心肾综合征的研究进展2014-05-29?关键词：?http://so.medlive.cn/result?type=cms&keyword
=%E5%BF%83%E8%82%BE%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81心肾综合征?http://so.med
live.cn/result?type=cms&keyword=CRSCRS?http://so.medlive.cn/resul
t?type=cms&keyword=%E5%88%86%E5%9E%8B分型http://news.medlive.cn/nep
h/info-progress/show-63070_161.html发表评论文章作者：梁馨苓蔡璐心肾综合征（cardio-re
nalsyndrome，CRS)即心脏或肾脏对另一器官的损害不能代偿时，互为因果,形成恶性循环，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和
衰竭。其发病率、死亡率高，给社会和患者带来沉重的负担。目前对心肾综合征的认识有限，缺乏有效的治疗措施，是临床处理的难题，也将成为未
来javascript:void(0)心血管疾病和肾脏疾病的研究热点。一、心肾综合征的概念及分型、CRS最早在1951年由Ledo
ux提出，主要指心脏衰竭导致肾脏损害的病变。2008年Rocon等[1]提出了CRS的新定义，即心肾功能在病理生理上的紊乱，其中一
个器官的急性或慢性病变可导致另一器官的急性或慢性病变。2010年改善全球肾脏病预后（KDIGO)和急性透析质量指导组（AcuteD
ialysisQualityInitiativeGroup，ADQI)发表专家共识，明确将CRS定义为心脏和肾脏其中一个器官的急性
或慢javascript:void(0)性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。根据此概念，将CRS分为5个亚
型。I型指急性心功能不全，如急性失代偿性javascript:void(0)心力衰竭（acutedecompensatedhear
tfailure，ADHF)导致的急性肾损伤（acutekidneyinjury，javascript:void(0)AKI)；I
I型为慢性心功能不全导致的慢性肾功能不全；Ⅲ型指急性肾功能恶化导致的急性心功能不全；Ⅳ型为javascript:void(0)慢性
肾脏病导致的心功能不全；v型指全身系统性疾病（如javascript:void(0)败血症、javascript:void(0)糖
尿病、javascript:void(0)系统性红斑狼疮、淀粉样变、javascript:void(0)血管炎等）导致心肾功能同时
异常。二、CRS的流行病学I型CRS较为常见，文献报道，在ADHF和javascript:void(0)急性冠脉综合征患者中，AK
I的发生率分别为24%-45%和9%~19%。ADHERE(acutedecompensatedheartfailurenatio
nalregistry)是美国心力衰竭患者的数据库，该数据库的资料显示，在105000名ADHF住院患者中分别有20%和9%jav
ascript:void(0)血清肌酐水平>177pmol/L(2.0mg/dl)和>265pmol/L(3.0mg/dl)。血清
肌酐水平每增高44叫nol/L(0.5mg/dl)，死亡危险增加15%；估算的肾小球滤过率（estimatedglomerular
filtrationrates，eGFR)下降10ml/(min?1.73m2)，死亡风险增加7%。即使仅有轻度的肾功能减退，也是
独立的、新增的心血管疾病危险因素，伴随着心血管疾病危险的显著增加和病死率升高。国内肾脏病领域也对1型CRS进行了研究，对其发病率及
临床特征进行了探讨。广东省人民医院完成的多中心临床研究结果显示I型CRS按KDIGO诊断标准的发病率达54.7%。北京安贞医院通过
对Ⅰ型CRS危险因素的分析，创建了心肾综合征的风险评分系统，并证实评分>4的患者心肾综合征的发生率较评分0~2的患者增加2倍。广东
省肾脏病研究所根据患者的indexeGFR(入院前1年的平均eGFR)，将1005例ADHF住院过程中发生的AKI分为新发AKI和
慢性肾脏病基础上的急性肾损伤(acute-on-chronickidneyinjury，ACKI)两个亚组。研究结果表明，java
script:void(0)急性心力衰竭住院患者中ACKI的发生率明显高于AKI；ACKI患者利尿剂拮抗的发生率高于AKI,全因死
亡和心血管原因的死亡率均明显高于AKI，而肾功能恢复的可能性则明显低于AKI。鉴于心血管疾病患者中慢性肾脏病非常普遍(30%),且
ACKI导致不良预后的风险明显高于AKI，故对慢性心血管疾病患者应定期监测eGFR，对1型心肾综合征的风险评估应考虑分为AKI和A
CKI两个亚型。Ⅱ型CRS的肾功能恶化与不良预后和住院时间延长相关。ADHERE研究显示，274所医院105388例javascr
ipt:void(0)慢性心力衰竭住院患者中，0%有肾功能不全病史，20%血清肌酐水平在177pmol/L(2.0mg/dl)以上
。Hebert等调查发现，心脏收缩功能衰竭的患者（射血分数矣40%)，26%伴有慢性肾脏病。近来，上海交通大学医学院附属仁济医院肾
脏病科的研究人员一项研究显示，在慢性javascript:void(0)心脏病(chronicheartdisease，CHD)患
者中Ⅱ型CRS患病率较高，某些心肾传统危险因素及患者心功能等情况与Ⅱ型crs的发生相关。对于高龄、javascript:void(
0)高尿酸血症及营养状况较差的CHD患者，H型CRS的早期诊断和早期治疗尤为重要。Ⅲ型crs中急性肾功能恶化主要包括心脏手术后的A
KI、非心脏手术后的AKI、造影剂javascript:void(0)肾病、药物诱导的javascript:void(0)急性肾衰
和横纹肌溶解相关性急性肾衰。急性心功能不全包括javascript:void(0)急性心肌梗死、充血性心力衰竭或javascrip
t:void(0)心律失常。目前Ⅲ型crs的相关文献较少，其流行病学特征有待更进一步的研究数据报道。Ⅳ型CRS即慢性肾脏病并发心力
衰竭，非常普遍。广东省肾脏病研究所曾于2003年和2010年分别对我国透析患者进行心血管疾病患病率和危险因素的流行病学调查。结果提
示，与7年前相比，目前我国透析患者冠状动脉病（临床诊断）、心力衰竭(临床诊断）的患病率仍居高不下，左心室肥厚（超声诊断）和java
script:void(0)脑卒中的患病率甚至有所增高。若按年龄和透析龄分层，在年龄超过50岁和透析龄超过36个月的患者中，腹膜透
析病人心血管病的患病率明显高于血液透析患者。腹膜透析和血液透析病人心血管病患病率存在差异的原因正在进一步研究中。广东省人民医院近期
的研究表明，腹膜长期使用以javascript:void(0)葡萄糖为缓冲剂的腹透液以及容量超负荷可能与心血管疾病的发生发展有关；
维持性腹膜透析患者皮肤晚期糖基化终末产物（advancedglycationendproducts,AGEs)蓄积，其水平与腹透液
中葡萄糖负荷密切相关；多因素回归分析提示，皮肤AGEs水平是腹膜透析患者心血管病变最强的独立危险因素，提示腹膜透析患者心血管病变与
这类患者积聚的代谢应激有关。因此，目前非常需要开展有关各亚型CRS的前瞻性流行病学研究，这有助于早期确定该病的危险因素、预防方法和
潜在治疗目标。脓毒血症是V型CRS的常见原因。文献报道，11%~64%的脓毒血症患者并发AKI，30%~80%的患者血清javas
cript:void(0)肌钙蛋白水平升高，并发心功能不全。三、心肾综合征的发病机制CRS的发病机制尚未完全明确，目前比较公认的理
论是血流动力学、神经激素机制、炎症反应等在CRS发生中起作用。(一）血流动力学改变传统观念认为，心力衰竭患者肾功能逐渐恶化的原因在
于心输出量减少而导致的肾血流量降低，肾血流量不足可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，导致体液潴留、心脏前负荷增加，进而
心功能恶化。但近期研究提示，这只是CRS机制中的一小部分。充血性心力衰竭和肺动脉插管疗效评价研究（ESCAPE研究）对400例急性
失代偿javascript:void(0)心衰患者进行评价，发现基础肾功能和心脏指数之间并无关联，提高心脏指数并不能改善肾功能。唯
一与肾功能有关的血流动力学变量是右心房的压力，通常情况下，右心房压力增高可以促进心房利钠肽释放而抑制javascript:void
(0)精氨酸加压素的释放，进而增加肾血流量和利钠、利尿，但这种效果在长期超容量负荷状态时减弱，尤其是在利钠肽水平突然下降或精氨酸加
压素释放增加时。右心房压力增加在ADHF患者会出现周围水肿和javascript:void(0)腹水，进而腹内压升高，这时增高的腹
内压与肾功能障碍密切相关。进展性充血性心力衰竭时，腹内压升高，作为腹腔脏器淤血的重要标志，与肾功能障碍密切相关。此心-腹-肾反射在
CRS中亦日益受到关注。因此，血流动力学的改变并非心力衰竭患者进行性肾功能衰竭的主要决定因素。（二）神经内分泌及细胞因子学说1.R
AAS的过度激活：慢性心力衰竭和慢性肾功能不全均可导致RAAS的过度激活。慢性心衰时心排血量减少，循环血量减少，肾灌注压降低，激活
机体防御机制的RAAS，通过血流动力学和血管紧张素Ⅱ、醛固酮等的作用，减少原尿的生成并增加了肾小管的重吸收，以维持重要器官血流灌注
。但RAAS系统过度激活，反而引起血管收缩，促进平滑肌增生、心肌和肾间质纤维化，加重了心功能不全。随周围及肾内血管收缩，肾血流减少
，肾小球滤过滤下降，引发肾缺氧、炎症反应及细胞因子的释放，造成肾结构和功能损害，最终导致不可逆性javascript:void(0
)肾脏损伤。慢性肾功能不全时易有钠水潴留，血容量增加，也可激活RAAS，使javascript:void(0)血压升高，心肌肥厚及
间质纤维化。RAAS系统的过度激活还可通过蛋白激酶C通路启动细胞内氧化应激，激活机体NADPH氧化酶，促进一系列活性氧（ROS)的
产生，促进氧化应激反应。临床研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素H受体拮抗剂(ARB)的应用，可降低神经内分泌
系统的过度激活，延缓javascript:void(0)CHF的发生。2.交感神经系统（SNS)的过度激活：在HF早期压力感受器反
射可激活SNS，后者使心肌收缩力增强，心搏出量增加，并通过刺激肾素释放，实现对细胞外血容量、血压的长效调节。但SNS的长期过度活化
可引起心力衰竭及肾功能衰竭，在CRS中起重要作用。CRS长期过度激活可诱发心肌细胞凋亡、心脏肥大和局灶性心肌坏死；引起P-java
script:void(0)肾上腺素受体敏感性降低，使心率变异、下降，心律失常易感性增加；导致压力感受器反射紊乱，引起水钠潴留及肾
血流量下降，并通过促进肾素释放、ROS生成、去甲肾上腺素调节因子生成及神经肽Y的释放而引起炎症反应。3.NO与ROS的失衡：一氧化
氣（nitricoxide，NO)作为一种细胞内信使分子，广泛参与机体心血管系统、神经系统和免疫系统等的生理和病理调节，其具有扩张
小血管、改善缺血心肌灌注，通过促排钠和抑制球管反馈调节细胞外容量和血压等作用，并有抗炎、抗凋亡等作用。ROS则对细胞外容量的调控具
有相反作用，参与javascript:void(0)高血压形成，对NO的调控起抑制作用。ROS的活性可衡量体内酶类抗氧化系统防御自
由基损伤的能力。ROS生成增多和/或NO利用率的降低，引起氧化应激及抗氧化应激的失衡，是慢性肾损害及心力衰竭病理生理进程中的关键环
节之一，在CRS中起着重要作用。慢性心衰的氧化应激反应增强，体内ROS蓄积，使NO生物利用度降低，引起血管内皮功能损伤及NO其他生
物学效应丧失。肾功能不全时NO与氧自由基的反应，使NO相对缺乏，而循环中内源性NO抑制剂不对称二甲基精氨酸的浓度明显升高，也降低了
NO的生成。因此，NO与ROS失衡在CRS中起重要作用。(三）炎症反应炎症反应是心血管疾病和慢性肾脏疾病普遍存在的病理状态，炎症细
胞激活后确切的致病机制尚不清楚。研究提示慢性心衰患者中血浆和心肌中的白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和胂瘤坏
死因子-a(tumornecrosisfactor-a，TNF-a)含量均升高，并在一定程度上与病情进展相关。对javascrip
t:void(0)肾衰竭患者的研究亦显示，其体内致炎因子如IL-6和TNF-a的浓度亦升高。另有研究表明，IL-6能诱导体外培养的
小鼠血管平滑肌细胞血管紧张素II受体上调，介导ROS生成增加，提示炎症与RAAS激活及氧化应激有关。此外，慢性肾脏病时的javas
cript:void(0)贫血、钙磷代谢紊乱等因素，V型CRS时的系统性因素也参与了CRS的发生及发展。四、心肾综合征的生物学标记
物CRS的生物学标记物对病情的早期诊断、危险评估、判断预后有重要意义。(一)肾脏损伤的生物学标记物反映肾脏损伤传统的生物学标记物包
括血清肌酐、肌酐清除率、肾小球滤过率等；胱抑素C(cystatinC)在体内以恒定速率产生，不受年龄、性别、肌肉容积等影响，较血清
肌酐能更好更快的对肾脏损伤作出诊断。有证据表明，将胱抑素C与血清肌酐、eGFR联合使用，能更好地对患者的情况进行评估、治疗。中性粒
细胞明肢酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是存在于中性粒细胞及多种组织上皮细胞中的蛋白，发生缺血或毒物导致的AKI时，能很快在血及尿中
出现，是一种灵敏度较高的早期肾损伤标志物。文献报道，1例接受心肺旁路外科手术的患儿，术后2h其血及尿中NGAL浓度即升高，而以血肌
酐上升50%为标准，诊断AKI将会延迟1~3d。此外，血和尿NGAL浓度升高对预测ADHF和急性冠脉综合征患者也有较高价值。另一种
肾脏损伤的标记物，肾脏损伤分子-1(kidneyinjurymolecule-1，KIM-1)，在正常的肾组织几乎不表达，当发生急
性肾损伤时肾小管上皮细胞则呈高表达反应。IL-18是一种前炎症细胞因子，其由巨噬细胞及肾小管上皮细胞产生，发生缺血性肾损害时，患者
尿中IL-18浓度增高，而在肾前性氮质血症及慢性肾脏病时无明显变化。（二）评价心脏功能的生物学标记物传统的评价心脏功能的生物学标记
物包括肌钙蛋白（troponins，Tns)和脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP)等。CRS患者两个重
要的心脏病理生理过程为心肌缺血及左室结构和功能异常，心肌缺血可伴有cTnI或cTnT升高，而左室结构和功能异常则导致BNP升高。目
前关于究竟是心脏疾病还是肾功能不全时的肾脏清除异常推动了BNP升高仍有争议，现有观点普遍认为心脏和肾脏的异常可能共同导致了BNP水
平升高，但心脏原因可能是导致BNP升高更为重要的原素。大量的研究巳经证实了BNP对慢性肾脏病患者死亡和不良心血管事件的预测价值。这
也为在CRS患者中釆用BNP类药物治疗提供了理论基础。（三）兼顾心脏和肾脏的生物学标记物已有研究证明，胱抑素C升高能预测AHF患者
早期AKI的发生、院内死亡及90d死亡率。在肾功能正常的慢性心力衰竭患者中，KIM-1和N-乙酰-P-D-葡萄糖苷酶升高可预测肾小
管损伤。而ADHF患者入院时NGAL升高则与院内AKI的发生和院内死亡密切相关。端粒为生物龄标记物，肾功能不全和/或心功能障碍时端
粒缩短。五、心肾综合征的治疗目前指导CRS治疗的有效循证医学证据甚少，仍以经验性用药为主。治疗原则为：同时关注心脏和肾脏；避免过度
利尿，使血容量正常化；发现CRS的易患因素；阻断心脏和肾脏之间不良的相互作用；个体化治疗。（一）目前公认有效的治疗措施1.ACE
I和ARB:诸多的大型临床研究已证实，ACEI和ARB可逆转左室肥厚、改善心脏功能，改善心力衰竭患者的预后；对于慢性肾脏疾病患者应
用ACEI和ARB可减少尿蛋白，从而在一定程度上阻断或延缓心力衰竭和肾功能不全的进展。但在血容量不足和同时使用非甾体类抗炎药时，有
可能会加重肾功能的损害。Ahmed荟萃分析的12个随机临床研究发现，在最初1个月应用ACEI时，虽然血清肌酐浓度有所增高，但若不超
过基础值的30%，其最终的结果还是延缓了肾脏病变的进程。而且有研究提示，由于肾功能恶化而终止ACEI治疗的慢性心衰患者死亡率增加。
因此应用ACEI或ARB时出现一过性肾小球滤过滤下降可能是治疗有效的一个标志，不应终止ACEI或ARB的治疗，除非应用ACEI或A
RB最初2个月血清肌酐浓度升高超过基础值的30%和出现高钾血症（血清钾为5.6mmol/L)。因此对于CRS患者只要没有出现持续的
肾功能恶化和高钾血症，都应继续使用ACEI或ARB类药物并尽可能长期应用，但应严密观察肾功能变化，为减少肾脏损害的发生，CRS患者
应从小剂量起始应用，并避免血容量不足及同时应用非甾体类抗炎药。2.连续性肾脏替代治疗（CRRT):CRRT是釆用每天24h或接近2
4h的一种连续性血液净化疗法以代替受损的肾功能，具有清除大量水分同时维持血流动力学稳定的突出优势，同时能克服利尿剂抵抗，不激活管球
反馈机制，不引起RAAS及SNS的过度激活，能减少发生低血钾和心律失常的风险。对于临床上存在利尿剂抵抗和原有肾功能不全、低蛋白血症
等并发症患者可有较好的疗效。研究显示，CRRT不仅能在CRS常规治疗失败时起到重要的支持及治疗作用，更早地应用在心肾衰竭患者早期，
能有效减少常规药物的剂量，改善患者心肾功能，降低患者的再住院率。随着CRS越来越受到心脏科及肾脏科学者的关注，及两学科间的合作，C
RRT在CRS中的应用必将愈来愈广泛。3.重组人促javascript:void(0)红细胞生成素（rh-EPO)：Silverb
erg等提出当CRS患者同时合并贫血，则称心肾-贫血综合征（cardio-renal-anemiasyndrome)，慢性心衰、慢
性肾功能不全和贫血三者互为因果，一旦不能有效控制将导致恶性循环。EPO是一种主要由肾脏分泌的糖蛋白，以往认为其主要是刺激红系祖细胞
的增殖与分化，而新近研究认为它是细胞生长因子超家族成员之一，具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡、促进血管生成及促进细胞增殖和潜在的细胞保
护作用。EPO—方面增加红细胞生成来提高组织氧灌注，因此影响慢性心力衰竭和肾功能不全的组织重塑和纤维化进程；另一方面，EPO还表现
出抗氧化、抗细胞凋亡、调节炎症反应、减轻心肾组织损伤和促血管新生等多方面的骨髓造血以外的功能。一些小型研究表明，对于心力衰竭伴贫血
的患者，使用EPO治疗贫血可能改善心功能，减低住院率。但新近一项随机对照研究表明，EPO治疗并不能改善I型CRS患者的临床预后，其
中风和栓塞的发生率更高。4.奈西立肽及依普利酮：奈西立肽（nesiritide)是一种具有血管扩张作用的重组B型利钠肽，Chow等
的研究表明，奈西立肽和硝酸甘油具有相似的血流动力学影响，二者均对肾功能无影响，可用于ADHF患者的扩血管治疗。但一项奈西立肽对失代
偿心力衰竭临床效果急性研究（ASCEND-HF)显示，奈西立肽对ADHF患者30d死亡率或再住院率均无改善。依普利酮是新型选择性醛
固酮受体拮抗剂，依普利酮对轻度心力衰竭患者住院和生存期作用的研究（EMPHASIS-HF)结果显示与安慰剂组比较，依普利酮可降低收
缩期心衰伴轻度症状的患者死亡风险与住院风险，但要注意高钾血症的风险。javascript:void(0)螺内酯与依普利酮阻断醛固酮
在3-4级心衰及javascript:void(0)心梗后心衰患者的治疗中巳显示出其优越性。这一研究结果还可使轻度心衰患者受益，也
可推广到更广泛的人群中。(二）目前存在争议的治疗措施1.利尿剂：尽管利尿剂在CRS治疗中备受争议，且没有足够的数据表明利尿剂的使
用可以减少病死率，但在治疗中一直不可或缺，源于它是缓解心衰症状的主要手段。袢利尿剂能减少细胞外的容量超负荷，降低心室充盈压，减少肺
充血，改善患者症状，并通过降低肾静脉压改善肾功能。但过度应用该药会致血容量不足、电解质紊乱、低血压，左心功能更加恶化，反而增加系统
血管阻力，致使血浆神经激素如去甲肾上腺素和血管加压素的活性升高，从而导致心脏及肾脏的损害加重，增加病死率。临床上约1/3的患者可能
出现利尿剂抵抗，但缺乏明确定义，一般定义为机体对最大耐受剂量利尿剂治疗无反应或反应不足的状态。Neuberg等评价了PRAISE研
究中1153名心衰患者利尿剂的反应，结果发现利尿剂抵抗与总死亡率、javascript:void(0)猝死和泵衰竭导致的死亡独立相
关。另有研究表明，对于ADHF患者，静脉应用高剂量与低剂量利尿剂、间歌静脉注射药物与持续输注给药对肾功能、死亡率方面均无差异，但是
高剂量静脉持续输注组可更有效减轻体重、改善呼吸困难。Bart博士等报告了ADHF心肾救援研究(CARRESS-HF)结果，其结论是
：对于治疗ADHF患者而言，超滤与有步骤的利尿剂治疗相比没有优势，反而使患者肾功能恶化并出现持续性充血。但Packer指出，超滤目前主要用于利尿剂治疗无应答的患者，而CARRESS-HF试验没有对这一临床实践方式进行探讨。CARRESS-HF关注的是对于利尿剂治疗有应答的患者，超滤是否优于利尿药。如果证明超滤的确具有优势，则我们在治疗过程中可以更早地釆取超滤治疗。ADHF患者的治疗目前仍然是一个极具挑战性的临床难题，需要更多的有证据的治疗方法。2.正性肌力药物：正性肌力药物可短期改善的血流动力学和肾功能，且对缓解症状有益。CRS患者老年者居多，由于疾病本身病理变化，加之增龄因素引起肾功能减退对正性肌力药物特别是强心甙的代谢产生不利影响，临床大多釆取个体化的疗法，尽管如此该类药物在CRS中的使用仍存在争议。近来有研究表明，Ras同源激酶A(Ras-homologouskinaseA，RhoA)/Rho相关卷曲螺旋形成的蛋白激酶（Rho-associatedkinase，ROCK)、ROS产生、NO释放和激活炎性反应，导致内皮细胞功能障碍,成为慢性肾脏病和慢性心血管疾病发病的共同中心环节。抑制ROCK活性很有可能成为CRS研究和药品研发的新热点。总之，CRS的重要性巳日益被关注，其病因学、生物学标志物和治疗领域的研究都在进行中。但目前仍缺乏兼具早期诊断和预测预后的理想的生物学标志物及治疗肾脏疾病的相关研究，包括研发直接改善心力衰竭患者肾功能的药物，这可能成为未来的研究热点。 |
|
