第一章1．试述遗传病的主要特点。2．试述遗传病的种类。第二章3.?试述基因定义的沿革。4.?简述断裂基因的特点。5.?说明RNA编辑的生物学
意义。6.?试述miRNA与siRNA之间异同点。7.?简述蛋白质合成过程。8.?简述核糖体上与蛋白质合成有关的结合位点与催化位点
。9.?何谓突变，它包括哪两种类型？10.?基因突变的特征是什么？简述其分子机制。11.?紫外线引起DNA损伤修复的主要方式有哪些
？简述切除修复和重组修复的过程。12.?如果切除修复和重组修复有缺陷，将分别引起什么后果？13.?何谓移码突变？什么样的DNA的改
变可以引起移码突变？第三章人类基因组学14.?概述基因组学的研究内容。15.?说明HGP的科学目标和工作任务。16.?什么是遗传
图和物理图？简述构建原理。17.?基因定位的主要方法的特点是什么？18.?说明基因克隆的三种研究策略。19.?说明基因组医学在遗传
病研究中的应用。第四章染色体20.?细胞周期分为那几个时期？各时期的特点是什么？21.?简述精子发生的过程。22.?简述染色体的
形成过程。23.?比较常染色质与异染色质异同。24.?减数分裂前期有哪些分期？试述各分期特点。25.?什么是减数分裂？其发生的意义
何在？26.?细胞周期中间期各分期的特点有那些？27.?简述人类染色体的多态性及其应用。28.?高分辨率显带染色体如何命名，有何意
义。29.?说明显带染色体是如何描述的。30.?常用的染色体显带技术有哪些？31.?人类染色体是如何分组的，核型是如何描述的？第五
章单基因遗传病32．一对表型正常的夫妇生出了一个先天聋哑的女儿，此聋哑女儿长大后与先天聋哑男子结婚并生育了一个表型正常的儿子，试
分析其原因。33．一对表型正常的夫妇，婚后生出了一个患有白化病的女儿和一个红绿色盲的儿子，请分析其原因。34．一家系，第?Ⅰ代男性
为一Huntington舞蹈症患者，41岁时发病，其与一正常女性结婚后生育一子三女，儿子和一女儿也是Huntington舞蹈症患者
，儿子发病年龄为35岁，女儿37岁时发病。儿子婚后生育一子一女，儿子在29岁时发病，且病情较其父亲严重；女儿婚后所生儿子也是一Hu
ntington舞蹈症患者，但发病年龄与母亲一样。请对此家系做一分析。35．请问X连锁隐性遗传有哪些特点？36．多指（轴后A型）为
一常染色体显性遗传病，外显率为75%。①杂合体患者与正常个体婚配，其子女患病的可能比例是多少？②杂合体间婚配子女发病风险是多少？3
7．一个有O型和M型血型的人与一个有B型和MN型血型的人婚后所生子女可能的血型有哪些？比例如何？38．下图为某遗传病的系谱，由此回
答下列问题：?（1）判断此病的遗传方式，写出先证者的基因型。?（2）患者的正常同胞是携带者的概率是多少？?（3）如果人群中携带者的
频率是1/100，问Ⅲ3随机婚配生下患者的概率是多少？?39．判断下列系谱的遗传方式，简述原因并写出患者及双亲的基因型。??40．
幼儿黑蒙性白痴是一种严重的精神病，属常染色体隐性遗传病。?（1）如两个正常的双亲生了一个患病的女儿和一个正常的儿子，那这个儿子携带
此隐性基因的概率是多少？?（2）这个儿子与一个正常的女人结婚，他们生的第一个孩子患此病，那么第二个孩子患此病的几率是多少？41．分
析系谱??问:（1）此系谱符合哪种遗传方式?（2）判断的根据是什么?（3）写出病人及父母的基因型。42．丈夫的血型为B型，他的父亲
是O?型，妻子的血型为AB型，试分析后代可能出现的血型，不可能出现的血型类型。43．判断下面系谱的遗传方式，说明判断根据，写出Ⅱ1
、Ⅱ3、Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅳ2、Ⅳ5个体可能具有的基因型。（以B代表显性基因，b代表隐性基因）?44．判断下面系谱的遗传方式，说明判断的
根据，写出Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ8、Ⅳ2、Ⅳ5、Ⅳ6个体可能具有的基因型。（以D代表显性基因，d代表隐性基因
）?45．判断下面系谱的遗传方式，说明判断的根据，写出Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ5、Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ6?个体可能具有的基因型。（以A
代表显性基因，a代表隐性基因）?46．人类眼睛颜色是遗传的，即褐色由显性基因控制，蓝色由其相对的隐性基因控制。假定，一个蓝眼睛的男
人和一个褐色眼睛的女人结婚，而该女人的母亲为蓝眼睛。试分析他们生有蓝眼色孩子的预期比率如何？47．一个其父为色盲的正常女人与一个正
常男人结婚，预期其子女的类型及比率如何？48．大约在70个表型正常的人中有一个白化基因杂合子。一个表型正常其双亲也正常但有一个白化
病弟弟的女人，与一个无亲缘关系的正常男人结婚，问他们如果生育，生出白化儿的概率是多少？如果这个女人与其表型正常的表兄结婚，其子女患
白化症的概率是多少？49．人类的并指受显性基因A控制，先天性近视受隐性基因d控制。这些基因位于常染色体上，是自由组合的。有一对夫妇
，男方是并指但视觉正常，女方的手指与视觉均正常，他们的第一个孩子手指正常但近视。试问（1）这一家三口人的基因型（2）这对夫妇以后所
生子女中，还可能出现何种表现型。50．下图是一位血友病患者的家系谱，血友病是隐性的致病基因（h）控制，位于X染色体上。?（1）请写
出Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅱ3、Ⅳ2和Ⅳ3的基因型。（2）为什么正常男性Ⅰ2的后代中，会出现男性患者？（3）为什么患者Ⅱ3的女儿正常，却生下血
友病的外孙？第六章?线粒体遗传病51.?什么是mtDNA？它有什么特性？52.?说明线粒体的遗传规律。53.?简述nDNA在线粒体
遗传中的作用。54.?简述人类线粒体基因组的结构和功能。55.?mtDNA编码区内的基因排列有何特点？56.?mtDNA非编码区有
何功能？57.?D环区的多态性研究有何意义？58.?与核基因转录比较，mtDNA的转录有何特点？59.?简述mtDNA的复制过程。
60.?哪些因素与线粒体病的外显率、表现度有关？61.?如何确定一个mtDNA是否为致病性突变？62.?mtDNA基因突变的后果和
主要突变类型是什么？63.?mtDNA基因点突变会产生什么效应？64.?mtDNA的大片段重组有哪些类型？产生何种效应？65.?异
质性细胞如何发生漂变？66.?简述mtDNA基因突变率高的分子机制。67.?什么是mtDNA的复制分离？第七章?多基因遗传病68．
质量性状与数量性状的有何异同？69．唇裂在我国人群中发病率为17/10000，调查100例先症者的家系，患者一级亲属1002人中，
有44人发病。求唇裂的遗传率。70．在估计多基因遗传病的发病风险时，应考虑哪些情况？71.?简述多基因遗传假说的论点。72．简述多
基因遗传特点。73．与单基因病相比，多基因病有哪些不同的特点？74.?有一种多基因遗传病的遗传率为80%，群体发病率为0.49%，
如一对表型正常的夫妇已生过一个该病患儿，生第二个孩子的患病风险是多少？75.?有人调查消化性溃疡的一级亲属1502人，其中123人
也患消化性溃疡，而在年龄、性别均与患者相应的无该病的1502名对照者中，有60人患消化性溃疡，试计算消化性溃疡的遗传率。76.?调
查28对单卵双生子中，同发哮喘病病的有23对；23对双卵双生子中，同发此病的有2对，计算哮喘病的遗传率。77.?为什么多基因遗传病
发病风险随患者亲属级别降低而迅速降低？78．应用Edward公式估算患者一级亲属的发病风险需要何条件？79.精神分裂症的一般人群发
病率为1%，在患者亲属768人中，有80人发病。求精神分裂症的遗传率。第八章?染色体病80.?简述人类染色体的多态性及其应用。81
.?导致染色体畸变的原因有哪些？82.?整倍体形成的机制。83.?各种方式的易位有何不同？84.?染色体结构畸变的描述方法。85.
?倒位产生机制及遗传学效应。86.?相互易位有何遗传学效应。87.?重复的产生机制及遗传学效应。88.?缺失拉生机制及遗传学效应。
89.?何谓缺失，如何分类？90.?何谓倒位，如何分类？91.?何谓易位，如何分类？92.?等臂染色体及其形成的机制。93.?插入
与易位、重复之间有何关系。94.?畸变发生的时期及畸变染色体的着丝粒数目对染色体畸变有何影响？95.?染色体不分离与嵌合体有何关系
？96.?试述染色体病的一般特点。97.?请说出“47，XX，+21”所表示的病名，及其发生原因和主要临床特征？98.?试述Dow
n综合征的一般特点。99.?何谓Edward综合征？其典型核型及其产生原因？100.?试述Down综合征的遗传学分型及各型产生的原
因。101.?为何高龄孕妇需做染色体产前诊断？102.?一对夫妇表型正常，妻子曾五次怀孕，其中两次流产，其所生的三个子女2中两个表
型正常，另一个为先天愚型患儿，经染色体检查，其核型为46，XY，-14，+t（14q21q），两个表型正常孩子的核型均为45，-1
4，-21，+t（14q21q），问：这对夫妇可能的核型是什么？如果再次生育结果将如何？103.?核型“46，XY/47，XY，
+21”所表示的意义，及其产生的原因？104.?为何Down综合征的发生率随母亲生育年龄的增高而增高？105.?为何21/21平衡
易位携带者不应生育？106.?一女性因原发性闭经、无子宫等性发育异常而做染色体检查，核型为46，XY，请分析此病例产生的可能的原因
。107.?一对夫妇表型正常，曾因两次不明原因流产前来进行遗传咨询，经染色体检查发现丈夫核型正常，妻子为14/21染色体平衡易位携
带者，现妻子再次怀孕，孕期已10周，请分析两次流产可能的原因，并说说你对他们有何建议？108.?何谓Turner?综合征？其典型的
核型及其产生的原因是什么？主要的临床表现？109.?请说出“46，Xp-”所代表的意义，及其产生的原因和主要临床特征。第九章?群体
遗传学110.?现有20万人组成的一个群体，其中20人患苯丙酮尿症，该群体中，苯丙酮尿症的致病基因频率是多少？已知苯丙酮尿症的适合
度为0.2，请问该群体中苯丙酮尿症基因的突变率是多少？111.?今有一男子，外祖母是一白化病患者，他和姨表妹婚后试计算生出白化病患
儿的风险有多大？112.?某地调查11万人，其中尿黑酸尿病患者11人。该地的一正常男子与其舅表妹结婚，利用近婚系数计算其子女患该病
的风险为多少？生有一个正常女儿和一个正常儿子后，该男子和舅表妹离婚后与无血缘关系的女子结婚，子女发病风险是多少？以上近亲结婚子女发
病风险比随机结婚子女发病风险增加了多少倍？113.?何谓Hardy-Weinberg定律？简述影响群体遗传平衡的因素及其作用。11
4.?有人在某地调查发现，108名软骨发育不全患者共生育了27个子女，这些患者的457名正常同胞共生育了582个子女。问软骨发育不
全的适合度是多少？115.?某市调查发现，所生的94705个孩子中，软骨发育不全患者为10名，问该病发病率为多少？又知该病的选择系
数为0.80，问该病的致病基因突变率为多少？116.?已知血友病A的男性发病率为0.00008，适合度f=0.29,问，该病的致病
基因突变率是多少？117.?白化病基因的频率为0.01，如果选择压力增加，使所有白化病患者均不能生育，需经过多少代才能使其基因频率
降低为0.005？118.?假设苯丙酮尿症基因频率为0.01，突变率为50×10-6/代，f=0,患者不能生育。现通过饮食治疗，治
愈者的生育率与正常人一样，f=1.这样，要经过多少代致病基因频率增高一倍？第十三章?肿瘤遗传学119.?癌基因有哪几类？120.?
癌基因有哪几种激活方式？121.?有关肿瘤发生的遗传机制有哪些主要学说？122.?什么是肿瘤发生的单克隆起源假说？有哪些支持证据？
123.?说明恶性肿瘤发生与染色体不稳定综合征。124.?说明恶性肿瘤发生与染色体异常的关系。125.?试述原癌基因按其产物功能分
类及其各自功能。126.?说明恶性肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说。127.?说明p53?的功能及其失活机制。?第十四章??遗传病的诊
断128.?对现症遗传病患者诊断的主要内容有哪些？129.?家系分析在遗传病诊断中有何意义？进行家系分析时应注意哪些问题？130.
?什么是症状前诊断？如何何进行症状前诊断？131.?何谓产前诊断？怎样进行产前诊断？132.?产前诊断的适应征有哪些？133.?可
进行产前诊断的材料有哪些？怎样获得这些材料？134.?基因诊断的途径有哪几种？135.?基因诊断的基本方法有哪些？各方法的基本原理
是什么？136.?9.PCR如何对由基因缺失或点突变引起的遗传病进行诊断？137.?什么是PCR-RFLP技术？该技术的原理和基
本过程如何？138.?什么是PPCR-ASO技术？该技术的原理和基本过程如何？139.?什么是PCR-SSCP技术？该技术的原理和
基本过程如何？140.?单基因病的诊断应如何进行？应注意哪些问题？141.??和传统的诊断方法相比，基因诊断有什么优点？142.?
染色体检查的适应征有哪些？143.?什么是生物化学检查？它是怎样诊断遗传病的？144.?举例说明怎样对点突变型单基因病进行基因诊断
？145.?什么是植入前遗传学诊断？其基本技术主要涉及哪几个方面？146.??有一对夫好他们已有一个孩子死于β地中海贫血，现在还有
一个正常的儿子，他们要求知道正在怀孕的这个孩子是否会受累？你已经从羊水中得到胎儿的DNA，应用β-珠蛋白基因5′10kb的探针，检
测HindⅢ?RFLP，得到了如图所示的β-珠蛋白基因等位片段，根据你的分析，这个胎儿是患者吗?第十五章??遗传病的治疗147.?
遗传病的治疗有哪些策略？148.?传统的遗传病的治疗方法有哪些，怎样选择应用？149.?去其所余是药物治疗的原则之一，简述其方法。
150.?对遗传病怎样进行酶疗法？151.?什么是基因治疗？如何分类？152.?简述基因治疗的策略。153.?说明基因转移的途径、
方法和特点。154.?成功的基因治疗必须具备的条件？155.?基因治疗中靶细胞的选用原则和种类有哪些？156.??什么是药物靶向治
疗157.?转基因过程中应注意哪些问题？158.?以ADA缺乏症为例说明基因治疗遗传病的过程。159.?怎样对肿瘤进行基因治疗？1
60.?基因治疗目前还存在什么问题？?第一章绪?论?问答题1．遗传病一般具有垂直传递、先天性、家族性等主要特点，在家族中的分布具
有一定的比例；部分遗传病也可能因感染而发生。①垂直传递??一些遗传病表现连代传递，如多数的常染色体显性遗传病；②先天性??许多遗传
病的病症是生来就有的，如白化病是一种常染色体隐性遗传病，婴儿刚出生时就表现有“白化”症状；③家族性??许多遗传病具有家族聚集性，如
Hutington舞蹈病患者往往具有阳性家族史；④基因突变和染色体畸变是发生遗传病的根本原因；⑤只有生殖细胞或受精卵发生的遗传物质
改变才能传递。2．遗传病的种类包括①单基因病；②多基因病；③染色体病；④体细胞遗传病等4类。第二章基因3．答：①19世纪60年代，
基因当时被称为遗传因子；②20世纪初，遗传因子更名为基因；③20世纪20年代，研究证明基因位于染色体上，呈直线排列。认为基因是遗传
功能单位、突变单位和交换单位；④20世纪中期，由“一个基因决定一种酶”的学说发展到“—个基因一种蛋白质”，最后修正成“一个基因一条
多肽链”。20世纪70年代末人们认识到，真核生物基因为断裂基因；⑤现代遗传学认为，基因是决定一定功能产物的?DNA序列。有的基因有
翻译产物，有的基因仅有转录产物，如RNA基因等。4．答：①断裂基因中的内含子和外显子的关系不完全是固定不变的，有时会出现这样的情况
，即在同一条DNA分子上的某一段DNA顺序，在作为编码某一条多肽链的基因时是外显子，但是它作为编码另一条多肽链的基因时是内含子；②
每个断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼顺序；③断裂基因结构中外显子-内含子的
接头区是一高度保守的一致顺序，称为外显子-内含子接头。这是形成断裂基因结构上又一个重要特点。5．答：RNA编辑的生物学意义主要表现
在：①通过编辑的mRNA具有翻译活性；②使该mRNA能被通读；③在一些转录物5′末端可创造生成起始密码子AUG，以调节翻译活性；④
RNA编辑可能与生物进化有关；⑤RNA编辑不偏离中心法则，因为提供编辑的信息源仍然来源于DNA贮藏的遗传信息。6.答：miRNA与
siRNA之间有许多相同之处：A.二者的长度都约在22bp左右。B.二者都依赖Dicer酶的加工，是Dicer的产物，所以具有Di
cer产物的特点。C.二者生成都需要Argonaute家族蛋白存在。D.二者都是RISC组分，所以其功能界限变得不清晰，如二者在介
导沉默机制上有重叠。E.miRNA和siRNA合成都是由双链的RNA或RNA前体形成的。miRNA与siRNA也有一些不同点：A.
根本区别是miRNA是内源的，是生物体的固有因素；而siRNA是人工体外合成的，通过转染进入人体内，是RNA干涉的中间产物。B.结
构上，miRNA是单链RNA，而siRNA是双链RNA。C.Dicer酶对二者的加工过程不同，miRNA是不对称加工，miRNA仅
是剪切pre-miRNA的一个侧臂，其他部分降解；而siRNA对称地来源于双链RNA的前体的两侧臂。D.在作用位置上，miRNA主
要作用于靶标基因3′-UTR区，而siRNA可作用于mRNA的任何部位。E.在作用方式上，miRNA可抑制靶标基因的翻译，也可以导
致靶标基因降解，即在转录水平后和翻译水平起作用，而siRNA只能导致靶标基因的降解，即为转录水平后调控。F.miRNA主要在发育过
程中起作用，调节内源基因表达，而siRNA不参与生物生长，是RNAi的产物，原始作用是抑制转座子活性和病毒感染。7.答：蛋白质合成
的步骤蛋白质合成通常分为三个阶段:起始、延伸和终止。每个阶段都涉及到许多不同而重要的生化过程。（1）起始：mRNA中的AUG是起始
信号。甲酰-tRNAiMet(蛋白质-GTP复合体参与)结合于mRNA一个特定的部位,靠近AUG起始密码子处。起始因子(IF)、t
RNA、mRNA和核糖体小亚基形成起始复合体。在起始复合体形成过程中,GTP水解提供能量。（2）延伸：在此期间核糖体提供三个tR
NA结合位点(A、P和E)。核糖体上有两个主要的tRNA结合位点,?其中一个是接纳位点,?称为A位(接纳氨酰tRNA),另一个是P
位(接纳肽酰tRNA),?在此形成一个新肽键。第三个位点为E位,tRNA脱氨基末端进入E位,占据时间短暂,此时tRNA已经完成氨
基酸的转移,即将从起始复合体上脱落下来。蛋白质延伸又可分为以下三步：①与核糖体A位上mRNA密码子所对应的氨酰-tRNA进入A位，
称为进位。如图2-21所示，甲酰-tRNAiMet作为肽链第一个氨基酸的提供者,?已经进入了P位;再如图2-21所示假定的肽链内,
后来进入的谷氨酸-tRNAGlu结合到A位。②在转肽酶和延长因子的作用下，P位上tRNA的氨酰基或肽酰基连接到A位上的氨基酸上，两
氨基酸之间形成肽键，称为转肽。图2-21所示在甲硫氨酸的羧基和谷氨酸-tRNAGlu的氨基之间形成肽键,合成二肽的甲酰-谷氨酸-t
RNAGlu。③在移位酶的作用下，核糖体沿着mRNA相对移动一个密码子的位置，A位上的肽酰tRNA移动到P位，在P位上的tRNA移
动到E位，该tRNA在E位上暂时停留后脱落，A位空出，这一过程称为移位。图2-21所示甲酰-谷氨酸-tRNAGlu从A位向P位移动
,?取代刚才失活的tRNAiMet，GTP水解为肽酰-tRNA的移位提供了所必需的能量。以上合成过程依次重复，每重复一次增加一个氨
基酸残基，多肽链得以延长。（3）终止：多肽终止需要特异识别UAA、UAG和UGA的蛋白质因子。在图2-21中，编码天冬氨酸密码子G
AA之后的3个碱基是终止密码UAG,这一密码子与密码子UAA和UGA一样,?在被蛋白质释放因子(RF)识别时,发出释放肽酰tRNA
复合体的信号。几乎同时该复合物分裂成一个无负载的tRNA分子和一条新的完整的蛋白质链,肽酰tRNA释放后,?核糖体从mRNA解脱下
来,分成两个亚基,并为下一轮循环开始作准备。8.答：核糖体上具有一系列与蛋白质合成有关的结合位点与催化位点：1）与mRNA结合的位
点；2）A位点（氨酰基位点，aminaacylsite）:与新掺入的氨酰-tRNA结合的位点；3）P位点（肽酰基位点，petid
ylsite）:与延伸中的肽酰-tRNA结合的位点；4）E位点（exitsite）:脱氨酰tRNA的离开A位点到完全释放的一个
位点；5）延伸因子eEF2结合位点：与肽酰tRNA从A位点转移到P位点有关的转移酶的结合位点；6）肽酰转移酶的催化位点。此外，还有
与蛋白质合成有关的其他起始因子、延伸因子和终止因子的结合位点。9.?答：一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素
的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变。包括染色体畸变和基因突变两种类型。基因突变的诱发
因素有哪些？基因突变的诱发因素有①物理因素，如：紫外线，电离辐射；②化学因素，如：羟胺，亚硝酸或含亚硝基化合物，烷化剂??，碱基
类似物，芳香族化合物；③生物因素，如：病毒，真菌和细菌。10.?答：基因突变的特征是可逆性，多向性，可重复性，有害性②，稀有性。点
突变为DNA链中一个或一对碱基发生的改变。DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变称碱基替换；一种嘌呤
-嘧啶对被另一种嘌呤-嘧啶对所替换称转换；一种嘌呤-嘧啶对被另一种嘧啶-嘌呤对所替换称颠换。（1）碱基替换：①同义突变是碱基被替换
之后，产生了新的密码子，但新旧密码子是同义密码子，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应;②无义突变是编码某一种
氨基酸的三联体密码经碱基替换后，变成不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA;③错义突变是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换
以后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变;④终止密码突变是DNA分子中的某一个终止密码突变为编码
氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链;⑤调控序列突变使蛋白质合成的速度或效
率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病;⑥内含子与外显子剪辑位点突变是GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异
常，不能形成正确的mRNA分子。⑵移码突变（frame-shiftmutation）：??移码突变是由于基因组DNA链中插入或缺
失1个或几个（非3或3的倍数）碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生
变化。11.?答：紫外线引起DNA损伤修复的方式主要包括：⑴光复活修复，⑵切除修复，⑶重组修复；切除修复的过程如下：⑴UV照射后，
形成胸腺嘧啶二聚体，一种特定的核酸内切酶识别胸腺嘧啶二聚体的位置，在二聚体附近将一条链切断，造成缺口；⑵DNA多聚酶以未受伤的互补
DNA链为模板，合成新的DNA片段，弥补DNA的缺口；⑶专一的核酸外切酶切除含有二聚体的一段核苷酸链；⑷连接酶将缺口封闭，DNA恢
复原状。重组修复的过程如下：（1）DNA的一条链上有胸腺嘧啶二聚体。DNA分子复制，越过胸腺嘧啶二聚体，在二聚体对面的互补链上留下
缺口；（2）核酸内切酶在完整的DNA分子上形成一个缺口，使有缺口的DNA链与极性相同的但有缺口的同源DNA链的游离端互补；（3）二
聚体对面的缺口现在由新核苷酸链片段弥补起来。这新片段是以完整的DNA分子为模板合成的；（4）?连接酶使新片段与旧链衔接，重组修复完
成。12.?答：着色性干皮病患者缺少核酸内切酶，切除修复有缺陷，不能切除紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体，可以导致突变的积累，易患基底细
胞癌。13.?答：移码突变是由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个（非3或3的倍数）碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联
体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。基因组DNA链中碱基对插入或缺失，引起移码突变。第三章人类基因组学
14.基因组学是从基因组整体层次上研究各生物种群基因组的结构和功能及相互关系的科学。其研究内容有：?结构基因组学要研究基因组内基因
的数量，基因的定位和每个基因编码区和基因间隔区DNA序列结构。绘制基因组遗传图、物理图、序列图和基因图。?功能基因组学要在基因组层
次上研究所有基因的表达，调控与功能。及基因表达在不同生命期、不同生理病理条件下和在不同环境因素下的变化。?当研究涉及不同领域时，又
会产生一些学科分支。15.人类基因组计划（HGP）的科学目标是至2005年全部测定组成人类基因组的DNA序列，从而为阐明人类所有基
因的结构和功能，解读人类遗传密码奠定基础。主要工作任务是认识人类基因组的整体结构，即完成基因组的遗传图、物理图和序列图，在此基础上
识别鉴定基因组的每一个基因，逐步完成人类的基因图。16.遗传图是指每条染色体上的遗传标记的相对位置经连锁分析确定后所构成的图谱，遗
传标记间的距离用它们之间交换率来衡量，图距单位1厘摩（cM）即为1%的交换率。染色体上不同遗传标记间的距离可以相加。?物理图是将染
色体的随机切割DNA片段的实际排列顺序确定后所构成的图。先用限制酶将染色体切成一个个DNA片段，插入YAC或BAC形成克隆，借这些
DNA片段中所存在的STS路标，将之连接成重叠克隆群（contig）,即可得出覆盖整个基因组的DNA片段排列顺序。17.常用的基因
定位方法：①连锁分析以家系分析和重组值计算为依据，确定待定位基因与已定位基因之间的相对位置。②体细胞杂交法是利用人/鼠融合细胞中人
类染色体丢失，仅剩少数乃至一条人类染色体，结合染色体显带技术，再结合细胞生化性状分析实现基因定位。③原位杂交是用核酸探针同染色体标
本载玻片上原位变性染色体DNA同源顺序杂交结合，显影定位。④放射杂种技术是利用整合有人类染色体随机片段的人/鼠融合细胞克隆嵌板，进
行基因定位。人类染色体的随机片段是经人为辐射细胞造成的。?人类基因组计划完成后，所提供的基因组图谱储存大量信息资源，计算机序列识别
技术的发展，结合上述基因定位实验方法，大大提高了基因定位的速度和精度。18.基因克隆有以下三种研究策略：①功能克隆：是先从目的遗传
性状分析其决定基因的可能功能，从与功能相关的蛋白质入手，找出定位和克隆决定基因的方法。②定位克隆：是先将目的遗传性状用一定的方法定
位在某一染色体区域，从该染色体区域的“邻接克隆群”中筛选目的遗传性状的决定基因，从而获得决定基因克隆。之后，再研究分析决定基因的产
物和功能。③候选克隆：是已定位和克隆的基因越来越多的背景下，产生的一种新的基因克隆途径。定位候选克隆是在已定位的染色体区域内，将已
知基因都作为候选基因，逐一进行转录表分析和突变鉴定。从中筛选出目的遗传性状的决定基因克隆。功能候选克隆是根据目的遗传性状决定基因的
可能功能，检索生物信息数据库中相关基因的功能域，将接近功能域的基因都作为候选基因，从中筛选目的性状的决定基因克隆。19.单基因遗传
病的致病基因研究和基因诊断是基因组医学研究的重要方向，也是目前国内外最为成功的研究领域。科学家通过不懈努力，现已发现了许多致病基因
。复杂性疾病的相关基因研究和疾病易感性分析是基因组医学研究的另一个重要方面。复杂性疾病是由于基因的变异以及环境和生活习惯等因素的共
同影响，使得每个人对不同的疾病的易感性不同。与单基因遗传病相比，复杂性疾病的研究及治疗显然要困难得多。尽管这样，人们还是找到了研究
复杂性疾病的突破口：单核苷酸多态性（SNP），它是研究基因变异的重要指标。SNP研究为了解疾病的发病机理，疾病的诊断及疾病易感性研
究提供了重要基础。人类基因组医学将会推动临床医学研究，将从结构基因组，功能基因组和蛋白质组水平上认识疾病；从基因和环境相互作用水平
上研究疾病；通过疾病基因组早期诊断、预防、治疗疾病。基因组医学的知识将不再局限于遗传医学和基因组医学的专家而是贯穿于所有医生的医疗
实践，当然也融入了公众和社会的日常生活。第四章??染色体20.?答：细胞周期分期及其特点是：???G1期：大量合成RNA、蛋白质。
如：①DNA复制所需酶系，如DNA聚合酶。②G1-S转变的相关蛋白，如触发蛋白，钙调蛋白细胞周期蛋白。S期：大量合成DNA，组蛋白
及非组蛋白；DNA合成所需要的酶。早S期：复制GC含量高的DNA，如常染色质。晚S期：复制AT含量高的DNA，如异染色质，X染色质
。组蛋白合成及磷酸化，组装成核小体；中心粒的复制。G2期：合成M期相关的蛋白质，如成熟促进因子，微管蛋白。中心粒开始分离。?有丝分
裂期①前期（prophase）染色体凝集：在于组蛋白的磷酸化；核膜破裂：核纤层的磷酸化。纺锤体形成：由星体微管、极间微管和动粒微管
组成。S期已复制的中心粒（两对）周围出现星体微管，构成两个星体；极间微管增长，向两极移动。动粒微管：A端接动粒，D端接中心粒。②中
期（metaphase）有丝分裂器：染色体、中心体、纺锤体三部分。③后期（anaphase）染色体分离（着丝粒分裂），移向两极（动
粒端A端微管去组装）。④末期（telophase）子细胞核出现，胞质分裂。21.答：增殖期：青春期曲精细管上皮精原细胞（?2n)恢
复有丝分裂。生长期：精原细胞增大分化成初级精母细胞（2n)。成熟期：初级精母细胞第一次减数分裂?2次级精母细胞（n）2次级精母细
胞第二次减数分裂?4精细胞（n）。变形期：精细胞成熟精子。22.答：染色质的一级结构—核小体：是染色质的基本结构单位，由组蛋
白H3、H4、H2A、H2B组成八聚体和一段长约200bp的DNA分子，DNA分子在八聚体上缠绕1.75圈，约146bp?，两个
核小体之间有平均大小为60bp的DNA连线，H1组蛋白位于其上。染色质的二级结构—螺线管：在H1存在情况下，每个核小体间紧密连接
、螺旋缠绕，形成螺线管，螺旋的每一周含6个核小体。染色质的三级结构—超螺线管：螺线管进一步盘绕，形成的圆管状结构。染色质的四级结构
—染色单体：染色质在超螺旋管的基础上进一步盘曲折叠，形成染色单体。23.?答：常染色质??????????????????????
???异染色质结构???????????螺旋化程度低?????????????????????螺旋化程度高结构松散，直径10nm?
??????????????结构紧密，直径20～30nm功能?????????复制和转录活跃???????????????????
??转录不活跃24.答：细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期（1）细线期:染色质-染色粒（2）偶线期:?二价体、四分体出现，Z-
DNA合成。联会复合体(SC)：侧生组分-中央成分（含重组节）-侧生成分（3）粗线期:重组节形成，交叉出现，交换、重组、P-DN
A合成。（4）双线期:同源染色体分离。（5）终变期:?出现X、8、O形状25.答：减数分裂是生殖细胞产生配子的分裂，细胞仅进行一次
DNA复制，随后进行两次分裂，形成四个单倍体子细胞。?意义在于：维持了物种遗传的稳定性。通过减数分裂形成了单倍体的配子，配??子通
过受精形成的受精卵，又恢复了二倍体的染色体数目，从而保证遗传物质的恒定性。而减数分裂过程中的联会、交换与重组、染色体随机组合等产生
的遗传物质变异，又使遗传物质呈现了多种多样的变化。26.答：G1期主要特点：①最主要的变化是合成一定数量的RNA和某些专一性的蛋白
质。②可形成以下三种细胞：继续增殖细胞；暂不增殖细胞；不再增殖细胞③是整个细胞周期中时间变化最大的时期。S期主要特点：①完
成DNA合成以及合成与DNA有关的蛋白，非组蛋白也有合成。②细胞中的组蛋白合成与DNA合成是同步进行。③DNA复制是成簇式地不
同步启动，许多复制起始点同时复制。G2期主要特点：为细胞进行有丝分裂做物质和能量准备，合成一定量RNA和蛋白质。27．答：染色
体多态性是在正常人群中可看到各种染色体的恒定微小变异，主要表现为一对同源染色体的形态结构、带纹宽度和着色强度等有着明显的差异，例如
，Y染色体的长度变异，近端着丝粒染色体的短臂及随体柄部次缢痕的增长或缩短、随体的有无、大小以及重复等。第1、9、和16号染色体次缢
痕的变异。染色体的多态性是按孟德尔方式遗传的，可以以一定的遗传方式传递给下一代，可作为较稳定的、显微镜下可见的遗传标志，应用于临床
实践和研究工作。例如，基因定位，亲权鉴定、额外或异常染色体来源的追溯等。28．答：高分辨显带的命名方法是在原带之后加“.”，并在“
.”之后写新的带号，称为亚带。例如：原来的1p31带被分为三个亚带，命名为1p31.1，1p31.2，1p31.3，即表示1号染色
体短臂3区1带第1亚带、第2亚带、第3亚带。1p31.3再分时，则写为1p31.31，1p31.32，1p31.33，称为次亚带。
染色体高分辨显带能为染色体及其所发生的畸变提供更多细节，有助于发现更多、更细微的染色体结构异常，使染色体发生畸变的断裂点定位更加准
确，因此这一技术无论在临床细胞遗传学、分子细胞遗传学的检查上，或者是在肿瘤染色体的研究和基因定位上都有广泛的应用价值。29．答：根
据《人类细胞遗传学命名的国际体制》（AnInternationalSystemforHumanCytogenetics
Nomenclature，ISCN）规定的界标，每条显带染色体划分为若干个区，每个区又包括若干条带。每一染色体都以着丝粒为界标，分
成短臂（p）和长臂（q）。区和带的序号均从着丝粒为起点，沿着每一染色体臂分别向长臂、短臂的末端依次编号为1区、2区、……，以及1带
、2带……。界标所在的带属于此界标以远的区，并作为该区的第1带。被着丝粒一分为二的带，分别归属于长臂和短臂，分别标记为长臂的1区1
带和短臂的1区1带。描述一特定带时需要写明以下4个内容：①染色体序号；②臂的符号；③区的序号；④带的序号。例如：1p31表示第1号
染色体，短臂，3区，1带。30．答：根据不同显带技术所现带纹的特点，可将染色体显带技术作如下分类：用芥子喹吖因或盐酸喹吖因等为染料
，显示的荧光带称为Q带，其方法称为Q显带法；用吉姆萨染料显示的带称为G带，其方法称为G显带法；同样用吉姆萨或其他荧光染料，但在其中
加上不同的预处理而获得的与Q带或G带着色强度下好相反的带称为R带；其方法称为反式G显带法（R显带法）；专一地显示结构性异染色质的方
法称为C显带法，其带称为C带；专一地显示端粒的方法称为T显带法，其带称为T带；专一地显示随体及核仁形成区的显带技术称为N显带法，其
带称为N带。31．答：根据国际命名系统，1～22号为常染色体，是男女共有的22对染色体；其余一对随男女性别而异，为性染色体，女性为
XX，男性为XY；将这23对染色体分为A、B、C、D、E、F、G7个组，A组最大，G组最小。A组包括1～3号染色体；B组包括4～
5号染色体；C组包括6～12号染色体、X染色体；D组包括13～15呈染色体；E组包括16～18号染色体；F组包括19～20号染色体
；G组包括21～22号染色体、Y染色体。核型的描述包括两部分内容，第一部分是染色体总数，第二部分是性染色体的组成，两者之间用“，”
分隔开。正常女性核型描述为：46，XX，正常男性核型描述为：46，XY。第五章单基因遗传病32．Ⅰ型先天聋哑为常染色体隐性遗传病，
其致病基因位于多个基因座位，任何一个基因座位的纯合子均可导致同一表型产生，因此，父母正常而女儿发病，说明这对夫妇均为同一基因座位的
杂合子，而女儿为此基因座位的纯合子，同理，外孙正常说明其父母并不是同一基因座的纯合子。33．白化病为AR（Aa），红绿色盲为XR（
XBXb）,该夫妇表型正常而女儿为白化病患者，说明他们均为白化病基因携带者，儿子是红绿色盲，则母亲一定是红绿色盲基因携带者，因此，
该夫妇的基因型应该分别为AaXBY和AaXbXB，女儿的基因型为aaXb?XB或aaXBXB，儿子的基因型为AAXbY或AaXbY
。34．从此家系中可以看出：Huntington舞蹈症为一常染色体显性遗传病，且发病年龄迟，具有延迟显性的特点；此病的传递具有遗传
早现的现象，即一代比一代发病年龄提前，且病情加重；另外，此病由父亲传递，子女发病年龄提前，病情比父亲严重，且男性早发者的后代仍为早
发，而女性早发者的后代并无早发现象，这说明此病的遗传具有遗传印记。35．X连锁隐性遗传的典型遗传方式的特点为：①人群中男性患者远较
女性患者多，系谱中往往只有男性患者；②双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2
的可能性为携带者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母
亲一定是携带者。36．（1）杂合体患者（Aa）与正常个体（aa）婚配：根据遗传规律，后代有1/2可能为杂合体，由于此病的外显率为7
5%，所以子女为多指（轴后A型）患者的概率为1/2×75%=3/8。（2）杂合体（Aa）间婚配：根据遗传规律，后代有1/4可能
为纯合显性，1/2为杂合体，因为外显率为75%，所以子女患病的概率为1/4+1/2×75%=5/8。37．ABO血型和MN血型
的遗传方式均为共显性遗传，因此，具有O型血型和M型血型的个体的基因型为iiMM,可能产生的配子为：iM。具有B型血型和MN型血型的
个体的基因型可能为IBiMN或IBIBMN，可能产生的配子为IB?M、IB?N、iM、iN，或为IB?M、IB?N。子女可能的基因
型为IBiMM、IBiMN、iiMM、iiMN或为IBiMM、IBiMN。子女的血型可能为B型和M型、B型和MN型、O型和M型、O
型和MN型，各型比例均为1/4。或为B型和M型、B型和MN型，各型比例均为1/2。38．（1）遗传方式是常染色体隐性遗传，先证者基
因型是aa（2）概率为2/3（3）概率是1/60039．（1）系谱Ⅰ：①遗传方式：常染色体显性遗传②理由：在家系中代代可见相传；
无性别差异；双亲无病，子女一般不发病。?③基因型：患者：Aa?双亲：Ⅰ1：aa??Ⅰ2:Aa??Ⅰ3:Aa??Ⅰ4:aa??Ⅰ5
:AaⅠ6:aa(2)?系谱Ⅱ：?遗传方式：X连锁显性遗传。理由：在家系中代代可见相传；女性患者明显多于男性；出现交叉遗传现象。
基因型：患者：男性为XAY；女性为XAXa?双亲：Ⅰ1:XAXaⅠ2:XaY?Ⅱ1:XaY?Ⅱ2:XAXa?Ⅱ5:XAY?Ⅱ6:
XaXa40．2/3；?1/441．（1）此系谱属于常染色体显性遗传。?（2）男女发病机会均等，患者的双亲往往有一人是患者，系谱呈
连续传递。?（3）Ⅰ1：aa，Ⅰ2：Aa，Ⅱ3：Aa，Ⅱ6：Aa，Ⅱ7：aa，Ⅱ8：Aa，Ⅲ7：Aa42．后代可能出现的血型类型是
AB型、A型、B型，不可能出现的血型是O型。43．此系谱的遗传方式为常染色体隐性遗传Ⅱ1：Bb，?Ⅱ3：Bb或BB，?Ⅲ1：BB或
Bb，?Ⅲ2：Bb，?Ⅲ3：Bb，Ⅳ2：bb，Ⅳ5：bb44．此系谱的遗传方式为X连锁隐性遗传Ⅰ1：XDY，Ⅰ2：XDXd，Ⅱ1
：XDY，Ⅱ2：XdY，Ⅱ3：XDXd，Ⅲ2：XDXD，Ⅲ7：XDXd，Ⅲ8：XdY，Ⅳ2：XDXD，Ⅳ5：XdY，Ⅳ6：XDXD
或XDXd45．此系谱的遗传方式为X连锁显性遗传Ⅰ1：XAY，Ⅰ2：XaXa，Ⅱ1：XaY，Ⅱ2：XAYa，Ⅱ5：XaX，Ⅲ1：X
aXa，Ⅲ3：XaY，Ⅲ6：XaYa46．蓝眼睛男人基因型为bb，褐色眼女人的基因型为Bb，他们生育蓝眼孩子的预期比率是1/2。4
7．他们所生的子女中，男孩的50%为患者，50%为正常；女孩全部表型正常，但50%为携带者。48．（1）从题意可知群体杂合子概率为
1/70?，该女人为杂合子概率为2/3。随机婚配生白化病患者的概率为1/420??（2）与其表型正常的表兄结婚生白化病患者的概率为
1/2449．（1）男方的基因型为AaDd，女方的基因型为aaDd，第一个孩子的基因型为aadd。（2）以后所生的孩子可能出现的表
现型为并指，正常，并指且先天近视，先天近视。50．（1）Ⅰ1：XHX，Ⅰ2：?XHYh，?Ⅱ3：XhY，Ⅳ2：XhY，Ⅳ3：XHY
（2）男性患者的致病基因是由其携带者的母亲传递而来，由于此病为X连锁隐性遗传，男性只有一条X染色体，只要有一个致病基因就表现为患者
。（3）由于Ⅱ4个体正常，且与Ⅱ3无亲缘关系，所以基因型可判断为XHXH，即使Ⅱ3传给其女儿一个致病基因，其女儿仅为携带者，但她可
把携带的致病基因传给自己的儿子。第六章线粒体遗传病51．①线粒体DNA约16.5kb，为一种双链环状DNA，由一条重链和一条轻链组
成，含37个基因：22个tRNA基因、2个rRNA基因、13个mRNA基因；②与nDNA相比，具有高度简洁型、高突变率、母系遗传、
异质性等特点。52．⑴高度简洁性：基因内无内含子，整个DNA分子中很少非编码顺序。⑵高突变率：①mtDNA是裸露的，无组蛋白保护；
②mtDNA复制时，多核苷酸链长时间处于单链状态，分子不稳定，易发生突变；③线粒体中缺少DNA修复系统。⑶异质性：同一个细胞中野生
型mtDNA和突变型mtDNA共存。⑷阈值效应：细胞中突变型mtDNA达到一定数量，能量代谢不足以满足细胞生命活动需要时，才会表现
出临床症状。⑸母系遗传：精子中线粒体数量很少，受精卵中的线粒体几乎全部来自卵子，因此，只有母亲的突变线粒体可以传给后代，临床上表现
为母亲发病，子代可能发病，父亲发病，子代正常。⑹与nDNA的遗传密码不完全相同。⑺mtDNA的转录过程类似于原核生物，即在有丝分裂
和减数分裂期间都要经过复制分离。53．尽管线粒体中存在DNA和蛋白质合成系统，但是，线粒体只能合成一小部分线粒体蛋白，呼吸链-氧化
磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核nDNA编
码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，mtDNA自我复制、转录需要由核nDN
A编码的酶蛋白参与，线粒体的遗传系统只有靠核基因所合成的大量蛋白质的协调才能发挥作用，所以mtDNA基因的表达受核DNA的制约。5
4．线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分，全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的
不同分为重链和轻链，重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。mtDNA编码线粒体中部分蛋白质和全部的tRNA、rRNA，能
够独立进行复制、转录和翻译，但所含信息量小。mtDNA分为编码区与非编码区，编码区包括37个基因：2个基因编码线粒体核糖体的rRN
A（16S、12S），22个基因编码线粒体中的tRNA，13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）有关的蛋白质。非编码区与m
tDNA的复制及转录有关，包含H链复制的起始点（OH）、H链和L链转录的启动子（PH1、PH2、PL）以及4个保守序列。55．各基
因之间排列极为紧凑，部分区域还出现重叠，即前一个基因的最后一段碱基与下一个基因的第一段碱基相衔接，利用率极高。无启动子和内含子，缺
少终止密码子，仅以U或UA结尾。基因间隔区只有87bp，占mtDNA总长度的的0.5%。因而，mtDNA任何区域的突变都可能导致线
粒体氧化磷酸化功能的病理性改变。56．mtDNA非编码区与mtDNA的复制及转录有关，包含H链复制的起始点（OH）、H链和L链转录
的启动子（PH1、PH2、PL）以及4个保守序列。57．D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列，极少有同源性，而且参与的碱
基数目不等，其16024～16365nt及73～340nt两个区域为多态性高发区，分别称为高变区Ⅰ（hypervariabler
egionⅠ，HVⅠ）及高变区Ⅱ（hypervariableregionⅡ，HVⅡ），这两个区域的高度多态性导致了个体间的高度差
异，适用于群体遗传学研究，如生物进化、种族迁移、亲缘关系鉴定等。58．①mtDNA两条链均有编码功能：重链编码2个rRNA、12个
mRNA和14个tRNA；轻链编码1个mRNA和8个tRNA；②两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向
转录，H链按逆时针方向转录；③mtDNA的基因之间无终止子，因此两条链各自产生一个巨大的多顺反子初级转录产物。H链还产生一个较短的
、合成活跃的RNA转录产物，其中包含2个tRNA和2个mRNA；④tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间，每个tRNA
基因的5′端与mRNA基因的3′端紧密相连，核酸酶准确识别初级转录产物中tRNA序列，并在tRNA两端剪切转录本，形成单基因的mR
NA、tRNA和rRNA，剪切下来的mRNA无5′帽结构，在polyA聚合酶的作用下，在3′端合成一段polyA，成为成熟的mRN
A。初级转录产物中无信息的片段被很快降解；⑤mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同：UGA编码色氨酸而非终止信号，AGA、AGG
是终止信号而非精氨酸，AUA编码甲硫氨酸兼启动信号，而不是异亮氨酸的密码子；⑥线粒体中的tRNA兼用性较强，其反密码子严格识别密码
子的前两位碱基，但第3位碱基的识别有一定的自由度（称碱基摆动），可以识别4种碱基中的任何一种，因此，1个tRNA往往可识别几个密码
子，22个tRNA便可识别线粒体mRNA的全部密码子。59．mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点
（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下
，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方
式称D-环复制。随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起始点OL暴露，L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制。当H链合成结
束时，L链只合成了1/3，此时mtDNA有两个环：一个是已完成复制的环状双链DNA，另一个是正在复制、有部分单链的DNA环。两条链
的复制全部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分子分离。新合成的线粒体DNA是松弛型的，约需40分钟成为超螺
旋状态。60．①细胞中线粒体的异质性水平；②组织器官对能量的依赖程度；③能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量；④同
一组织在不同功能状态对OXPHOS损伤的敏感性不同；⑤线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关；⑥突变mtDNA随年龄增加在细胞中逐
渐积累，因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重。61．确定一个mtDNA是否为致病性突变，有以下几个标准：①突变发生于高度保
守的序列或发生突变的位点有明显的功能重要性；②该突变可引起呼吸链缺损；③正常人群中未发现该mtDNA突变类型，在来自不同家系但有类
似表型的患者中发现相同的突变；④有异质性存在，而且异质性程度与疾病严重程度正相关。62．mtDNA基因突变可影响OXPHOS功能，
使ATP合成减少，一旦线粒体不能提供足够的能量则可引起细胞发生退变甚至坏死，导致一些组织和器官功能的减退，出现相应的临床症状。mt
DNA突变类型主要包括点突变、大片段重组和mtDNA数量减少。63．点突变发生的位置不同，所产生的效应也不同。已知的由mtDNA突
变所引起的疾病中，2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因上，使tRNA和rRNA的结构异常，普遍影响
了mtDNA编码的全部多肽链的翻译过程，导致呼吸链中多种酶合成障碍；点突变发生于mRNA相关的基因上，可导致多肽链合成过程中的错义
突变，进而影响氧化磷酸化相关酶的结构及活性，使细胞氧化磷酸化功能下降。64．mtDNA的大片段重组包括缺失和重复，以缺失较为常见。
大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。65．在连续的分裂过程中
，异质性细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展。分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变mt
DNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的同质性细胞。突变mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细
胞）中逐渐积累，形成只有突变型mtDNA的同质性细胞。漂变的结果，表型也随之发生改变。66．①mtDNA中基因排列非常紧凑，任何m
tDNA的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域；②mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护；③mtDNA
位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧粒子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。④mtDNA复制频率较高，复制时
不对称。亲代H链被替换下来后，长时间处于单链状态，直至子代L链合成，而单链DNA可自发脱氨基，导致点突变；⑤缺乏有效的DNA损伤修
复能力。67．细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种
随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。第七章??多基因遗传病68．①两种遗传性状的共同之处：都有一定的遗传基础，常表
现有家族的倾向；②两种性状遗传的不同之处：单基因遗传是由一对等位基因决定；遗传方式较明确，既显性或隐性；群体变异曲线是不连续分布，
呈现2～3个峰；显性和隐性表现型比例按1/2或1/4规律遗传，表现为质量性状。多基因遗传由多对微效基因和环境因素共同决定的性状；遗
传方式不明确，；变异在群体中呈连续分布，表现为数量性状。69．一级亲属发病率：44/1002×100%=4.40%查X和a值表得X
g=2.929，ag=3.217和Xr=1.706由b=?（Xg-Xr）/?ag?=（2.929-1.706）/3.217=0
.38则，遗传率：h2=?b/r?=0.38/0.5=0.76=76%70．①该病的遗传度和一般群体的发病率的大小：当
某一种多基因病的遗传度在70%～80%，一般群体的发病率在0.1%～1%之间时，患者一级亲属的再发风险可采用Edward公式，即患
者一级亲属的再发风险f=√?p??(p：一般群体的患病率)；②多基因的累加效应与再发风险：患病人数越多，反应了双亲带有的易患基因数
量越多，则其再次生育的再发风险越高。病情越严重的患者必然带有越多的易患基因，其双亲也会带有较多的易患基因，所以再次生育时复发风险也
将相应地增高；③性别差异与再发风险：有些多基因遗传病的群体发病率有性别差异，发病率低的性别易患性阈值高，该性别患者易患性则高即带有
更多的致病基因，则基亲属发病风险也相对增高。反之，发病率高的性别，易患性阈值低，发病个体易患性低即所带致病基因少，其子女发病风险就
低。71．多基因假说论点：⑴数量性状的遗传基础也是基因，但是两对以上的等位基因；⑵不同对基因之间没有显性隐性之分，都是共显性；⑶每
对基因对性状所起的作用都是微小的，但具有累加效应；⑷数量性状的遗传受遗传和环境双重因素的作用。72．多基因遗传具有3个特点：①两个
极端变异的个体杂交后，子1代都是中间类型，也有一定的变异范围；②两个子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，子2代将形成更广范
围的变异；③在随机杂交的群体中，变异范围广泛，大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很少。73．①受群体患病率影响，表现为常见病
其亲属患病率较高，少见病其亲属患病率较低，但两者间的关系不完全成正比。②发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但绘制
成系谱后，不符合任何一种单基因遗传方式，同胞中的发病率远低于1/2或1/4；③受亲属等级影响，亲属关系愈密切，患病率愈高。随着亲属
级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率越低的病种，这种特征越明显；④近亲婚配时，子女发病风险也增高，但不如常染色体隐性
遗传病那样显著；⑤发病率存在着种族差异。74．该病的遗传率为80%，群体发病率为0.49%，即0.1%～1%，这对表型正常的夫妇生
过一个该病患儿，生第二个孩子（一级亲属）的患病风险为群体发病率的平方根，即7%。75．患者一级亲属发病率为123/1502=8%
，对照者一级亲属发病率为60/1502=4%，分别查得Xr、Xc和a，全部???患者???发病率(q)??p=(1-q)x值a值
对照者一级亲属???1502??60?????0.04??????0.96????3.353??3.613患者一级亲属
?????1502??123????0.08??????0.92????3.156??3.429?由于资料来自患者和对
照者的一级亲属，故用下式求b值：?p(Xc-Xr)???0.96(3.353-3.156)b=?????????=??????
??????????????=0.052a3.613?h2?=?b/r=0.052/0.5=0.104=10.4%76
.?单卵双生子发病一致率约为23/23=82%；双卵双生子发病一致率为23/2=8.7%，依此计算哮喘病的遗传率为：CMZ
-CDZ82-8.7??????73.3h2=?????????=???????????=????????=0.802?
≈?80%100-CDZ100-8.7?????91.377.?多基因遗传病随着患者亲属级别降低而发病风险迅速降低的特点与易患
性的正态分布有关。假设某种多基因遗传病的遗传率为100％，即此病易患性的变异完全取决于遗传因素。由于患者一级亲属的基因有1／2与患
者相同，所以其易患性平均值位于一般群体易患性平均值与患者易患性平均值之间的1／2处；同理，患者二级亲属易患性平均值位于一级亲属与一
般群体易患性平均值之间的1／2处；患者三级亲属易患性平均值位于二级亲属与一般群体易患性平均值之间1／2处。因此，从几何图形来看，与
一级亲属发病率相比较，二级、三级亲属的发病率迅速降低，不是依次递减1／2。78．某个多基因遗传病的群体发病率应在0.1%～1%之间
，遗传率应为70%～80%。79．一级亲属发病率：80/768×100%=10.4%，查X和a表得Xg=2.326,?a=2.66
5和Xr=1.259,由b=(Xg-Xr)/a=(2.326-1.259)/2.665=0.40；则遗传率h2=b/r=0.40/
0.5=0.80=80%第八章染色体病80．染色体多态性是在正常人群中可看到各种染色体的恒定微小变异，主要表现为一对同源染色体的形
态结构、带纹宽度和着色强度等有着明显的差异，例如，Y染色体的长度变异，近端着丝粒染色体的短臂及随体柄部次缢痕的增长或缩短、随体的有
无、大小以及重复等。第1、9、和16号染色体次缢痕的变异。染色体的多态性是按孟德尔方式遗传的，可以以一定的遗传方式传递给下一代，可
作为较稳定的、显微镜下可见的遗传标志，应用于临床实践和研究工作。例如，基因定位，亲权鉴定、额外或异常染色体来源的追溯等。81．染色
体畸变可以自发地产生，称为自发畸变；也可通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生，称为诱发畸变；还可由亲代遗传而来。造成染色体畸变
的原因是多方面的，主要包括以下几个方面：①物理因素:大量的电离辐射对人类有极大的潜在危险。当细胞受到电离辐射后，可引起细胞内染色体
发生异常（畸变）。其畸变率随射线剂量的增高而增高；②化学因素:如一些化学药品、农药、毒物和抗代谢药等，都可以引起染色体畸变；③生物
因素:可导致染色体畸变。它包括两个方面：一是由生物体所产生的生物类毒素所致，另一是某些生物体如病毒。霉菌毒素具有一定的致癌作用，同
时也可引起细胞内染色体畸变；④染色体畸变也可由遗传因素所致。当一个新生命形成时，它有可能承继了父母的那条异常的染色体，成为一个染色
体异常的患者；⑤母亲年龄:母亲年龄增大时，所生子女的体细胞中某一序号染色体有三条的情况要多于一般人群。如母亲大于35岁时，生育先天
愚型（21三体综合征）患儿的频率增高。这与生殖细胞老化及合子早期所处的宫内环境有关。82．整倍体改变的机制主要有双雌受精、双雄受精
、核内复制和核内有丝分裂等。?①双雄受精：一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精。由于每个精子带有一个染色体组，所
以当两个精子同时进入一个卵细胞时，就将两个染色体组同时带入了这一卵细胞，所形成的合子内则含有三个染色体组（三倍体），可形成69，X
XX、69，XXY和69，XYY三种类型的受精卵。②双雌受精：一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精，从而产生一个三倍体的合
子，称为双雌受精。在卵细胞发生的第二次减数分裂过程中，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，因此应分给第二极体的染色体组仍留在卵
细胞中，使该卵细胞成为异常卵细胞。当它与一个正常的精子结合后，就将形成含有三个染色体组的合子（三倍体），可形成69，XXX或69，
XXY两种核型的受精卵③核内复制：是在一次细胞分裂时，DNA不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。这样形成的两个子细胞
都是四倍体，这是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。④核内有丝分裂：在正常的细胞分裂时，染色体正常复制了一次，但至分裂中期时，核膜仍
未破裂、消失，也无纺锤体的形成，因此，细胞分裂未能进入后期和末期，没有细胞质的分裂，结果细胞内含有四个染色体组，形成了四倍体，即核
内有丝分裂。归纳来说，三倍体的形成原因可为双雌受精或双雄受精；四倍体形成的主要原因是核内复制。83．一条染色体的断片移接到另一条非
同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位。常见的易位方式有相互易位、罗伯逊易位、插入易位和复杂易位等。①相互易位是两条染色体同时发生
断裂，断片交换位置后重接。形成两条衍生染色体。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，则称为平衡易位。②罗伯逊易位又
称着丝粒融合。这是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在
着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏
着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所至。由于丢失的小染色体几乎全是异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全
部基因，因此，罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形
等患儿。③插入易位是两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片段插入到另一条染色体的非末端部位。只有发生了三次断裂时，
才可能发生插入易位。④复杂易位是涉及三条或三条以上染色体的易位。84．人类细胞遗传学命名的国际体制（ISCN）制定了有关人类染色体
以及染色体畸变等的命名方法。结构畸变染色体核型的描述方法有简式和详式两种：①简式：在简式中，对染色体结构的改变只用其断点来表示。按
国际命名规定，应依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母（如t）或三联字符号（如del）写明重排染色体的类型，其后的第一个
括弧内写明染色体的序号，第二个括弧写明区号、带号以表示断点；②详式：在详式中，除了简式中应写明的内容外，与简式有所不同，即是在最后
一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成。85．倒位是某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180°后重接，
造成染色体上基因顺序的重排。染色体的倒位可以发生在同一臂（长臂或短臂）内，也可以发生在两臂之间，分别称为臂间倒位和臂内倒位。倒位染
色体在减数分裂同源染色体联会时，如倒位片段很小，倒位片段可能不发生配对，其余区段配对正常；如倒位片段很长，倒位的染色体可能倒过来和
正常的染色体配对，形成一个环，称为倒位环。环内两条非姐妹染色单体间发生单体交换，随后形成的四条染色体中，一条是交换型的双着丝粒染色
体，断裂后形成带有缺失的配子；一条无着丝粒（交换型）染色体，不能向两极移动而丢失。另两条是正常的（非交换）染色体（其中一条倒位的染
色体）。通常只是含有非交换染色体的配子才能产生有活力的后代。减数分裂的4个产物中，两个是原来的非交换染色体，其中一条为非到位的，另
一条是臂内到位的；另两条则是交换的产物，有些基因重复，有些基因缺失。通常只带有两条完整基因的染色体的配子才能产生存活的后代。因此，
无论在臂间倒位或臂内倒位的杂合子后代中都见不到遗传重组。所以在这个意义上讲，倒位的遗传学效应是可以抑制或大大地降低基因的重组。86
．常见的相互易位的纯合子没有明显的细胞学特征，它们在减数分裂时配对正常，可以从一个细胞世代传到另一个细胞世代。易位杂合体在减数分裂
的粗线期，由于同源部分的联会配对而形成特征性的四射体。随着分裂进行，四射体逐步开放形成一个环型或双环的“8”字形。减数分裂后期，染
色体走向两极时表现不同的分离方式：邻位分离-1、邻位分离-2和对位分离及3︰1分离。例如，一个个体发生了2/5易后，将缺少一条正常
的2号染色体和一条正常的5号染色体，而多了二条衍生的染色体：der（2）和der（5），核型为46，XX（XY），-2，-5，+d
er（2），+der（5），t（2;5）（q21;q31），称为2/5染色体平衡易位携带者，其表型正常，但在形成生殖细胞的减数分裂
的前期时，易位染色体将会在配对时形成四射体。至后Ⅰ期时，由于出现对位分离、邻位分离和3︰1分离，结果可形成18种配子。其中仅一种配
子是正常的，一种是平衡易位的，其余16种都是不平衡的。与正常配子受精后，所形成的合子中，大部分都将形成单体或部分单体，三体或部分三
体，导致流产、死胎或畸形儿。87．重复是一个染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。原因是同源染色体
之间的不等交换或染色单体之间的不等交换以及染色体片段的插入等。重复的分子细胞效应比缺失缓和，但如果重复片段较大也会影响个体的生活力
，甚至死亡。重复会导致减数分裂时同源染色体发生不等交换，结果产生一条有部分缺失的染色体，和一条重复的染色体，从而产生种种异常配子。
88．缺失是染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失。按染色体断点的数量和位置可分为末端缺失和中间缺失两类。两种类
型的缺失其结果都是丢失了一段无着丝粒片段，原因是在细胞分裂时，纺锤丝不能附着在无着丝粒的片段上，致使它们在细胞分裂过程中丢失。丢失
的片段大小不同将有不同的生物学效应。大片段的缺失甚至在杂合状态下也是致死的，X染色体的缺失则半合子一般也会死亡，只有一部分存活下来
，但也是异常个体。如果缺失的部分包括某些显性基因，则同源染色体上与这一缺失相对应位置上的隐性等位基因就得以表现，这一现象称为假显性
。89．缺失是染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失。按染色体断点的数量和位置可分为末端缺失和中间缺失两类：①末
端缺失指染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连而丢失。②中间缺失指一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两
个断点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。90．倒位是某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180°后重接，造成染色体上基
因顺序的重排。染色体的倒位可以发生在同一臂（长臂或短臂）内，也可以发生在两臂之间，分别称为臂间倒位和臂内倒位：①臂内倒位：一条染色
体的某一臂上同时发生了两次断裂，两断点之间的片段旋转180度后重接。②臂间倒位：一条染色体的长、短臂各发生了一次断裂，中间断片颠倒
后重接，则形成了一条臂间倒位染色体。91．一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位。常见的易位方式有相
互易位、罗伯逊易位和插入易位等。①相互易位是两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接。形成两条衍生染色体。当相互易位仅涉及位置的
改变而不造成染色体片段的增减时，则称为平衡易位。②罗伯逊易位又称着丝粒融合。这是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着
丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一
个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所至。由于丢失的小染色体几乎全是
异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因，因此，罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，
只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形等患儿。③插入易位，两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色
体的片段插入到另一条染色体的非末端部位。只有发生了三次断裂时，才可能发生插入易位。④复杂易位：有两条以上的染色体发生断裂及断片易位
形成的染色体易位情况复杂，称为复杂易位。92．一条染色体的两个臂在形态遗传结构上完全相同，称为等臂染色体。等臂染色体一般是由于着丝
粒分裂异常造成的。在正常的细胞分裂中，着丝粒纵裂，姐妹染色单体分离，形成两条具有长、短臂的染色体。如果着丝粒横裂，长臂、短臂各自形
成一条染色体，即形成了一条具有两个长臂和一条具有两个短臂的等臂染色体。93．插入是一条染色体的片段插入到另一条染色体中的现象。它实
际上也是一种易位。只有在发生了一共三次断裂时，“插入”才有可能发生。插入可以是正向的，也可以是倒转了180°，故为反方向插入。插入
如发生在同源染色体间，就会在一条染色体上发生重复，而另一条同源染色体则缺失了同一节段的染色体。94．染色体畸变在细胞周期的不同时相
有不同特点。在有丝分裂中，如在G1期和S期发生畸变，一般是染色体型的；而在S期和G2期及分裂前期发生畸变，则导致染色单体型。如畸变
只涉及到一条染色体，或所形成的畸变染色体只有一个有活性的着丝粒，这些畸变的染色体在细胞有丝分裂中能完整地传给子细胞，这种畸变为稳定
型染色体畸变。无着丝粒片段在细胞分裂后期不能定向运动而丢失。具有两个或两个以上具有活性的着丝粒的染色体，在有丝分裂后期形成染色体桥
而导致细胞死亡或产生新的畸变，这种畸变为非稳定型畸变。在减数分裂中，经历了同源染色体的联会配对，交换和分离的过程，因此，产生不同的
畸变类型，其遗传效应也有所不同。95．染色体不分离是嵌合体产生的机制之一。染色体不分离发生在受精卵的卵裂早期的有丝分裂过程??卵裂
早期某一染色体的姐妹染色单体不分离，可导致产生由两种细胞系或三种细胞系组成的嵌合体。不分离发生在第一次卵裂，则形成具有两个细胞系的
嵌合体，一个为超二倍体细胞系，一个为亚二倍体细胞系。不分离发生在第二次卵裂以后，即形成具有三个或三个以上细胞系的嵌合体（46/47
/45）。不分离发生得越晚，正常二倍体细胞系的比例越大，临床症状也相对较轻。染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。96．染色体病的一
般特点为：①患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹；②绝大多数患者呈散发性；③少数染色体结构畸变
的患者是由表型正常的双亲遗传而得，其双亲之一为平衡的染色体结构重排携带者，这类患者常伴有家族史。97．该核型表示的是一个女性21三
体综合征患者的核型，其多余的一条21号染色体来自父母生殖细胞形成过程的减数分裂不分离。21三体综合征的主要临床症状为智力低下、发育
迟缓和特殊面容等。98．DS一般特点包括：①这是一种很明确的综合征，尽管在症状上有所不同，但并不会影响诊断；②多数情况下，都是新发
生的、散在的病例；③同卵双生具有一致性；④男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育；⑤该病的发生率随母亲年龄的增加而升高，尤其当
母亲大于35岁时发病率明显升高；⑥病人的预期寿命短，有免疫功能缺陷，易患先天性心脏病；⑦表型特征的表现度不同；⑧易患急性白血病。9
9．Edward综合征为18号染色体三体所致。典型核型为47，XX（XY），+18。其发生与母亲年龄有关，额外的18号染色体大多来
自母方第一次减数分裂的不分离。100．Down综合征的遗传学分型包括：游离型，核型为47，XX（XY），+21，此型的发生绝大部分
与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结果；易位型，增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊
易位，如核型为46，XX（XY），-14，+t(14q21q)；嵌合型，此型产生的原因是由于生殖细胞减数分裂不分离或合子后有丝分裂
不分离，而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体。101．因为染色体异常中最常见三体型，尤其是Down综合征（21三体），其
发生频率有随母亲生育年龄的增加而增加的倾向，故对高龄孕妇，尤其是大于35岁的孕妇要进行产前诊断。102．这对夫妇之一为染色体易位携
带者，核型为45，-14，-21，+t（14q21q）。如果再次生育，胎儿中将有1/4可能流产，出生的子女中将有1/3可能会是易
位携带者，1/3可能是易位型先天愚型患儿，1/3可能核型正常。103．此核型表示：男性嵌合型21三体患者。产生的原因：一是由于生殖
细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体；二
是合子后有丝分裂不分离的结果，且导致嵌合体的不分离多半发生在第一次卵裂以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。104．因
为产妇年龄越大，其卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象，因
此出生患儿的风险将会增高。105．如果父母之一是21/21平衡易位携带者时，1/2胎儿将因核型为21单体而流产，1/2核型为46，
-21，+t(21q21q)，因此活婴将100％为21/21易位型先天愚型患儿。所以21/21平衡易位携带者不应生育。106．可能
的原因有：①患者体内存在XY/XX嵌合体，但未检出；②存在未能识别的Yp/Xp、Y/常染色体间的易位；③参与性别决定的基因产生了突
变。107．因女方为染色体平衡易位携带者，其生殖细胞形成时可能产生染色体不平衡的配子，从而使胎儿染色体不平衡而导致流产。建议孕妇在
孕16-20周时抽取羊水做染色体检查，以确定胎儿核型是否正常，以避免DS患儿的出生。108．Turner?综合征也称女性先天性性腺
发育不全或先天性卵巢发育不全综合征，为性染色体病，其典型核型为45，X。染色体丢失是此核型产生的原因。丢失主要发生在父方生殖细胞形
成过程中，其次发生在合子后卵裂早期。典型患者以性发育幼稚、身材矮小、肘外翻为特征。109．此核型所表示的意义：女性，一条X染色体短
臂缺失。其形成是因染色体断裂所致。临床表现与染色体缺失程度有关：Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功
能正常。Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。第九章??群体遗传学110.?已知：苯丙酮尿
症为AR,群体发病率为1/10000：q2=20/200000=1/10000,?则：q=1/100,即：频率是1/100。已知：
f=0.2,则：s=1-f=1-0.2=0.8;所以，遗传平衡时，苯丙酮尿症的致病基因突变率为：u=s×q2=0.8×1/1000
0=80×10-6/代。111.?因为该男子外祖母是一白化病患者，其母亲一定为携带者，所以该男子为白化病携带者的频率是1/2；同理
：他姨表妹为携带者的概率也是1/2；那么：他们婚后生出白化病患儿的风险为：1/4×1/2×1/2=1/16。112.?已知该病发病
率为：1/10000，q2=1/10000,q=0.01,正常男子与其舅表妹结婚,子女患该病的风险为:pq/16+q2=0.09×
0.01/16+0.01×0.01=0.00071815与无血缘关系的女子结婚，子女发病风险是：q2=0.0001两者之比:[?p
q/16+q2]/q2=0.00071815/0.0001=7.1815比随机婚配高6.1815倍：7.1815-1=6.1815
即近亲婚配子女发病风险增加了6.1815倍。113.Hardy-Weinberg定律即遗传平衡定律，在一定条件下，群体中的基因频率
和基因型频率在一代一代繁殖传代中，保持稳定。影响遗传平衡的因素及其作用有：⑴非随机婚配：如果是发生在AR患者中的选型婚配，将会增加
纯合患者的相对频率；另一种近亲婚配不仅提高后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加后代对多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性。
⑵突变：是影响遗传平衡最重要的因素，对遗传结构的改变在于增高群体中某一基因的频率；⑶选择：和突变的作用相反，选择的作用是降低有害基
因的频率；⑷遗传漂变：可以使基因频率在小群体世代传递中随机变化，甚至使等位基因中的某一基因消失，另一基因固定；⑸基因流：群体的大规
模迁移，新的等位基因进入另一群体，这种等位基因跨越种族或地界的渐近混合，将最终导致基因频率的改变。114.?适合度可以有相对生育率
表示，所以f=(27/108)/(582/457)=0.20115.?该病发病率为：10/94705=0.0001063，所以：H
=0.0001063已知软骨发育不全为常染色体显性遗传病，S=0.80所以该病的致病基因突变率为：v=S×H/2=0.80×0.0
001063=0.0000425=42.5×10-6/代116.?已知q=0.00008,?f=0.29所以S=1-0.29=0.
71血友病为X连锁隐性遗传该病的致病基因突变率u=Sq/3=0.71×0.00008/3=19×10-6??/代?117.?已知q
=0.01,qn=0.005所以：n=(1/qn)-(1/q)=(1/0.005)-(1/0.01)=100118.?已知q=0.
01,突变率u=50×10-6/代，增加一倍后的基因频率为：0.02所以：?0.01+50×10-6?×n?=0.02n=(0.0
2-0.01)/0.00005=200即：要经过200代致病基因频率才能增高一倍。第十三章??肿瘤遗传学?119．按照其产物功能不
同可以分为5大类：①生长因子：生长因子是分泌性多肽，做为细胞外信号可以刺激靶细胞的增殖。几乎所有的靶细胞都具有和相应生长因子相结合
的受体；②生长因子受体：一些病毒癌基因来自正常具有内源性酪氨酸激酶活性生长因子受体的变异，生长因子受体基因的突变或异常表达都可以使
它们转化为癌基因；③信号转导因子：许多原癌基因都是信号转导通路的组成部分，信号转导因子由于突变可转变为癌基因，使其活性不受控制，继
而使细胞出现无限增殖；④转录因子：转录因子是一种能够调节目的基因或基因家族表达的核蛋白，许多原癌基因属于转录因子家族；⑤程序性细胞
死亡调节因子：正常组织在细胞增殖与死亡之间的调节有一种平衡。在正常胚胎形成及器官发育中，程序性细胞死亡是一个重要的调节机制。研究发
现不受程序性细胞死亡调节的细胞可使细胞产生无限增殖并容易形成肿瘤。120．①突变：突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活
。这些变异通常涉及一些关键的蛋白调节区域，导致突变蛋白不受调控并出现持续性激活。各种类型的基因突变如碱基替换、缺失或插入，都有可能
激活原癌基因；②基因扩增：基因扩增是指基因组中某个基因拷贝数的增加，其最初是在研究对生长抑制药物有抗药性的肿瘤细胞系时发现的。基因
通过其在基因组内异常扩增，引起核型改变，包括均质染色区和双微体；③染色体重排：在造血系统恶性肿瘤及实体瘤中经常可检测到染色体重排。
这些重排主要是染色体易位，其次是染色体插入。包括基因激活和基因融合。121．有关肿瘤发生的遗传机制学说主要有肿瘤发生的单克隆起源假
说，肿瘤发生的染色体理论，肿瘤发生的癌基因理论，肿瘤发生的肿瘤抑制基因理论（Knudson的二次突变假说），肿瘤的多步骤遗传损伤学
说。122．什么是肿瘤发生的单克隆起源假说？有哪些支持证据？肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖
细胞群，这称为肿瘤的单克隆起源学说。最初是一个关键的基因突变或一系列相关事件导致单一细胞向肿瘤细胞的转化，随后产生不可控制的细胞增
殖，最后形成肿瘤。白血病和淋巴瘤的分子水平分析表明所有的淋巴瘤细胞都有相同的免疫球蛋白基因或T细胞受体基因重排，提示它们来源于单一
起源的B细胞或T细胞。女性X连锁基因的分析提供了肿瘤克隆性的最初证据。尽管女性的所有细胞都包含两条X染色体，在早期胚胎形成中一条随
机失活。因此每一位女性在细胞构成上来说是嵌合的，一部分细胞中为其中一条X染色体失活，另一些细胞中则是另外一条X染色体失活。如果一条
X染色体上的基因与另一条X染色体上的等位基因不同，就可以区分这两种细胞。通过对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）基因杂合子女性的研
究发现，一些恶性肿瘤的所有癌细胞都含有相同失活的X染色体，表明他们是单一细胞起源。123．人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综
合征多具有常染色体隐性(AR)、常染色体显性(AD)和X连锁遗传特性，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患恶性肿瘤倾向
。例如Fanconi?贫血症(FA)、共济失调毛细血管扩张症(AT)、着色性干皮病（XP0和Bloom综合征(BS)等。以着色性干
皮病为例，这是一种罕见的、致死性AR遗传病，发病率为1/250000。XP的主要临床特点为早发的起源于皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞的
皮肤癌，此外还包括性发育不良、生长迟缓、伴智力低下的神经异常、小头和神经性耳聋。XP患者皮肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部
位;此外，也易患其他一些癌症,包括恶性黑色素瘤、肉瘤、腺癌等。他们对光极敏感，皮肤、眼和舌部易受损。在正常情况下，紫外线(UV)辐
射促使相邻嘧啶形成稳定的连接，如T与T连接（T—T），C与T连接（C—T），C与C连接（C—C）。这种成对共价连接的核苷酸称为二聚
体。在这三种类型的二聚体中，胸腺嘧啶二聚体T—T出现频率最高。UV也可导致其他类型的核苷酸交联。除此之外，一些化合物也具有核苷酸交
联剂的作用，另一些种类的化合物可为DNA碱基添加化学基团。二聚体核苷酸交联和核苷酸特异侧基破坏了染色体结构并导致突变。核苷酸切除修
复（NER）系统切除这些受损的DNA核苷酸并重建正常核苷酸序列。由于XP患者核苷酸切除修复途径缺陷，XP细胞对UV辐射高度敏感。X
P患者至少分为7种互补型，A至G（也称为XP变异型），推测至少有7种不同的基因产物参与NER。绝大多数已知XP基因突变使NER系统
失去功能并导致UV诱导的细胞癌变。124．大多数人类恶性肿瘤中发现伴有染色体数目或结构的异常。肿瘤细胞的核型多伴有染色体数目的改变
，大多是非整倍体：其中包括超二倍体﹑亚二倍体﹑亚三倍体﹑亚四倍体。染色体数目在三倍体以上者称为多倍体。实体瘤染色体数目多为三倍体左
右。此外，肿瘤细胞核型中亦频发染色体的结构异常。在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部
分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的染色体，称为标志染色体。染色体数目或结构改变可能导致不同的分子事件发生，包括基因的激活、失
活、转录调节异常、扩增、缺失、并导致基因及相关区域的改变。这些变化可能涉及癌或抗癌基因顺序、选择性代谢途径控制区、组织特异分化调节
，还有编码生长调节因子的基因或细胞—细胞相互作用表面膜分子等，通过改变细胞的生长与分化并使受累细胞克隆肿瘤样增殖。从血液系统恶性肿
瘤所获研究结果来看，可以假定，在不同肿瘤中所见潜在转化序列（细胞的原癌基因）的结构和功能的改变可能是受染色体变化的影响。遗憾的是，
除了神经母细胞瘤细胞的均质染色区和双微体(HSR和DM)可见N-MYC基因扩增，以及与7号染色体的重复和结构改变相关的上皮生长因子
受体（EGFR）和EGFR基因（基因定位于7号染色体上）的过表达外，关于染色体介导的原癌基因改变在人类实体瘤中的作用尚缺乏明确的证
据。与此相反，许多研究证实了正常染色体对恶性细胞表型的抑制作用。染色体介导的肿瘤抑制作用表明,有些基因（肿瘤抑制基因或肿瘤相关基因
）显著阻抑细胞水平的恶性表型表达。这些基因的纯合丢失或失活对肿瘤的形成产生了重要作用。125．按照其产物功能不同可以分为5大类：①
生长因子：生长因子是分泌性多肽，做为细胞外信号可以刺激靶细胞的增殖。几乎所有的靶细胞都具有和相应生长因子相结合的受体；②生长因子受
体：一些病毒癌基因来自正常具有内源性酪氨酸激酶活性生长因子受体的变异，生长因子受体基因的突变或异常表达都可以使它们转化为癌基因；③
信号转导因子：许多原癌基因都是信号转导通路的组成部分，信号转导因子由于突变可转变为癌基因，使其活性不受控制，继而使细胞出现无限增殖
；④转录因子：转录因子是一种能够调节目的基因或基因家族表达的核蛋白，许多原癌基因属于转录因子家族；⑤程序性细胞死亡调节因子：正常组
织在细胞增殖与死亡之间的调节有一种平衡。在正常胚胎形成及器官发育中，程序性细胞死亡是一个重要的调节机制。研究发现不受程序性细胞死亡
调节的细胞可使细胞产生无限增殖并容易形成肿瘤。?126．目前认为，恶性肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变的过程，肿瘤细胞是通过一系列进
行性的改变而逐渐变成恶性的。在这种克隆性演化过程中，常积累一系列的基因突变，可涉及不同染色体上多种基因的变化，包括：癌基因、肿瘤抑
制基因、细胞周期调节基因、http://www.bioon.com/Search.asp?Field=Title&ClassID=
&keyword=%E7%BB%86%E8%83%9E%E5%87%8B%E4%BA%A1细胞凋亡基因及维持细胞http://ww
w.bioon.com/biology/Special/genomics/Index.shtml基因组稳定性的基因等。这些基因的变
化，有的是从种系细胞由遗传得来，有的则是从体细胞由环境因素引起而后天获得的，故癌症有遗传性和散发性之别。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞
群中常有另外的基因突变发生，授予细胞选择性优势，例如更快速的生长，或具有侵犯和转移的特性，使它们在肿瘤细胞群中占据优势（成为显性）
，该过程称为克隆性选择。通过克隆性选择，肿瘤变得更快速生长和增加恶性表型。在多步骤损伤学说的基础上，目前将致癌过程分为3个阶段：启
动期，促进期和进展期。?127．p53是一种肿瘤抑制基因，也称抑癌基因，隐性癌基因。p53?基因定位于17p13.1，长20kb，
含有11个外显子，编码393个氨基酸残基组成的分子量为53kDa的蛋白。p53基因的突变常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿
瘤中。事实上，与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因或癌基因相比，p53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。最初人们认为
p53基因是癌基因，但是后来发现某些肿瘤中的P53蛋白与正常的p53基因编码的蛋白不同。经过一系列的研究终于证实了p53基因是一种
肿瘤抑制基因。p53基因通过P53蛋白体现其功能。野生型P53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列结合。一
定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细胞内P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周期G1期阻断、诱导细胞凋亡、
诱导细胞分化、保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。p53基因功能失活机制有以下几种：①p53基因自身突变，导致p53丧失与
DNA结合的能力，这是?p53基因失活的最重要机制;②MDM2癌基因的负调节。MDM2是P53蛋白的靶基因，P53蛋白刺激MDM2
基因的表达，而MDM2蛋白可与P53蛋白（野生型或突变型）结合，抑制P53蛋白介导的反式激活、增殖抑制和诱导凋亡的功能，同时MDM
2蛋白可以催化P53蛋白的降解，从而形成一个反馈调节环，负调节P53蛋白的活性;③P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用可能是其失活的另
一重要原因。DNA肿瘤病毒蛋白如SV40大T抗原、腺病毒E1B转化蛋白等，均可以和P53蛋白结合，抑制其功能活性并促进其降解。由于
p53基因在肿瘤发生发展以及诊断治疗中的重要作用，2003年10月我国科学家已将其制成世界首个基因治疗药物，正逐步在临床推广。第十
四章??遗传病的诊断128．对现症遗传病患者诊断的主要内容包括六个方面，分别是：①病史采集：对于遗传疾病来说病史的采集比其他疾病更
重要，因为遗传疾病的家族聚集性和其传递的规律性决定了病史采集可能会获得更有用的信息。②症状与体征：症状和体征是患者就诊的主要原因，
也是遗传疾病诊断的重要线索。通过症状和体征的了解，有助于提示患者可能的疾病类型，甚至基本判断所罹患的疾病。③家系分析：家系分析是诊
断遗传疾病的重要步骤，从先证者入手，尽可能多的调查其亲属的患病情况，这有助于判断是单基因还是多基因遗传、是显性还是隐性遗传、是常染
色体还是性染色体遗传。④染色体检查：染色体病是遗传病中的一大类疾病，而染色体检查是针对该类疾病诊断的有效手段，是确诊染色体病的主要
依据。⑤生化检查：生化检查主要是对蛋白质和酶结构或功能活性的检测。该方法特别适用于分子病、先天性代谢缺陷、免疫缺陷等遗传病的检查。
此外生化检查和还包括了反应底物、中间产物、终产物和受体与配体的检查。⑥基因诊断：应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达
水平的变化而做出的或辅助临床诊断的技术，称为基因诊断。基因诊断的材料应包括DNA、RNA和蛋白质，DNA用于分析基因的结构，RNA
和蛋白质用于分析基因的功能。129．家系分析是诊断遗传疾病的重要步骤，从先证者入手，尽可能多的调查其亲属的患病情况，这有助于判断是
单基因还是多基因遗传、是显性还是隐性遗传、是常染色体还是性染色体遗传。在采集中，应重点记录家族史、婚姻史和生育史，另外对于收养、过
继、近亲婚配和非婚生育等情况予以特别注意。进行家系分析时必须注意以下几个问题：①资料必须可靠，个体的文化程度、家系成员的分散程度、
被调查者的年龄、记忆和判断能力等，都是影响资料准确度的因素；②涉及家庭成员的隐私问题，应说服被调查者积极配合；③对不同患者患病程度
的度量应尽量准确一致，最好能提供医院的诊断资料，仅依某一个人的描述往往产生较大的偏差；④应尽可能地扩大家系范围，以便更准确地判断；
⑤注意外显不全、延迟显性、新突变基因、动态突变、易位基因、基因组印迹等问题，还要充分考虑主基因和遗传背景、基因和环境综合作用等问题
；⑥观察指标的不同，可能遗传方式也不同。家系分析的结果对于发病风险率的计算将产生重要影响。130．症状前诊断是针对一些常染色体显性
(AD)遗传病的杂合子个体的一种诊断方法。这些个体往往发病年龄延迟，如果能在杂合子个体生育之前或出现症状之前就做出诊断，可以避免他
将致病基因传递给后代，减少遗传病的发病率。常染色体显性杂合子个体的症状前诊断方法有三种：①家系分析法和风险估计:??首先确定遗传病
的遗传方式，然后根据遗传规律，分析该家系中每个成员的基因型。在家系分析时，有些成员的基因型容易确定，有些成员两种基因型都有可能（可
疑携带者），必须作进一步的检查和估计风险。②生化学检查:酶和蛋白水平的测定（包括代谢中产物的测定），采用负荷试验和酶活性测定方法，
目前对于一些分子代谢病杂合子的检测有一定的意义。③基因分析:从分子水平即利用DNA或RNA分析技术直接检出杂合子，特别是对一些致病
基因的性质和异常基因产物还不清楚的遗传病，或用一般生化方法不能准确检测的遗传病，例如，慢性进行性舞蹈病、DMD、PKU等，进行基因
分析具有快速、准确的特点。131．产前诊断称为宫内诊断，是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出准确的诊断。产前诊断
主要从三个方面进行：①遗传学检查，如细胞培养、染色体检查、分子诊断等；②生化检查，如特殊蛋白质、酶、代谢底物、中间产物和终产物等；
③物理诊断，如B超、X线、胎儿镜、电子监护等。132．根据遗传病的严重程度和发病率的高低，可将产前诊断的适应征排列如下：①夫妇之一
有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或者夫妇染色体正常，但出生过染色体异常的患儿的夫妇；②35岁以上的高龄孕妇；③夫妇之一有开放性
神经管畸形，或出生过这种畸形患儿的夫妇；④夫妇之一有先天性代谢缺陷，或出生过这种患儿的夫妇；⑤X连锁遗传病基因携带者孕妇；⑥原因不
明的习惯性流产的孕妇；⑦羊水过多的孕妇；⑧夫妇之一有致畸因素接触史的孕妇；⑨具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。虽然具备了上述条
件，但如果出现先兆流产、妊娠时间过长、有出血倾向者，则不宜做产前诊断，另外应拒绝仅要求仅做胎儿性别的检查。133．可用于产前诊断的
材料主要是羊水、羊水细胞、胎儿绒毛组织、胎儿血液、孕妇外周血胎儿细胞、受精卵、胚胎细胞。目前主要取材的方法有：①羊膜穿刺法：该方法
是在B超的监视下，用注射器经孕妇腹壁、子宫到羊膜腔抽取胎儿羊水。羊水中含有一定数量的胎儿脱落细胞，多为成纤维样细胞和上皮细胞，可以
通过体外培养达到增殖的目的，因此能够实现胎儿的染色体检查、生化检查和分子诊断的目的。②绒毛取样法：绒毛取样法又称为绒毛吸取术，是通
过特制的取样器，经孕妇阴道、宫颈进入子宫，达到胎盘处后吸取一定数量的胎儿绒毛组织。由于绒毛组织中含有大量的处于分裂期的细胞，所以可
以用来直接制备染色体，或经短期培养后制备染色体。也可以直接用于生化分析和分子诊断。③脐带穿刺：脐带穿刺法是在B超的监视下，用细针经
腹壁、子宫进入胎儿脐带，抽取一定数量的胎儿血液。穿刺时间最好在妊娠18周左右，所获得的胎儿血液相当于从遗传病患者体内抽取的血样，特
别方便进行染色体分析，当然也可以进行多种其他诊断分析。④胎儿镜检查：该方法又称为羊膜腔镜或宫腔镜检查。它可以直接观察胎儿的外形，性
别和发育状况，又可以抽取羊水或胎血，还可以进行宫内治疗。⑤孕妇外周血胎儿细胞富集：从孕妇外周血中获取胎儿细胞的方法则是一个十分安全
的方法。随着技术进步，该方法正向着实用性发展，成为非损伤性产前诊断的发展方向。但目前这项技术还不很成熟，还没有成为产前诊断的主流方
法。研究较多的富集方法有：流式细胞仪分离技术，磁式细胞分选技术，细胞培养法等。⑥通过子宫冲洗和人工授精。134．基因诊断的途径有
2种:?直接诊断和间接诊断。采取哪一种途径主要取决于对指标基因及其分子病理学的了解程度和致病基因本身突变型的复杂性。直接诊断是直接
检测致病突变的基因。它通常使用基因本身或紧邻的DNA序列作为探针，或通过PCR扩增产物，以探查基因无突变、缺失等异常及其性质，这称
为直接基因诊断，它适用已知基因异常的疾病。间接诊断，也称基因连锁分析，是当致病基因虽然已知但其异常尚属未知时，或致病基因本身尚属未
知时，也可以通过对受检者及其家系进行连锁分析，以推断前者是否获得了带有致病基因的染色体。连锁分析是基于紧密连锁的基因或遗传标记通常
一起传给子代，因而考察相邻DNA是否传递给了子代，可以间接地判断致病基因是否传递给子代。连锁分析多使用基因组中广泛存在的各种DNA
多态性位，特别是基因突变部位或紧邻的多态性位点作为标记。RFLP、VNTR、SSCP、AMP－FLP等技术均可用于连锁分析。135
．常用的基因诊断基本技术包括以下几种：①核酸杂交：是从核酸分子混合液中检测特定大小的核酸分子的传统方法。核酸杂交反应是一对一的反应
，即膜上有一个被检测分子时，相应就有一个标记的探针分子与它杂交。其原理是核酸变性和复性理论。即双链的核酸分子在某些理化因素作用下双
链解开，而在条件恢复后又可依碱基配对规律形成双链结构。杂交通常在一支持膜上进行，因此又称为核酸印迹杂交。根据检测样品的不同又被分为
DNA印迹杂交（Southernblot）、RNA印迹杂交（Northernblot）、点杂交和原位杂交。②聚合酶链反应：用聚
合酶链反应来扩增靶分子以特异性地增加靶分子量，达到提高敏感性的目的。③DNA测序：目前在实验室手工测序常用Sanger双脱氧链终止
法。Sanger法就是使用DNA聚合酶和双脱氧链终止物测定DNA核苷酸序列的方法。它要求使用一种单链的DNA模板或经变性的双链DN
A模板和一种恰当的DNA合成引物。其基本原理是DNA聚合酶利用单链的DNA模板，合成出准确互补链，在合成时，某种dNTP换成了dd
NTP（2′，3′-双脱氧核苷三磷酸），这时，DNA聚合酶使ddNTP渗入到寡核苷酸链的3′末端，导致无3′-OH的核苷酸无法继续
与其他核苷酸连接而终止了DNA链的生长。双脱氧核苷酸的种类不同，掺入的位置不同，就造成了在不同的位置终止的长度不等的互补链。通过掺
入的放射性核苷酸结合聚丙烯酰胺凝胶电泳，即可读出模板DNA的互补链序列。④基因芯片技术：基因芯片技术是近年来发展十分迅速的大规模、
高通量分子检测技术。其基本原理是核酸杂交，其基本过程是将许多特定的寡核苷酸片段或基因片段作为探针，有规律的排列固定于支持物上，形成
矩阵点。现在的技术可以做到在1cm2上排列成千上万个“点”。样品DNA/RNA通过PCR扩增、体外转录等技术掺入荧光标记分子，然后
按碱基配对原理进行杂交，再通过荧光检测系统等对芯片进行扫描，并配以计算机系统对每一探针上的荧光信号做出比较和检测，得出所要的信息。
136.?若遗传病是由基因缺失引起的（如α地中海贫血），则在缺失两端设计一对引物进行扩增，就不会得到扩增产物或得到缩短了的扩增产物
。如果疾病是由点突变引起的，而且突变的位置和性质已知，则在设计引物时使之包括突变部位，由于突变的碱基与引物不配对，结果无扩增片段；
或者在设计正常引物时，同时设计包括突变部位并与之互补的引物，结果异常的引物能扩增而正常引物不能扩增，从而对突变的存在做出判断。13
7．PCR-RFLP是将聚合酶链反应与RFLP方法结合的一种检测技术。由于DNA序列的差异，造成了内切酶位点的变化，或是新的酶切位
点的产生；或是原酶切位点的消失等，通过酶切后电泳图谱的判断，达到确定检测结果。该方法包括①PCR。即利用一对或数对特异性引物，将目
标DNA扩增；②酶切。即利用某些限制性内切酶消化PCR产物，如PCR产物中含有相应的酶切位点序列，DNA链则被切开；③电泳。即利用
琼脂糖凝胶或聚丙烯酰胺凝胶分离酶切后的PCR产物，根据电泳图谱判断结果。如果某DNA序列已经全部确定，则可以通过计算机辅助设计特异
性PCR引物；扩增DNA片断和进行酶切位点分析，该方法简便易行，精确度也很高。但是该方法也有一定的局限性，如果多态性位点的DNA序
列没有相应的内切酶，则该方法不适用。138.PCR-ASO：ASO为等位基因特异性寡核苷酸（Allele-specificol
igonucleotide，ASO）的简称。PCR-ASO是基于核酸杂交的一种方法，它使用只有几十个核苷酸的探针，检测被检DNA中
的同源序列。由于探针比较短，当被检DNA序列与探针不完全互补，甚至只要有一个碱基的差异，杂交分子就不能稳定形成，因此该方法的灵敏度
非常高，特异性也非常好。该方法包括①PCR。即利用一对或数对特异性引物，将目标DNA扩增；②杂交。即利用标记的ASO探针与PCR产
物杂交，根据杂交信号进行HLA多态性判断。如果PCR产物中的序列与探针序列完全配对，则出现典型的杂交信号，如果不完全配对，杂交信号
都将明显减弱甚至消失。通常进行ASO探针杂交时，选用一系列序列差异的探针，以求准确判定等位基因类型。PCR-ASO方法本身并不复杂
，但杂交过程耗时较多，不利于快速出结果。另外每一个探针检测范围只有几十个碱基，跨度太小，这些都是该方法的缺陷。139．SSCP是单
链构象多态性(single-strandconformationpolymorphism，SSCP)的缩写。其原理是当双链DN
A变性为两条单链后，各自会在中性条件下形成各自特定的空间构象，因而在电泳时将在不同的位置上出现各自电泳条带。如果DNA序列发生变化
，甚至只有一个碱基变化，空间构象也有可能发生变化，电泳条带也随之变化。也就是说在相同的条件下，当被检DNA电泳条带与已知序列的对照
DNA电泳条带不一致时，可以认为被检DNA的序列与对照DNA不同。该方法包括①PCR。即利用一对或数对特异性引物，将目标DNA扩增
；②变性。即将PCR产物在变性缓冲液中加热变性；③电泳。即将已变性的PCR产物加载到中性聚丙烯酰胺凝胶中进行电泳，根据电泳条带的位
置判断DNA序列是否发生变化。140.?已知是单基因遗传病，可用生化检查或基因诊断。若疑为代谢性疾病，应首选生化检查，在生化检查不
能确诊时，或是其他类的单基因遗传病不宜用生化检查时，再考虑用基因诊断。对单基因病基因诊断方法的选择，应根据对致病基因的了解情况而定
。若了解，根据基因缺失还是突变选择基因组DNA印迹杂交法，PCR扩增，RFLP分析，ASO杂交，PCR产物的多态性分析（PCR-R
FLP,PCR-SSCP,PCR-DGGE）；若致病基因未知，可选择与疾病连锁的多态性连锁分析（Amp-FLP连锁分析，SSCP连
锁分析，RFLP位点单体型连锁分析）；若基因已知但异常不明，可选择与标记座位连锁的多态性连锁分析（SSCP连锁分析，Amp-FLP
连锁分析，RFLP连锁分析）。应注意正确选择诊断方案和正确的诊断方法。在诊断过程中具体要注意的问题包括：基因的多效性、不规则显性、
遗传异质性、新发生的突变、遗传印迹、动态突变等遗传学问题。141．基因诊断和传统的诊断方法的主要差异在于直接从基因型推断表型，即越
过基因产物直接检查基因的结构而做出产前或发病前的早期诊断。此外基因诊断还具有不受取材的细胞类型和发病年龄的限制，也不受基因表达的时
空限制。例如苯丙氨酸羟化酶基因（PAH）就不在羊水和绒毛细胞中表达所以用一般的方法就无法在产前检测。而用基因诊断方法就可以准确无误
地检测该基因的缺陷从而做出产前诊断。142．染色体检查适应证可归纳为下列几个方面：①智能低下、生长迟缓或伴有其他先天畸形者；②夫妇
中有染色体异常，如平衡结构重排、嵌合体等；③家族中已发现染色体异常或先天畸形个体；④多发性流产的妇女及其丈夫；⑤原发闭经和男女不育
症者；⑥34岁以上的高龄孕妇；⑦有两性内外生殖器畸形者。⑧身材高大，性情粗暴的男性；⑨恶性血液病患者；⑩长期接受X线、电离辐射的人
员。143．酶和蛋白质的定性和定量分析可反映基因结构的改变，是诊断单基因病的主要方法之一，由于主要采用生化手段故称之为生物化学检查
。生化检查主要是对蛋白质和酶结构或功能活性的检测。此外还包括了反应底物、中间产物、终产物和受体与配体的检查。该方法特别适用于分子病
、先天性代谢缺陷、免疫缺陷等遗传病的检查。生化检查可用于先天性代谢病的产前诊断和新生儿代谢病的筛查。产前诊断中常采集绒毛、羊水、脐
带血和皮肤等进行分析。新生儿的筛查最常用的标本是血和尿。生化检查可以分为两个方面：(1)酶和蛋白质的分析：利用血液和特定的组织，细
胞对酶的活性和蛋白质的含量进行检测。主要方法有：电泳技术，酶活性检测，层析技术，免疫技术，氨基酸顺序分析技术等。临床上经常应用的生
物化学检测方法是检测酶的缺陷和代谢中间产物。(2)代谢产物的检测：利用血液，尿液和羊水对代谢产物进行质和量的检测。主要方法有：血液
滤纸片法，显色反应等。血和尿液由于易采集，加之在方法学上的不断改进，一直受到检测者的采用，目前已能制成滤纸片和利用显色反应进行检测
。苯丙酮尿症、枫糖尿症、同型胱氨酸尿症等氨基酸类代谢病可通过枯草杆菌抑制试验及大肠杆菌代谢物抑制实验等简便的相关生化手段检测待检者
的血液滤纸片；一些遗传代谢病患者尿排泄物与三氯化铁显色反应，例如：苯丙酮尿症患者的尿呈绿色，酪氨酸血症患者的尿呈绿色并迅速退色，枫
糖尿症患者的尿呈灰绿色，组氨酸血症患者的尿呈淡绿色，尿黑酸尿症患者的尿则呈深棕色。144．例如镰形细胞性贫血的基因诊断：已知突变
基因是编码β珠蛋白链的第6位密码子由GAG变为GTG，从而使缬氨酸取代了甘氨酸，因此可用如下方法进行诊断。(1)RFLP诊断：利用
限制内切酶MstⅡ(其识别序列与切点为CCTNAGG)消化待测的DNA，正常的β珠蛋白基因（βA）和突变的β珠蛋白基因（βS），其
第5～7位密码子序列分别为βA：CCTGAGGAG；βS：CCTGTGGAG，可见βS在第6位密码子由原来的A变成T，从而使Mst
Ⅱ不能识别，因而比βA少了一个识别位点。如用β珠蛋白的基因作为探针MstⅡ酶切经Southern?杂交后，βA?出现1.15kb
和0.2kb两个杂交片段，而βS只出现1.35kb一个片段，这样就可根据MstⅡ切点的有无而产生的不同长度的限制性片段来直接对Hb
S进行基因诊断。(2)ASO探针诊断：由于突变部位和性质已完全明了，也可以合成寡核苷酸探针，用32p标化来进行诊断。此时需要合成两
种探针，一种与正常βa基因序列完全一致，能与之稳定地杂交；另一种与突变基因序列一致，能与βs基因稳定杂交，但不能与正常的βa基因杂
交。根据杂交结果，就可以把发生了突变的βs基因检测出来。如用ASO探针在斑点杂交中鉴定基因组DNA标本中的点突变的等位基因，以诊断
镰状细胞贫血的β-珠蛋白基因中第6密码子的一单个碱基的替换（A→T），导致GAG（谷氨酸）→GTG（缬氨酸）。(3)PCR-ASO
诊断:PCR技术问世以来，ASO诊断又有新的改进，即先PCR扩增长约110bp的基因片段，然后再与ASO探针杂交。这样可减少目的基
因DNA用量，并降低与基因组DNA杂交时的非特异性信号。145．植入前遗传学诊断（preimplantation?genetic
diagnosis,PGD）。PGD是指用分子或细胞遗传学技术对体外受精的胚胎进行遗传学诊断，确定正常后再将胚胎植入子宫。植入前
诊断的基本技术主要涉及三个方面：①胚胎组织微活检：目前多采用在6～8个细胞期，通过显微操作技术取出1～2个细胞进行染色体或基因的检
查。②PCR技术：单细胞PCR技术的发展，使GSD能用于临床，该技术主要用于单基因遗传病的诊断。采用引物延伸预扩增（primer
extensionpreamplification,PEP）技术，以随机引物对单个细胞基因组进行全基因扩增，使单个细胞的多位点分
析成为可能。另外，荧光PCR也是常用的技术。③FISH技术：该技术利用荧光标记的特定探针与固定在玻片上的卵裂球细胞核进行杂交，在显
微镜下鉴定染色体是否存在单体、三体等异常。146．根据家系中各成员的β-珠蛋白基因等位片段的RFLP表现分析，这个胎儿是患者。其父
、母、儿子及胎儿的RFLP位点分别如下：父有长度为6.0kb和3.0kb的两条等位片段，母有7.6Kb和6.0Kb两条等位
片段，这样即可确定出父的6.0kb等位片段和母的6.0kb等位片段分别均与致病基因相连锁，而父的3.0kb和母的7.6kb等位片段
则与正常基因连锁。儿子的等位片段长度为7.6kb和6.0kb，分别来自母亲的7.6kb和父亲的6.0kb(与致病基因相连锁)。说明
正常儿子是携带者，而胎儿的等位片段的长度均为6.0kb，是6.0kb的纯合体。分别来自于父的6.0kb等位片段(与致病基因相连锁)
和母的6.0kb片段(与致病基因相连锁)，故而确定胎儿是β地中海贫血患者。?第十五章??遗传病的治疗147．从基因突变到临床表现的
出现，这其间涉及许多过程，每一过程都可能成为遗传病治疗的着眼点。遗传病治疗的策略包括5个方面：①针对突变基因的体细胞基因的修饰与改
善；②针对突变基因转录的基因表达调控；③蛋白质功能的改善；④在代谢水平上对代谢底物或产物的控制；⑤临床水平的内、外科治疗以及心理治
疗等。148．遗传病的传统治疗方法大致上可分以下三类：外科治疗、内科治疗和饮食治疗：①外科治疗：当遗传病发展到已出现各种临床症状尤
其是器官组织已出现了损伤，应用外科手术的方法对病损器官进行切除、修补或替换，可有效地减轻或改善症状。手术疗法主要包括手术矫正和器官
移植两方面。②内科治疗：若在出生后，当遗传病发展到各种症状已经出现，机体器官已经受到损害，这时治疗的作用就仅限于对症。治疗原则是补
其所缺、禁其所忌和去其所余；③饮食疗法治疗遗传病的原则是禁其所忌，即对因酶缺乏而造成的底物或中间产物堆积的患者，制定特殊的食谱或配
以药物，以控制底物或中间产物的摄入，减少代谢产物的堆积，达到治疗目的。包括产前治疗和现症患者治疗。149．对于一些因酶促反应障碍，
导致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善，称为去其所余。主要方法包括
：①应用螯合剂：如肝豆状核变性是一种铜代谢障碍性疾病，应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服用青霉胺，可除去患者体内细胞中
堆积的铜离子。②应用促排泄剂：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗。③利用代谢抑制剂：由于酶活性过高所造成的生产过剩病，可用
代谢抑制剂抑制酶活性，以降低代谢率。例如，用别嘌呤醇治疗原发性痛风。④血浆置换或血浆过滤：血浆置换可除去大量含有毒物的血液，此法已
成功应用于重型高胆固醇血症的治疗。血浆过滤是将患者的血液引入含有特定的亲合剂容器内，由于亲和结合剂与血浆中“毒物”选择性结合后不能
通过回输滤器，而使患者的血液得到清理，在将血液重新输入患者体内后，获得治疗效果。⑤平衡清除法：对于某些溶酶体贮积症，由于其沉积物可
弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果把一定的酶制剂注入血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血液而被清除，周
而复始，以达到逐渐去除“毒物”的目的。150．遗传性代谢病通常是由于基因突变造成酶的缺失或活性降低，可用下列两种方法进行治疗。①酶
诱导治疗：在某些情况下，酶活性不足不是结构基因的缺失，而是其表达功能“关闭”，可使用药物、激素和营养物质使其“开启”，诱导其合成相
应的酶。例如雄激素能诱导α1-抗胰蛋白酶的合成，因而可应用于α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。②酶补充疗法：给患者体内输入纯化酶制剂
是酶补充疗法的重要途径。如给脑苷脂病(Gaucher病)患者注射β-葡萄糖苷酶制剂，可使患者肝和血液中的脑苷脂含量降低，使症状缓解
；在临床上很多情况下，直接输入酶制剂，往往受到机体免疫功能的作用而被破坏，因而不能有效地发挥作用。为了降低外源酶在体内的破坏，延长
酶作用的半衰期，目前采用将纯化酶制剂装入载体后再输入给患者的办法。151．基因治疗（genetherapy）作为治疗疾病的一种新
手段，正愈来愈受到人们的重视和关注。所谓基因治疗就是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，
以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。基因治疗根据靶细胞的类型可分为生殖细胞基因
治疗和体细胞基因治疗。从理论上讲，将受精卵早期胚胎细胞作为目标进行生殖细胞的基因治疗是可行的。但由于受精卵或早期胚胎细胞的遗传改变
势必影响后代，伦理学障碍和技术上的困难使生殖细胞治疗目前仍为禁区。体细胞基因治疗只涉及体细胞的遗传转变，不影响下一代，现已被广泛接
受作为严重疾病的治疗方法之一，在现代伦理道德上是可行的。方法上易于施行，而且已取得了可喜的成果。152．根据宿主病变的不同，基因治疗的策略也不同，概括起来主要有下列几种：①基因修正：基因修正指将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留。但目前在技术上还无法做到。②基因替代：基因替代指去除整个变异基因，用有功能的正常基因取代之，使致病基因得到永久地更正。③基因添加（geneaugmentation）非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷的基因。即间接疗法，此法难度较小，是目前多采用的策略，并已付诸实践。④基因增强：基因增强指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。⑤基因抑制和（或）基因失活：导入外源基因去干扰、抑制有害的基因表达。例如，向肿瘤细胞内导入肿瘤抑制基因（如rb或p53），以抑制癌基因的异常表达。此外利用反义技术封闭某些特定基因的表达，以达到抑制有害基因表达的目的。153．基因转移的途径有两类：一类是invivo，称为直接活体转移；另一类为exvivo，称为回体转移。前者指将含外源基因的重组病毒、脂质体或裸露的DNA直接导入体内。后者指外源基因克隆至一个合适的载体，首先导入体外培养的自体或异体（有特定条件）的细胞，经筛选后将能表达外源基因的受体细胞重新输回受试者体内。exvivo法比较经典、安全，而且效果较易控制，但是步骤多、技术复杂难度大、不容易推广；invivo法操作简便、容易推广，但尚不成熟，存在疗效短、免疫排斥及安全性等问题，它是基因转移研究的方向，只有invivo基因转移方法成熟了，基因治疗才能真正走向临床。基因转移方法可分为物理、化学和生物学等方法。154．成功的基因治疗必须具备的条件：①选择适当的疾病，并对其发病机理及相应基因的结构功能了解清楚；②纠正该病的基因已被克隆，并了解该基因表达与调控的机制与条件；③该基因具有适宜的受体细胞并能在体外有效表达；④具有安全有效的转移载体和方法，以及可供利用的http://baike.baidu.com/view/1301832.htm动物模型。155．转基因治疗中的靶细胞选用应该是在体内能保持相当长的寿命或者具有分裂能力的细胞，这样才能使被转入的基因能有效地、长期地发挥“治疗”作用。因此干细胞、前体细胞都是理想的转基因治疗靶细胞。以目前的观点看，骨髓细胞是惟一满足以上标准的靶细胞，而骨髓的抽取、体外培养、再植入等所涉及的技术都已成熟；另一方面，骨髓细胞还构成了许多组织细胞（如单核巨噬细胞）的前体，因此，不仅一些累及血液系统的疾病如ADA缺乏症、珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞贫血、CGD等以骨髓细胞作为靶细胞，而且一些非血液系统疾病如苯丙酮尿症、溶酶体贮积病等也都以此作为靶细胞。除了骨髓以外，肝细胞、神经细胞、内皮细胞、肌细胞也可作为靶细胞来研究或实施转基因治疗。156.?药物靶向治疗：药物靶向治疗机制可概括为病毒导向酶的药物前体治疗，即用反转录病毒载体的外源基因转移到细胞内。该基因编码一种酶，此酶可将一种无害的药物前体转变为细胞毒素复合物。带有这一基因的病毒载体只在特殊组织或肿瘤细胞中而不在正常细胞中表达。例如，胞嘧啶脱氨酶可将无害的5－氟胞嘧啶转变为细胞毒素5－氟胞嘧啶。此病毒可感染正常细胞和癌细胞，但将该酶基因连接到一种“分子开关”后，则只能在肿瘤细胞中表达。Sikora等设计一个“嵌合小基因”，即将酶基因连接到erbB2基因启动子的下游，此启动子活性增强，使erbB2在乳腺癌细胞中过度表达。此时，药物5－FC注入细胞后即转变为5－FU而致癌细胞死亡。而当5－FC给予含有此嵌合基因却无erbB2表达的细胞时，亦无药物前体活性。这一基因治疗的新策略，可有可能使人对肿瘤等不同疾病进行基因治疗。157．转基因过程中应注意：①必须考虑到被转基因在靶细胞中具有适当的表达效率。尽管在某些遗传病，正常基因2%～5%的表达量就可能不会发病，但像地中海贫血等疾病则需要较高的表达水平；②被转基因的表达必须受到严格的调控，做到这一点虽然很难，但在某些疾病，过少的基因表达不能达到治疗目的，而过多的表达又会引起不良反应，因此，这就需要严格的体外试验和动物试验；③大片段基因的转染以及不分裂细胞的转染都需要特别的考虑，否则难以达到预期效果。158．腺苷脱氨酶（adenylatedeaminase，ADA）缺乏症这是一种AR病，因ADA缺乏，致脱氨腺苷酸增多，改变了甲基化的能力，产生毒性反应，患者T淋巴细胞受损，引起反复感染等症状。Anderson等提出了一项关于ADA缺乏症的临床基因治疗方案，具体内容是：先分离病人外周血T淋巴细胞，在体外培养；在培养时，用IL-2等促细胞生长因子刺激它生长，一旦T淋巴细胞分裂后就用含正常ADA基因的反转录病毒载体LASN导入这种细胞，然后回输病人，以达到用正常的ADA基因替代有缺陷的ADA基因的目的，实现基因治疗。该方案分别于1990年和1991年，对两例ADA缺乏症女孩进行临床基因治疗。159．对肿瘤的基因治疗分为对宿主细胞的修饰和对肿瘤细胞的修饰。对宿主细胞的修饰包括①将一些对细胞毒药物有抗性的基因转移至造血前体细胞以降低治疗药物对骨髓的毒性,这样就可以用高剂量的药物杀伤肿瘤细胞而不破坏骨髓细胞。②涉及免疫系统，如果抗肿瘤应答（如CTL、TIL等）已经存在，导入细胞因子的基因有可能扩大抗肿瘤效应。对肿瘤细胞的修饰是达到以下三个目标：①改正肿瘤细胞的基因突变，降低其生长率，诱导肿瘤消退。②导入酶药物前体（pro-drug），形成肿瘤特异的敏感性。其主要原理是让病毒基因编码合成的酶在细胞中的表达依赖于细胞中某些蛋白质的诱导，所表达的酶能使无毒的药物前体转变成有毒的药物，从而杀伤肿瘤，而不伤及正常细胞。③导入目的基因以增强肿瘤的免疫原性，从而被机体的免疫系统所识别。随着多种细胞因子（IL-1、IL-2、TNF-α、GM-CST、IFN）基因的克隆化，将这些基因以各种基因转移方法导入各种类型的靶细胞，并在细胞内进行表达，直接发挥杀伤肿瘤细胞的功能，或是诱导淋巴细胞成为LAK细胞，或是诱导主要组织相容性复合物（MHC）抗原的表达，增加双识别抗肿瘤的免疫功能。160．基因治疗存在的问题：①提供更多可利用的基因：目前有治疗价值的基因太少。基因治疗是导入外源基因以达到治疗目的的新型医疗方法。以恶性肿瘤为例，能抑制肿瘤生长的基因为数不多；遗传病中多基因疾病的基因尚不清楚，因此难以达到治疗目的。②设计定向整合的载体：目前导入基因的手段不理想。基因治疗的基因导入手段要求是高效导入，而且能定向地导入体内某种细胞。已有手段均属低效和无导向性。因此，即使导入的基因有治病效果，但由于不能有效地导入，效果也会大受影响。③导入基因的高效表达：迄今所有导入细胞的目的基因表达率都不高，如血友病B的基因治疗，凝血因子IX的表达量只有正常人的5％，若能达到10％，则治疗效果会大大提高。这与基因转移方法、靶细胞的选择等有关。④导入基因调控治疗：理想的基因治疗应能根据病变的性质和严重程度不同，调控治疗基因在适当的组织器官内和以适当的水平或方式表达。但目前还达不到这一目标，导入的基因缺乏可控性：如要导入一个胰岛素基因使体内分泌胰岛素目前是可以做到的，但是导入的胰岛素基因整天都在分泌胰岛素，而不受机体内血糖浓度和激素的调控，将会造成严重后果。因此，急需解决如何对导入基因的表达实现可控调节。⑤?靶细胞类型的选择和细胞移植技术。?⑥获得性疾病和遗传性疾病的基因治疗，都需要更有效的动物模型。⑦基因转移中的副作用和抗体形成问题。⑧安全性问题：安全性问题是基因治疗临床试验前应该首先重视的问题。虽然已有的临床试验还未出现野生型病毒感染现象，但逆转录病毒基因转移系统的安全性问题仍然必须重视；另一方面，目前基因治疗研究尚未发展到重点整合、置换有缺陷或有害基因这一阶段，治疗基因在基因组中随机整合，有可能激活原癌基因或失活抑癌基因，而引起细胞恶性转化。 |
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