器官的病理引发）的想法，他们将这种类型的疼痛称为“vajaalasab”（源
于神经的疼痛），疼痛性质为麻木，刺痛和针刺感，并讨论了其病因和鉴别特征HalyAbbas，波斯人HeydariM,Shams
M,HashempurMH,ZargaranA,DalfardiB,Borhani-HaghighiA.THE
ORIGINOFTHECONCEPTOFNEUROPATHICPAININEARLYMEDIEVALPERS
IA(9TH-12THCENTURYCE).ActaMedHistAdriat.2015;13Suppl2:9
-22临床描述历史18世纪末期1773年，英国医生Fothergill在《OnaPainfulAfflictionoft
heFace》一文中对三叉神经痛给出了经典的描述：由于轻轻触摸或进食而出现短暂而突然的锐性剧痛尽管他并没有使用术语“neural
gia”(神经痛），但这通常被认为是对神经痛的最早的描述FothergillFothergillJ.Ofapainful
affectionoftheface[J].MedicalObservationsandInquiries,195
7,5:129-142.AlamN,MerskeyH.Neuralgia:thehistoryofamean
ing[J].PainResManag,1(3):165-172.临床描述历史19世纪早期由周围神经和根部病变引起的疼痛
逐渐被认识1813年，Denmark在西班牙半岛战争期间详细描述了枪弹所伤导致桡神经损伤的一名士兵的灼痛症状1864年，Silas
WeirMitchell对美国内战伤亡事件中士兵灼痛的详细描述，被广泛认为是对周围神经病理性疼痛的临床特征和病理生理学进行系统
的科学研究的开始SilasWeirMitchellWeirMitchellS,MorehouseGR,Keen
WW.Gunshotwoundsandotherinjuriesofnerves[M].Philadelphia
,PA:Lippincott,1864.[DenmarkA.Anexampleofsymptomsresembl
ingticdouleureuxproducedbyawoundintheradialnerve[J].Me
dChirTransLondon,1813(3):48-52.临床描述历史20世纪早期随后出现了针对中枢神经系统损伤而产生疼
痛的描述1906年Dejerine和Roussy描述了丘脑综合征(Dejerine-Roussysyndrome）在临床病理学相
关的著作中，Head和Holmes详细描述了不同部位脑损伤引起的感觉变化（包括疼痛）Holmes后来认识到类似的疼痛可能由脊髓损伤
引起，Behan首次提出了“centralpain”(中枢痛），而Riddoch于1938年对中枢痛做出了定义HolmesG
.Contributionstomedicalandbiologicalresearch[M].NewYork:
PaulBHober,1919:239-246.[BehanRJ.Pain:Itsorigin,conducti
on,perceptionanddiagnosticsignificance[M].NewYork:VApplet
on,1914:198-203.02神经病理性疼痛定义沿革定义沿革术语混淆神经痛神经病理性疼痛神经源性疼痛虽然历史上没有明确定义
，但术语“neuropathicpain”开始用于描述影响到外周神经的疾病引起的疼痛经过长时间的临床观察和科学调查，对神经病理性
疼痛的潜在病理生理学的理解还很有限，并且存在术语的混淆“Neuralgia”被定义为“paininthedistributi
onofanerveornerves”（神经分布的疼痛），这个术语仍然被广泛使用而“Neurogenicpain”是一
个综合概念，指的是外周和中枢神经起源的疼痛。MerskeyH,BogdukN,editors.Classificatio
nofchronicpain[M].2nded.Seattle:IASPPress,1994.ScaddingJ
W.Treatmentofneuropathicpain:historicalaspect[J].PainMed
icine,2004,5(Suppl.):S3-S8.定义沿革1994年国际疼痛研究会（IASP）于1994年将“neurop
athicpain”（神经病理性疼痛）定义为“paininitiatedorcausedbyprimarylesio
nordysfunctioninthenervoussystem.”（神经系统原发性损伤或功能障碍所导致的疼痛）201
1年经过反复实践和讨论，NeuPSIG（神经病性疼痛专业组）达成共识，IASP于2011年正式发表了神经病理性疼痛的新定义“pai
ncausedbyalesionordiseaseofthesomatosensorynervoussyst
em.”(由躯体感觉神经系统的损伤或疾病所导致的疼痛)MerskeyH,BogdukN,editors.Classifi
cationofchronicpain[M].2nded.Seattle:IASPPress,1994.Jense
nTS,BaronR,Haanp??M,etal.Anewdefinitionofneuropathic
pain[J].Pain,2011(152):2204-2205.03神经病理性疼痛药物治疗史药物治疗史最新推荐2010年2
007年目前最新的药物治疗推荐是IASP的NeuPSIG于2015年更新的首选治疗英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布了神
经病理性疼痛药物治疗指南，并于2013年进行了更新IASP和加拿大疼痛学会制定和发表了最早的神经病理性疼痛药物治疗指南，并于201
0—2014年间进行了更新神经病理性疼痛的治疗应本着安全、有效、经济的原则，一般首选药物镇痛治疗，适时进行微创治疗或神经调控治疗。
MoulinDE,ClarkAJ,GilronI,etal.Pharmacologicalmanagemen
tofchronicneuropathicpain-consensusstatementandguidelines
fromtheCanadianPainSociety[J].PainResManag,2007,12(1):13
-21.AttalN,CruccuG,BaronR,etal.EFNSguidelinesonthepha
rmacologicaltreatmentofneuropathicpain:2010revision[J].Eur
JNeurol,2010,17(9):1113-1188.药物治疗史现行神经病理性疼痛国内外主要指南或共识对药物治疗的推
荐情况MoulinDE,ClarkAJ,GilronI,etal.Pharmacologicalmanage
mentofchronicneuropathicpain-consensusstatementandguidelin
esfromtheCanadianPainSociety[J].PainResManag,2007,12(1)
:13-21.AttalN,CruccuG,BaronR,etal.EFNSguidelinesonthe
pharmacologicaltreatmentofneuropathicpain:2010revision[J].
EurJNeurol,2010,17(9):1113-1188.药物治疗史一线用药抗癫痫药（普瑞巴林和加巴喷丁）、三环类
抗抑郁药（TCAs）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）二线/三线用药局部用药如利多卡因贴剂被推荐为外周神经
痛（如PHN）的一线或二线用药阿片类药物被推荐为二线或三线用药MoulinDE,ClarkAJ,GilronI,e
tal.Pharmacologicalmanagementofchronicneuropathicpain-cons
ensusstatementandguidelinesfromtheCanadianPainSociety[J].
PainResManag,2007,12(1):13-21.AttalN,CruccuG,BaronR,et
al.EFNSguidelinesonthepharmacologicaltreatmentofneuropat
hicpain:2010revision[J].EurJNeurol,2010,17(9):1113-1188.
药物治疗史1、抗癫痫药卡马西平早在1963年，Blom证实了卡马西平(carbamazepine)在三叉神经痛方面的显著疗效，并于
1986年获得美国FDA批准。早期大家希望这种药物和其他抗癫痫药物可以治疗其他类型的神经病理性疼痛，但是结果并没有实现BlomS
.Ticdouloureuxtreatedwithanewanticonvulsant:experiencesw
ithG32883[J].ArchNeurol,1963(30):285-290.McQuayH,Carroll
D,JadadAR,etal.Anticonvulsantdrugsformanagementofpain:
asystematicreview[J].BMJ,1995(311):1047-1052.药物治疗史1、抗癫痫药加巴喷丁(
gabapentin)γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物加巴喷丁在带状疱疹后神经痛和痛性糖尿病性神经病变的大型试验中显示出显著的镇痛
作用，因此加巴喷丁于2002年快速地获准用于治疗带状疱疹后神经痛RiceASC,MatonS.Gabapentini
npostherpeticneuralgia:arandomised,doubleblind,placebocon
trolledstudy[J].Pain,2001(94):215-224.BackonjaM,BeydounA,E
dwardsKR,etal.Gabapentinforthesymptomatictreatmentofpa
infulneuropathyinpatientswithdiabetesmellitus:arandomized
controlledtrial[J].JAMA,1998(280):1831-1836.药物治疗史1、抗癫痫药普瑞巴林（p
regabalin）与加巴喷丁作用机制相似，也被证明可以有效治疗各种神经病理性疼痛，起效快，治疗疼痛的同时，还能改善患者睡眠和情绪
，并且安全性好2004-2012年间普瑞巴林被美国FDA批准用于带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病变以及脊髓损伤相关神经病理性疼痛
的治疗欧盟批准用于外周和中枢神经病理性疼痛的治疗，成为各种神经病理性疼痛的主要选择加巴喷丁和普瑞巴林在中国已被批准用于带状疱疹后神
经痛药物治疗史２、抗抑郁药慢性疼痛和抑郁之间存在着复杂的关系20世纪60年代，首次报道了TCAs药物的镇痛作用抗抑郁药（如TCAs
）在抑郁和疼痛治疗中有着不同的作用机制发生镇痛作用通常比抗抑郁的效果出现得早，并且在一些抑郁未得到缓解的患者（例如非典型性面部疼痛
）中可以获得镇痛作用，或者在慢性疼痛未得到缓解的患者（例如紧张性头痛）中抑郁得到治愈MonksR,MerskeyH.Psy
chotropicdrugs.In:WallPD,MelzackR,editors.Textbookofpain
.4thed.[M].Edinburgh:ChurchillLivingstone,1999:1155-1186.Pao
liF,DorcourtG,CossaP.Preliminarynoteontheactionofimip
ramineinpainfulstates[J].RevNeurol(Paris),1960(102):503-50
4.药物治疗史２、抗抑郁药三环类抗抑郁药（TCAs）从历史的角度来看，尽管有关TCAs镇痛效力有了大量的证据积累，但2000年左右
才在一些国家获得治疗神经病理性疼痛的适应证，而直到2017年5月欧盟决定将神经病理性疼痛适应证加入阿米替林的产品信息中，而美国FD
A至今未批准TCAs用于神经病理性疼痛SindrupSH,JensenTS.Efficacyofpharmacol
ogicaltreatmentsofneuropathicpain:anupdateandeffectrelat
edtomechanismofdrugaction[J].Pain,1999(83):389-400.药物治疗史２、
抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SNRIs）近年来，研究表明SNRIs类药物文拉法辛（venlafaxine）和度洛西汀（d
uloxetine）能够减轻多发性神经病变患者的疼痛，并且安全性优于TCAs，度洛西汀于2004年被美国FDA批准用于糖尿病周围神
经病变相关的神经病理性疼痛中国目前没有任何抗抑郁药被批准神经病理性疼痛相关的适应证药物治疗史3、阿片类药物由于治疗证据较弱，形成了
阿片类对神经病理性疼痛无效的观念，曾经很长一段时间，阿片类药物很少处方给非癌性神经病理性疼痛的患者。20世纪80年代末，对照研究表
明了吗啡和芬太尼以及其他阿片类药物在神经病理性疼痛中也有镇痛作用但是，近年来，许多研究发现阿片类药物会增加死亡率，长效阿片肽药物能
增加90％死亡率，而在治疗第１个月更危险，死亡风险会增加４倍目前临床指南对强阿片类药物的推荐为三线用药，并且在非癌性慢性疼痛中不建
议长期使用药物治疗史4、局部用药利多卡因贴剂有研究证实５％利多卡因贴剂（lidocainemedicatedplaster）局部给
药可以有效治疗带状疱疹后神经痛，1999年美国FDA批准5％利多卡因贴剂用于带状疱疹后神经痛的治疗，成为第一个被美国FDA批准用于
此适应证的药物。RowbothamMC,DaviesPS,Verkempinckc,etal.1996.Li
docainepatch:double-blind,controlledstudyofanewtreatment
forpost-herpeticneuralgia[J].Pain,1996,65(1):39-44.GalerBS,
etal.Topicallidocainepatchrelievespostherpeticneuralgiam
oreeffectivelythanavehicletopicalpatch:resultsofanenric
hedenrollmentstudy[J].Pain,1999,140(80):533-538.药物治疗史4、局部用药辣椒素
贴剂辣椒素（capsaicin）是辣椒辛辣的主要成分物质，1846年Thresh从辣椒果实中提取出来并命名为capsaicin，早
在1850年，就有人在使用红辣椒后，牙痛的症状得到立刻缓解作为香草酸类（vanilloids）物质的代表，辣椒素通过与感觉神经纤维
上的TRPV1受体作用，可以产生长时间的镇痛效果，并且由于TRPV1分布于C类和部分A-δ类神经纤维及其胞体上，辣椒素仅选择性的阻
滞了感觉传导，而不影响运动功能。所以辣椒素在治疗神经病理性疼痛中具有一定的应用价值。2009年，美国FDA和欧盟分别批准8％辣椒素
贴剂用于治疗带状疱疹后神经痛和外周神经病理性疼痛CaterinaMJ,JuliusD.Thevanilloidrec
eptor:amoleculargatewaytothepainpathway[J].AnnuRevNeuros
ci,2001(24):487-517.SzallasiA,BlumbergPM.Vanilloid(capsaic
in)receptorsandmechanisms[J].PharmacolRev,1999,51(2):159-21
2.04神经病理性疼痛我国药物治疗现状我国药物治疗现状坚持长期治疗神经病理性疼痛是一个持续的过程，病情可能出现反复，需要长期治疗早
期干预治疗2013年中国《神经病理性疼痛诊疗专家共识》指出：早期进行药物干预，保证患者睡眠休息，可促进机体自我修复而可能达到阻止疾
病进展的目的，是目前的主要治疗手段我国药物治疗现状认识不足在国内，相当一部分医师对神经病性疼痛的认识不足，诊疗观念相对落后，不能有
效识别和诊断神经病理性疼痛，可能还停留于使用伤害感受性疼痛的治疗方法，如使用非甾体抗炎药长期治疗慢性神经病理性疼痛，不仅疗效不确切
，还会造成消化系统不良反应等安全性问题药物使用不规范另外，对于药物的使用剂量不足，疗程过短，影响治疗的结果和信心，如普瑞巴林，作为
国内外指南推荐的一线用药，推荐剂量为150-600mg/d,IASP指南中提及４周推荐。但在中国实际临床中，大部分患者的使用剂量为
150mg/d，治疗疗程不足２周我国药物治疗现状近年来，神经病理性疼痛的研究和药物开发已经取得了一些进展，也不断有临床实践指南和专家共识提供有效的临床用药指导，推进了神经病理性疼痛的规范化治疗，目前抗癫痫药（普瑞巴林和加巴喷丁）和抗抑郁药（三环类抗抑郁药、度洛西汀和文拉法辛）是神经病理性疼痛的一线用药谢谢大家疼痛科刘星神经病理性疼痛的认识与治疗经历了一个很长的历史过程欧洲自公元476年西罗马帝国灭亡至公元1500年的一千年间被称为中世纪注：三叉神经痛不包括在内，因其药物治疗推荐不同于其他的神经病理性疼痛。#NICE指南对初始治疗进行了上述4个药物推荐，如果初始治疗无效或不能耐受，则提供其余3种药物中的1种，如果所尝试的第2种和第3种药物也无效或不耐受，则考虑再次更换；只有在需要急救治疗时才考虑使用曲马多；对于局部神经痛，若患者需要避免或不能使用口服药物，可考虑使用辣椒素乳。PHN：带状疱疹后神经痛；TCAs：三环类抗抑郁药；SNRIs：5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；IASP：国际疼痛研究协会；EFNS：欧洲神经科学学会联盟；NICE：英国国立卫生与临床研究所；CPS：加拿大疼痛协会总体的推荐情况较为相似：下面简单介绍神经病理性疼痛的主要治疗药物。但是，神经病理性疼痛目前的治疗现状仍不尽如人意 |
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