一起向未来胰岛素与GLP-1之百年前行仅供医疗卫生专业人士参考目录1胰岛素开创糖尿病治疗的新时代2GLP-1开启糖尿病治疗的新靶点3
一起向未来开拓糖尿病治疗的新方向100年前，胰岛素的发现开创了人类健康和糖尿病治疗的全新时代NPH胰岛素、Lente系列胰岛素的应
用，为糖尿病的治疗带来有意义的改变动物胰岛素应用于临床，为糖尿病患者带来希望1930s-1940s-1950s1920sBanti
ngBestMacleodCollipHagedornKnudHallas-M?llerJarosinskiMA,etal
.MolMetab.2021;101325.1920s动物胰岛素应用于临床，为糖尿病患者带来希望从狗胰腺中提取胰岛素胰岛
素首次用于临床首支商业化牛胰岛素1921年8月1922年1月1923年2月在多伦多大学Macleod教授的实验室，Banting与
助手Best进行试验，结扎狗的胰管114岁的T1DM患者LeonardThompson成为第一个接受胰岛素提取物的人2第一支商业
化牛胰岛素注射液I’Letin登上历史舞台21.https://umassmed.edu/dcoe/diabetes-edu
cation/patient-resources/banting-and-best-discover-insulin/.2.d
eLeiva-HidalgoA,etal.AmJTher.2020;27(1):e13–e23.1930-19
40s添加鱼精蛋白以增加胰岛素制剂的稳定性、延长作用时间胰岛素-鱼精蛋白复合物，添加鱼精蛋白增加胰岛素制剂的稳定性，并延长作用时
间1936年Scott发现在上述复合物中再增加锌的含量可使作用时间进一步延长—PZI1946年下调鱼精蛋白的含量；Krayenbu
hl和Rosenberg通过添加苯酚和间甲酚形成性质更加稳定的制剂—NPH1936年，Hagedorn发现结晶胰岛素与过量鱼精蛋白
结合可延长作用时间1937年，诺德公司成功生产出基于鱼精蛋白的长效胰岛素1938年，诺和公司也推出了PZI1950年，诺德NPH在
欧美多地成功上市1937年，礼来经康纳实验室授权生产PZI1950年，礼来也上市了动物来源的NPHPZI与NPH中含有大分子的鱼精
蛋白，更容易产生胰岛素抗体、注射部位过敏反应PZI，鱼精蛋白锌胰岛素；NPH，低精蛋白锌胰岛素或中性鱼精蛋白锌胰岛素Jarosi
nskiMA,etal.MolMetab.2021;101325.1950s添加锌以增加胰岛素制剂的稳定性、延长作
用时间胰岛素-锌复合物，添加过量的锌增加胰岛素制剂的稳定性，并延长作用时间1953、1954和1957年1951年1954年，礼来
也上市了Lente胰岛素1957年，推出另两款长效胰岛素Semilente和Ultralente1951年KnudHallas-
M?ller合成高浓度的锌与胰岛素的复合物，使得不添加鱼精蛋白也可保持稳定状态并根据结晶的大小呈现不同的作用时间，即慢胰岛素系列
(semi-lente,lente,ultra-lente胰岛素)Ultra-lente胰岛素的制备过程：在PH5.5的溶
液中形成前体晶体，再转移到PH7.4的溶液中并加入锌，且发现防腐剂对羟基苯甲酸甲酯可进一步增加其稳定性1953年，诺和公司研制出
Lente系列长效胰岛素SemilenteLenteUltralente前体晶体晶体1.JarosinskiMA,eta
l.MolMetab.2021;101325.2.WagnerA,etal.Proteins.2009;74(
4):1018-1027.3.王维宴,等.化学学报.2002;(12):2129-2134.随后，对胰岛素分泌及作用的
探索，为糖尿病发病机制研究奠定基础建立免疫放射分析，使得内源性胰岛素水平得到精确测量1胰岛素晶体结构的确定，揭开了胰岛素的三级结构
2确定胰岛素受体，阐述胰岛素的作用机制3196019691971Yalow1.YalowRS,etal.JCI.196
0;39(7):1157-1175.2.ADAMSMetal.Nature.1969;224:491–495.3.
FreychetP,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1971;68(8):1833-183
7.1960年建立胰岛素放射免疫分析，内源性胰岛素水平得到精确测量建立反射免疫分析1,2精确测量内源性胰岛素分泌水平3,4内源
性胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素1960年英国科学家RosalynS.Yalow，建立了针对多肽类激素的放射免疫分析法，1977年
获得诺贝尔生理学或医学奖胰岛素水平RosalynS.Yalow早餐午餐晚餐睡前放射免疫分析使得精确检测循环激素的水平成为可能
，彻底改变了内分泌疾病的研究，该方法被开发用于多种内分泌激素的检测每24小时内，胰腺分泌总胰岛素的50%是在基础条件下分泌，其余为
进餐时反应性分泌基础胰岛素分泌率为18~32单位/24小时1.BersonSA,etal.Diabetes.1957;
6(5):402-5.2.YalowRS,etal.JCI.1960;39(7):1157-1175.3.Bet
helMA,FeinglosMN.JAmBoardFamPract.2005;18(3):199-204.4.
NiswenderKD.PostgradMed.2011;123(4):17-26.1969年确定胰岛素的晶体结构，
揭开了胰岛素的三级结构确定胰岛素晶体结构1揭开胰岛素三级结构21934年，RobertRobinson向DorothyHodg
kin提供了一小份晶体胰岛素样本时隔35年，直到1969年，借助X射线晶体学技术，Hodgkin与国际科学家组成的团队合作，终于
揭开了胰岛素的晶体结构×2胰岛素单体2个胰岛素单体通过β-折叠形成反向平行连接胰岛素二聚体+2Zn2+×33个胰岛素二聚体由2个
锌离子辅助组装为六聚体DorothyHodgkin胰岛素六聚体有学者曾将胰岛素六聚体比作”巴黎圣母院美丽的玫瑰窗”1.ADA
MSMetal.Nature.1969;224:491–495.2.AkbarianM.IntJBiolM
acromol.2021;181:1224-1230.胰岛素单体存在2种构象：紧张构象与松弛构象胰岛素单体根据B链N端B1-B8
为伸直状态或螺旋状态，分为紧张构象(Tense,T)与松弛构象(Relaxed,R)胰岛素氨基酸序列T构象R构象B30B
30B1B1红色为T构象与R构象的不同点，蓝色为锌离子，绿色为B链第10位的组氨酸1.Kaarsholm&Ludvigsen
.Receptor1995;5:1-8.2.AkbarianM,etal.IntJPharm.2018;54
7(1-2)450-468.胰岛素六聚体存在3种构象：T6、T3R3与R6构象胰岛素六聚体根据两端是T3或R3构象，分为T6(
两端开放)、T3R3(一端开放一端闭合)、R6(两端闭合)3种构象，在金属离子(锌离子等)、环醇(苯酚、间甲酚等)作用
下可以不同结构存在，并可以相互转化T6构象T3R3构象R6构象苯酚浓度增加苯酚二聚体中一个T构象胰岛素单体转化为R构象二聚体
中另一个T构象胰岛素单体转化为R构象胰岛素六聚体T构象的胰岛素二聚体在B10组氨酸与锌离子作用下锌离子稳定性：R6构象?T3
R3构象?T6构象A链锌离子B链B8甘氨酸自我聚合T构象R构象苯酚B10组氨酸T构象的胰岛素单体在B8甘氨酸的作用下
胰岛素二聚体胰岛素单体1.WeissMA.VitamHorm.2009;80:33-49.2.AkbarianM,
etal.IntJPharm.2018;547(1-2)450-468.1971年确定胰岛素的受体，阐述了胰岛素的作用
机制证实存在胰岛素受体胰岛素与胰岛素受体结合发挥作用胰岛素受体是一个四聚体电镜下胰岛素与胰岛素受体结合L2’L2CR’CR高亲和力
胰岛素结合位点FnFn1’1SSiiiiiiCTa’aCTα’胰岛素-受体结合L1L1’低亲和力Fn2aFn2a’iiiii
iIDβIDβ2bFnFn2bβ’βiiiiiiIDaSSIDa’FnSS33FnSSiiiiii近细胞膜ATP
结合位点TyrTyr972972LysLys10301030活化环YY激酶结构域11581158YYCOOH端11621162YY
11631163YY由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接，两个α亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点，两个β亚基是跨膜
蛋白，起信号转导作用当胰岛素与受体α亚基结合，β亚基的构型改变，酪氨酸蛋白激酶被激活，通过磷酸化胰岛素受体底物来激活下游效应物13
161316YY132213221.FreychetP,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1
971;68(8):1833-1837.2.WhiteMF,etal.MolMetab.2021;52:10130
4.基于对胰岛素分泌及作用的认识胰岛素分泌及作用缺陷是糖尿病发生发展的关键核心所在胰岛素分泌缺陷可能与胰岛β细胞数量减少、氧化应
激、胰岛β细胞去分化/转分化有关胰岛素分泌及作用缺陷在2型糖尿病的发生和进展起关键作用，在病程中持续存在变化（%）β细胞工作负荷胰
岛素抵抗β细胞200葡萄糖正常胰岛胰岛素分泌胰岛素分泌100自然较小的β细胞团β细胞增殖缺陷去分化特征缺失转分化内质网应激氧化应
激β细胞死亡β细胞数量50β细胞功能葡萄糖IGTT2DMNGT时间功能障碍特征被破坏β细胞数量减少NGT,正常糖耐量;IGT,
糖耐量异常;T2DM,2型糖尿病WyshamC,ShubrookJ.PostgradMed.2020;132(8
):676-686.胰岛素治疗的意义在于对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代基于此胰岛素制剂持续研发人胰岛素胰岛素类似物2010s1
9781990s2000s基因重组人胰岛素速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物双胰岛素类似物发酵薛“重组”细菌产生胰岛素收获胰岛素药物
纯化后的胰岛素1.李晏锋,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2019;27(5):321-324.2.https://w
ww.nlm.nih.gov/exhibition/fromdnatobeer/exhibition-interactive/re
combinant-DNA/recombinant-dna-technology-alternative.html3.李焱.
中国医学前沿杂志(电子版).2021;13(06):9-15.胰岛素类似物持续研发创新，以模拟生理性胰岛素分泌理想的胰岛素类
似物研发更接近生理的胰岛素类似物速效胰岛素类似物：起效迅速、快速达峰，有效控制餐后血糖基础胰岛素类似物：平坦、稳定、无峰、持续覆盖
24h，有效控制空腹血糖1996年赖脯胰岛素1998年精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25/50)1999年门冬胰岛素2000年
甘精胰岛素U1002004年地特胰岛素2012年德谷门冬双胰岛素2014年德谷胰岛素利拉鲁肽注射液2015年甘精胰岛素U30020
16年甘精胰岛素利司那肽2017年速效门冬胰岛素2020年速效赖脯胰岛素2000年门冬胰岛素30/502004年谷赖胰岛素2
012年德谷胰岛素图中时间为全球最先上市时间尚未在中国批准1.ChengAYY,etal.AdvTher.201
9May;36(5):1018-1030.2.李晏锋,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2019;27(5):321-3
24.3.KurtzhalsP,etal.TrendsPharmacolSci.2021;42(8):620-6
39.与之同时，胰岛素给药装置、血糖监测技术研发创新以进一步模拟生理分泌、减少低血糖、改善生活质量、提高可及性减少低血糖模拟生理
性胰岛素分泌葡萄糖敏感性胰岛素智能胰岛素泵与闭环系统人工胰腺自我血糖监测胰岛素单位肝选择性胰岛素过去超速效胰岛素类似物纯化超长效胰
岛素类似物速效胰岛素类似物血浆血糖测量现在长效胰岛素笔芯全球可及性未来无需校准传感器化学合成胰岛素预充式注射笔指尖监测预先混合胰岛
素所有的医疗系统可及性持续葡萄糖监测改善可负担性吸入性胰岛素改善花费与可及性改善生活质量非注射胰岛素热不敏感性胰岛素Mathieu
C,,etal.NatRevEndocrinol.2021;17(12):715-725.同时，胰岛素治疗推动了糖
尿病治疗理念的更新T2DM的治疗理念从以单纯“控制血糖”为中心，转向以“改善心血管和死亡结局”为中心兼顾控制血糖，再到“以患者为中
心、多因素共同管理”DCCT结果发布，良好的血糖控制可减少T1DM患者微血管并发症的发生风险1UKPDS结果发布，良好的血糖控制可
减少T2DM患者微血管并发症的发生风险3ADA指南，根据合并高风险因素或确诊ASCVD，CKD或HF选择治疗方案8ACCORD、A
DVANCE和VADT结果发布，T2DM患者严格的血糖控制并无心血管获益5突出以患者为中心、多因素共同管理111993年1994-
1996年1998年2002年2008-2009年2010年2011-2016年2017-2020年2021年2022年ADA指南
，推荐HbA1C<7作为T2DM患者血糖控制目标，特定患者可更为严格6ADA指南，开始强调治疗方案的个体化，考虑患者特点、合并疾病
和药物特点7ADA指南，推荐HbA1C<7作为T2DM患者血糖控制目标4ADA指南，基于DCCT研究结果推荐HbA1C<7作为血糖
控制目标2ADA指南与CDS指南，个体化治疗方案，根据合并高风险因素或确诊ASCVD，CKD或HF选择治疗方案9,10DCCT：美
国糖尿病控制与并发症研究；UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究；ACCORD，糖尿病心血管风险控制行动；ADVANCE，糖尿病与血管疾
病行动：达美康缓释片与百普乐对照评估研究；VADT，退伍军人糖尿病研究1.DiabetesControlandCompli
cationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977-986.
2.ADA.DiabetesCare.1994;17(12):1514-22.3.UKProspectiveDi
abetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):837-853.4.AD
A.DiabetesCare.2002;25(1):213-29.5.SaishoY.ExpertOpinPha
rmacother.2020;21(13):1565-1578.6.ADA.DiabetesCare.2010;33(
Suppl1):S11-61.7.ADA.DiabetesCare.2016;39(Suppl1):S1-112.
8.ADA.DiabetesCare.2020;43(Suppl1):S1-206.9.ADA.Diabetes
Care.2021;44(Suppl1)S1-S232.10.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13
(4):315-409.11.ADA.DiabetesCare.2022;45(Suppl1):S1-255.然而，胰
岛素在糖尿病治疗路径中始终保持非常重要的地位2020版CDS指南2022年ADA指南避免治疗惰性，每3-6月评估及改善治疗方案强调
生活方式干预（体重管理与运动），结合DSMES以达到个体化的治疗目标口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%的T2DM患者胰岛素
治疗路径若需要进行注射治疗以降低HbA1c口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%对于多数患者，在胰岛素前考虑应用GLP-1RA
若已应用GLP-1RA或不适用GLP-1RA或倾向于胰岛素治疗若HbA1c高于目标胰岛素起始治疗方案加用基础胰岛素加用基础胰岛素类
似物或睡前NPH预混人胰岛素或预混胰岛素类似物基础胰岛素(中效或长效胰岛素类似物)或或双胰岛素类似物评估基础胰岛素是否足量若HbA
1c高于目标考虑应用GLP-1RA，若其未在原方案中若应用睡前NPH，考虑转换为每日两次的NPH方案如HbA1c≥7.0%加用餐时
胰岛素若HbA1c高于目标若HbA1c高于目标胰岛素多次注射方案逐步上调餐时胰岛素注射次数考虑应用自混/拆分的胰岛素方案考虑应用每
日两次预混胰岛素方案上调至完整的基础-餐时方案预混胰岛素每日2~3次注射基础+餐时胰岛素每日1~3次注射或持续皮下胰岛素输注ADA
,美国糖尿病学会;DSMES,糖尿病自我管理教育支持;GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂;CDS,中华医学会
糖尿病学分会;HbA1c,糖化血红蛋白1.ADA.DiabetesCare.2022;45(Suppl.1):S1–
S255.2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.小结100年前，胰岛素的发现
开创了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，1920s胰岛素应用于临床，1930-1950s添加鱼精蛋白、添加锌增加制剂的稳定性并延长作
用时间1960-1970s对胰岛素分泌及作用的探索，为糖尿病发病机制研究奠定基础，胰岛素分泌及作用缺陷是糖尿病发生发展的关键核心所
在胰岛素治疗的意义在于对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代，1980-2010s生物合成人胰岛素、胰岛素类似物进一步模拟生理性胰岛素
的分泌胰岛素给药装置、血糖监测技术同步研发创新，以期模拟生理分泌、改善生活质量、减少低血糖、提高可及性同时，胰岛素治疗推动了糖尿病
治疗理念的更新，T2DM的治疗理念从以单纯“控制血糖”为中心，到目前“以患者为中心、多因素共同管理”，而胰岛素在糖尿病治疗路径中始
终保持非常重要的地位目录1胰岛素开创糖尿病治疗的新时代2GLP-1开启糖尿病治疗的新靶点3一起向未来开拓糖尿病治疗的新方向G
LP-1的发现开启了糖尿病治疗的新靶点Bayliss和Starling在动物肠胃中发现了一种能刺激胰液分泌的神奇物质，命名为促胰液
素(secretin)Perley等研究证实，“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素分泌总量的50%以上1983年，Bell
教授研究证实，GLP-1由胰高糖素原在肠道剪切而来Yalow和Berson建立了胰岛素测量方法，使得衡定肠促胰素的功能成为可能19
64196719831975190619021960Moore教授发现十二指肠的酸性液提取物对糖尿病患者有降糖作用，这是最早提示肠
道分泌物质对于血糖影响的研究Elrick和Mclntyre两个研究团队同时发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，即
“肠促胰素效应”Samols和Marks教授发现，肠道中的细胞可以被胰高糖素抗体染色JensJuulHolst,Bantin
gMedalforScientificAchievementLecture,presentedon2021ADA
scientificsession.1964年，Elrick证实“肠促胰素效应”1960年Yalow建议放射免疫分析技术，使得
内源性胰岛素水平得到精确测量，为“肠促胰素效应”的发现奠定了基础140在达到相同血糖浓度的情况下，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平，
显著高于静脉输注葡萄糖，证实了肠促胰素效应的存在130120口服葡萄糖110血糖水平(mg/dL)1009080时间（分）0102
030405060708090100110120140130120静脉输注葡萄糖血糖水平(mg/dL）110因此，除了血糖升高的直
接刺激作用外，摄入葡萄糖等营养物质后还还可以刺激肠道细胞分泌肠源性激素，进而间接促进胰岛素β细胞分泌胰岛素，此即所谓的”肠促胰素
效应”10090持续葡萄糖输注8070时间（分）0102030405060708090100110120160120口服葡萄糖血浆
胰岛素水平80胰岛素水平(uU/mL)静脉输注葡萄糖400102030405060708090100110120时间（分）1.E
lrickH,etal.JClinEndocrinolMetab.1964;24:1076-1082.2.洪天
配,等.中华内分泌代谢杂志.2018;34(8):629-633.1983年，GLP-1的发现：在肠道由胰高糖素原剪切而来
胰高糖素原1975年，Samols和Marks教授发现，肠道中的细胞可以被胰高糖素抗体染色GRPP胰高糖素IP-1GLP-1IP-
2GLP-2PC2PC1/31983年，Bell教授团队通过克隆和分析人类胰高糖素基因，发现两段与胰高糖素基因极为相似的基因序列，
其产物是胰高糖素原，在胰腺中可被剪切产生胰高糖素，同时该基因也可以在肠道中表达，剪切后可产生两个与胰高糖素相似的胰高糖素样肽（GL
P），即GLP-1和GLP-2胰腺肠道胰高糖素GLP-1GRPPGLP-2胰高糖素IP-1IP-1胃泌酸调节素肠道产生的GLP-1
包含占80%的GLP-1(7-36a)与占20%的GLP-1(7-37)，二者均为GLP-1的活性形式，而GLP-1(7-37)成
为GLP-1RA研发的主要结构基础GLP-1IP-2GLP-2IP-2主要胰高糖素原片段胰高糖素GRPPIP-1肠高糖素GLP-1
，胰高糖素样肽-1;GLP-2，胰高糖素样肽-2；IP-2，中间肽-2；GRPP，肠高糖素相关肽；PC，激素原转化酶1.Jen
sJuulHolst,BantingMedalforScientificAchievementLecture,p
resentedon2021ADAscientificsession.2.BellGI,etal.Natur
e.1983;302(5910):716-8.3.GuglielmiV,etal.EatWeightDisord
.2017;22(2):231-240.4.TomasE,etal.TrendsEndocrinolMetab
.2010;21(2):59-67.5.PlamboeckA,etal.Diabetologia.2005;48(
9):1882-1890.对GLP-1分泌及作用的探索，完善了糖尿病的发病机制触发途径GLP-1由肠道L细胞分泌，发挥葡萄糖依赖
性肠促胰素效应进入β细胞GLP-1/GLP-1RA通过【放大途径】发挥肠促胰素效应，即葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌Ca2+通道开放C
a2+内流KATP通道关闭ATPTCA葡萄糖浓度β肠促胰素效应(+)增敏葡萄糖浓度升高刺激胰岛素分泌胰岛素分泌PKA营养物质cAM
PATP小肠ER释放Ca2+Ca2+浓度升高Epac促进L细胞GLP-1(7-37)GLP-1(7-36)NH2GLP-1R
GLP-1/GLP-1RA分泌ACGLP-1RA作用下，上述途径放大放大途径AC,腺苷酸环化酶;cAMP,环磷酸腺苷;GL
P-1R,GLP-1受体;TCA,三羧酸循环;ATP,腺苷三磷酸;PKA蛋白激酶A；Glut2葡萄糖转运蛋白2;
Epac,cAMP激活的交换蛋白;ER内质网1.SeinoY,etal.JDiabetesInvestig.
2010Apr22;1(1-2):8-23.2.DruckerDJ.CellMetab2006;3:153–165
.3.HinkeSAetal.JPhysiol2004;558:369–380.4.HenquinJC.
Diabetes2000;49:1751–1760.5.HenquinJC.Diabetes2004;53:S48–S
58.GLP-1与全身多个组织器官的受体结合，发挥极其多样的生理作用从发现至今，GLP-1作为一种多效性激素对机体代谢产生极其多样
化的作用，远远超出了其作为肠促胰素的经典认知炎症↓奖励行为↓细胞凋亡↓食物摄取↓水摄取↓学习＆记忆↑神经保护↑脑胰岛素分泌↑胰岛素
合成↑胰高糖素分泌↓β细胞增殖↑细胞凋亡↓β细胞存活↑糖异生↓脂肪变性↓胰腺肝脏胃排空↓胃肠蠕动↓利尿↑尿钠排泄↑胃肠道肾脏GLP
-1收缩力↑心输出量↑肌细胞存活↑心脏保护↑葡萄糖利用↑血管舒张↑葡萄糖摄取↑左室功能↑血压↑↓→心率↑↓→ANP产生↑尿钠排泄↑
胰岛素敏感性↑葡萄糖摄取↑肌肉心脏骨骨生成↑骨质量↑MüllerTD,?etal.MolMetab.2019Dec;3
0:72-130.2型糖尿病患者肠促胰素效应受损口服葡萄糖静脉输注葡萄糖803.0152.5602.010胰岛素(mU/L)肠
促胰素效应C-肽[nmol/l]40血糖(mmol/L)1.5健康受试者1.05200.5
P<0.050.0000601201800306090120150180时间(min)时间(min)时间(min)0601
20180203.03502.5口服葡萄糖静脉输注葡萄糖30080C-肽[nmol/l]152.025060胰岛素(mU/L)
2001.510[mg/dl]1501.0405100血糖(mmol/L)0.5T2DM20500.00006012018
000180120600306090120150180时间(min)时间(min)P<0.05时间(min)1.Na
uckM,etal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.2.NauckMA,etal.
DiabetesObesMetab.2018;20Suppl1:5-21.肠促胰素效应受损是2型糖尿病发生发展的关键之
一肠促胰素效应受损，在2型糖尿病的发生和进展起关键作用，在病程中持续存在糖尿病前期(IFG,IGT)诊断糖尿病250200餐后
血糖空腹血糖150血糖(mg/dL)10050250200150胰岛素抵抗相对值(%)10050肠促胰素效应-15-10-50
51015202530胰岛素水平β细胞功能出现糖尿病年GLP-1RA治疗的意义在于纠正肠促胰素效应受损及多重获益IFG,空腹血糖
受损;IGT,糖耐量减低;T2DM,2型糖尿病WyshamC,ShubrookJ.PostgradMed.20
20;132(8):676-686.GLP-1RA治疗的意义在于纠正肠促胰素效应受损及多重获益不断研发创新，广泛应用于临床日制剂周
制剂2014年2013年人源性度拉糖肽上市利司那肽上市艾塞那肽分子2011年2014年人源性艾塞那肽周制剂上市药物包裹在微球中，通
过微球扩散-溶蚀的方式缓慢释放物阿必鲁肽上市不断研发创新人源性2009年利拉鲁肽上市2017年人源性司美格鲁肽上市2005年艾塞
那肽上市图中时间为全球最先上市时间；阿必鲁肽于2018年由于商业原因退市AndersenA,etal.NatRe
vEndocrinol.2018;14(7):390-403.与之同时，GLP-1RA多重获益不断被证实GLP-1RA的心肾保
护获益2GLP-1RA的体重获益1GLP-1RAvs.安慰剂的体重变化GLP-1RA心血管影响ASCVD有益：度拉糖肽利拉鲁
肽司美格鲁肽中性：艾塞那肽周制剂利司那肽HF中性肾功能影响DKD进展CVOTs中肾脏终点获益，主要由蛋白尿驱动：利拉鲁肽，司美
格鲁肽，度拉糖肽剂量/使用考虑利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽无需调整剂量各药物基于肾功能的剂量调整见说明书起始或增加剂量时需注意恶
心、呕吐、腹泻和脱水风险。当起始或者增加剂量时报告严重胃肠道不良反应的患者监测肾功能与安慰剂相比，利拉鲁肽减重最多药物差异(95%
Cl)（kg）阿必鲁肽-0.41(-2.32,1.50)度拉糖肽-1.57(-2.48,-0.66)艾塞那肽-1.67(-2.2
9,-1.05)艾塞那肽周制剂-1.49(-2.58,-0.40)利拉鲁肽-1.96(-2.67,-1.25)利司那肽-0.78
(-1.48,-0.09)司美格鲁肽-1.54(-2.41,-0.66)仅利拉鲁肽和司美格鲁肽在中国获批了降低合并CVD的成人T
2DM患者MACE风险的适应证1.HtikeZZ,etal.DiabetesObesMetab.2017;19(4
):524-536.2.ADA.DiabetesCare.2022;45(Suppl.1):S1–S255.目前，GL
P-1RA在糖尿病治疗路径中的重要地位愈加明确2020版CDS指南避免治疗惰性，每3-6月评估及改善治疗方案2022年ADA指南一
线治疗取决于合并症、以患者为中心的治疗因素(包括成本和可及性)和管理需求，通常包括二甲双胍和综合生活方式改变生活方式干预和二甲双胍
一线治疗合并高风险因素或确诊ASCVD，CKD或HF?合并ASCVD或有高危因素、心力衰竭、CKD无任选其一无需考虑基线HbA1C
，个体化HbA1C目标或二甲双胍的使用ASCVD/合并高危因素HbA1c不达标ASCVD或有高危因素心力衰竭CKDSGLT2i促泌
剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4i、TZD、SGLT2i注射类(GLP-1RA、胰岛素)GLP-1RA或SGLT2iSGLT2i或
GLP-1RA选择证实具有CVD获益的GLP-1RA选择证实具有CVD获益的SGLT-2i如果HbA1C未达标基础胰岛素+餐时
胰岛素预混胰岛素HbA1c不达标使用GLP-1RA的患者，考虑加用证实具有C
VD获益的SGLT-2i；反之亦然TZD在上述治疗的基础上加用一种其他类别的药物如果HbA1C未达标HbA1c不达标考虑强化治疗
（根据合并症、以患者为中心的治疗因素和管理需求）“?”：当这些因素成为新的临床考量因素时启动，无需考虑背景降糖方案ASCVD,
动脉粥样硬化性心血管疾病;HF,心力衰竭;TZD,噻唑烷二酮;SGLT-2i,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂1.ADA
.DiabetesCare.2022;45(Suppl.1):S1–S255.2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病
杂志.2021;13(4):315-409.小结GLP-1的发现开启了糖尿病治疗的新靶点，1964年证实“肠促胰素效应”，19
83年发现GLP-1、GLP-1在肠道由胰高糖素原剪切而来对GLP-1分泌及作用的探索完善了糖尿病的发病机制，GLP-1由肠道L
细胞分泌，发挥葡萄糖依赖性肠促胰素效应，GLP-1并可与全身多个组织器官的受体结合，发挥极其多样的生理作用；在T2DM患者中肠促胰
素效应受损，肠促胰素效应受损是2型糖尿病发生发展的关键之一GLP-1RA治疗的意义在于纠正肠促胰素效应受损及多重获益，GLP-1R
A不断研发创新，从2005年广泛应用于临床同时，GLP-1RA体重获益、心肾保护获益等多重获益不断被证实，GLP-1RA在糖尿病治
疗路径中的重要地位愈加明确目录1胰岛素开创糖尿病治疗的新时代2GLP-1开启糖尿病治疗的新靶点3一起向未来开拓糖尿病治疗的新
方向2006年ADA年会首次报道胰岛素与GLP-1RA联合治疗改善血糖控制、减轻体重、低血糖风险低Z纳入63例2型糖尿病患者，基线
时患者平均年龄61.2岁、病程13.7年、67%的患者使用胰岛素，探讨在既往治疗的基础上联合艾塞那肽治疗的有效性和安全性联合艾塞那
肽治疗4个月后Exenatide(EXE)UseinT2DMwithA1C7%HbA1c低血糖事件体重Year：20
06AbstractNumber：488-P下降-4.9kg下降至6.09%无严重低血糖事件ADAabstract.200
6;488-P.伴随循证证据的积累，2014年ADA指南首次将基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗纳入2型糖尿病治疗路径2014年A
DA指南T2DM治疗路径Z健康饮食、控制体重、增加运动起始单药治疗Metformin疗效(↓HbA1c)低血糖不良反应花费high
lowriskneutral/lossGl/lacticacidosislow如果治疗3个月未达到个体化HbA1c目标，则进行
二联治疗MetforminMetforminMetforminMetforminMetforminMetforminMetform
inMetforminMetforminMetformin++++++++++二联治疗SulfonylureaDPP-4lnhi
btorGLP-1receptoragonistInsulin(usuallybasal)Thiazolidine-dione疗
效(↓HbA1c)低血糖不良反应花费highintermediatehighhighhighestlowriskmoderate
risklowrisklowriskhighrisklossgainneutralgaingainGlhypoglycem
iaedema,HF,Fx’srareHypoglycemiahighlowhighhighvariable如果治疗3个月未达到个
体化HbA1c目标，则进行三联治疗三联治疗基础胰岛素与GLP-1RA必要时联合治疗，基础胰岛素联合GLP-1RA联合治疗相较于基础
胰岛素联合餐时胰岛素治疗，血糖控制相当、低血糖风险更小、体重减轻DPP-4lnhibtor+GLP-1receptorAgon
ist+Insulin(usuallybasal)+Sulfonylurea+Thiazolidine-dione+TZDSUSU
SUTZDorororororDPP-4-iDPP-4-iTZDTZDDPP-4-iorororororGLP-1-RAGLP-1
-RAInsulinInsulinGLP-1-RAInsulinInsulinoror如果包含基础胰岛素的治疗方案治疗3-6个月未
达到个体化HbA1c目标，则进行更为复杂的胰岛素治疗策略较复杂胰岛素治疗策略胰岛素(多次注射)1.ADA.Diabetes
Care.2014;37(Suppl.1):S1–S80.2.ADA.DiabetesCare.2017;40(Su
ppl.1):S1–S135.随着药物的研发，2017年ADA指南将首个基础胰岛素GLP-1RA注射液纳入治疗选择2017年A
DA指南2016年FDA批准基础胰岛素GLP-1RA注射液--德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，随即2017年ADA指南对德谷胰岛素利拉鲁
肽注射液进行了推荐1德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(IDegLira)在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能
减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应32020版CDS指南2022年ADA指南2022年短期胰岛素强化共识对于口
服降糖药控制不佳的T2DM患者，与起始基础胰岛素相比，起始基础胰岛素GLP-1RA注射液治疗具有更强的降糖效果和持久性2对于基础胰
岛素控制不佳的T2DM患者，与优化基础胰岛素相比，转换基础胰岛素GLP-1RA注射液治疗具有更强的降糖效果、体重获益、低血糖风险低
。在某些T2DM患者中，基础胰岛素GLP-1RA注射液可以简化复杂的胰岛素治疗方案2基础胰岛素联合GLP?1受体激动剂治疗可兼顾空
腹血糖和餐后血糖，并能够减少胰岛素的剂量41.ADA.DiabetesCare.2017;40(Suppl.1):S1–
S135.2.ADA.DiabetesCare.2022;45(Suppl.1):S1–S255.3.中华医学会糖
尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.4.李延兵,等.中华糖尿病杂志.2022;14(
1):21-31.一起向未来胰岛素与GLP-1RA跨越百年相遇，开拓糖尿病治疗的新方向190619211920s1964198
0s19831986十二指肠提取物能刺激胰腺内分泌物肠促胰岛素效应确认GLP-1由胰高糖素原在肠道剪切而来T2DM患者中肠促胰素效
应受损胰岛素成功分离(Banting&Best)动物胰岛素重组人胰岛素2019201420052000s19931992199
0s首个GLP-1RA批准用于肥胖首个GLP-1RA注射制剂批准用于T2DMGLP-1使T2DM患者血糖正常GLP-1失活是由DP
P4引起在希拉毒蜥唾液中确认exendin-4（多肽激素）首个口服GLP-1RA批准用于T2DM基础胰岛素类似物速效胰岛素类似物T
oday未来发展首个基础胰岛素GLP-1RA注射液——IDegLira胰岛素与GLP-1RA创新发展成果互相依托、不断探索、持续前
行胰岛素与GLP-1RA周制剂已取得突破，未来会出现周制剂的联合治疗周制剂口服制剂更为方便更为方便胰岛素GLP-1RA1.Gri
bbleFM,ReimannF.NatMetab.2021Feb;3(2):142-148.2.HirschI
B,etal.EndocrRev.2020Oct1;41(5):733-755.3.ChenR,etal
.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2021May1;320(5):E886-E890.总结胰岛
素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，胰岛素治疗的意义在于对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代，其在糖尿病治疗路径中始终保持
非常重要的地位胰岛素GLP-1的发现开启了糖尿病治疗的新靶点，GLP-1RA治疗的意义在于纠正肠促胰素效应受损及多重获益，GLP-
1RA的多重获益不断被证实，其在糖尿病治疗路径中的重要地位愈加明确GLP-1胰岛素与GLP-1RA跨越百年相遇，创新性开拓了降糖治
疗的全新方向。目前国内外指南将基础胰岛素GLP-1RA注射液纳入治疗选择一起向未来THANKS!1920s发现胰岛素；1936年合
成PZI；1946年合成NPH班廷是多伦多的执业外科医生，1920年10月他读了一篇有关胰腺结石、胰岛和糖尿病的文章，受到启发，并
于1920年11月向麦克劳德解释了他的想法。在回顾了实验方案并绕开胰管结扎步骤以保存胰岛后，他们于1921年5月在麦克劳德的实验室
开始了与学生查尔斯·贝斯特的实验。邀请了哥伦比亚大学的年轻教授科利普艾伯塔在麦克劳德实验室休假，他带来了一种名为色谱法的新技术，1
922年1月生化学家科利普突破性地解决了所谓的“最后一英里”问题。对胰腺提取液进行纯化，从而使其可以安全用于人体试验1936年哈格
多恩在胰岛素制剂中添加过量的鱼精蛋白，合成了第一个鱼精蛋白胰岛素；同年Scott发现在上述制剂中进一步添加锌，可形成更加稳定的胰岛
素制剂，也就出现了我们所熟悉的PZI；1937年诺和与诺德以及礼来推出相应PZI胰岛素产品；1946年研究人员下调了鱼精蛋白与胰岛
素的比例，由之前的3：1下降到1：1，同时Rosenberg发现进一步添加苯酚和间甲酚可使其稳定性进一步提高，出现了我们所熟悉的N
PH，1950年诺德与礼来推出NPH产品；NPH到今天仍然在使用。NPH和PZI都含有大分子的鱼精蛋白，能使人体内产生蛋白质抗体，
而且鱼精蛋白和胰岛素结合后更容易产生胰岛素抗体，久用可由于胰岛素和胰岛素抗体结合而减低胰岛素的降糖作用，故胰岛素抗体能引起药物剂量
逐渐增加，疗效日渐下降，甚至于出现耐药性，注射部位也可出现过敏或脂肪萎缩等副作用；当胰岛素与其抗体解离后释放入血液中的胰岛素浓度增
加又可诱发低血糖；动物实验研究还发现，胰岛素抗体还可促使或加重糖尿病的肾脏病变。来到20世纪50年代，Hallar等人发现不添加鱼
精蛋白、通过添加过量的锌，也可以获得稳定的胰岛素制剂，同时延长作用时间，这就出现了Lente胰岛素系列/慢胰岛素系列，（1953年
；慢胰岛素通过形成不同大小的结晶来发挥不同的作用时间）其中的超慢胰岛素的制备过程，是由前体晶体转换为晶体，这一过程引发了人们的思考
，这一复杂的外在变化，必定是有内在的结构变化，这为胰岛素结构的确定奠定了基础（这也预示着胰岛素六聚体TR构象变化的发现，后来发现在
前体晶体中胰岛素六聚体为T3R3结构、在晶体中胰岛素六聚体为T6结构）而另外一个方向，在胰岛素制剂中添加锌避免胰岛素纤维化且延长作
用时间，20世纪50年代诺和公司和礼来公司相继推出lente系列胰岛素中效或长效胰岛素对羟基苯甲酸甲酯结合于六聚体内的二聚体Yal
ow（雅洛）建立了放射免疫分析法，使得人体内源性胰岛素水平可以得到精确的测量，彻底改变了内分泌疾病的研究，也因此在1977年获得诺
贝尔生理学或医学奖包括胰岛素原、肾上腺激素、促甲状腺激素等1960年美国科学家Berson和Yalow建立了放射免疫分析法，并用
于测定血浆胰岛素及血液中其它微量激素的浓度，在1977年获得了诺贝尔医学或生理学奖雅洛1921年出生于纽约，1945年获得核物理学
博士学位，1975年当选美国科学院院士。因为发明了放射性免疫分析法，雅洛获得1976年的拉斯克基础医学奖，成为历史上第一位获得该奖
的女性科学家。次年，她因为与同事合作开发了“针对多肽类激素的放射性免疫分析法”而成为诺贝尔生理学或医学奖史上第二位女性获奖者。19
69年Hodgkin确定胰岛素的晶体结构，这也揭开胰岛素的三级结构：2个胰岛素单体通过β-折叠组成胰岛素二聚体。3个胰岛素二聚体由
2个锌离子辅助组装为六聚体。有学者曾将胰岛素六聚体比作巴黎圣母院美丽的玫瑰窗。人胰岛素包括A链和B链，根据B链N端的第1位到第8
位的氨基酸（也就是B1-B8）是伸直状态还是螺旋状态，胰岛素单体分为紧张构象Tense/T构象以及松弛构象Relaxed/R构象。
来看右侧这两张图，各位老师先想象一个弹簧，红色的部分代表的是B1-B8，右侧第1张图中B1-B8是伸直状态、是紧张构象、是Tens
e、是T构象，右侧第2张图中B1-B8是螺旋状态、是松弛构象、是Relax、是R构象。3个T构象就组成了。。。T3，3个R构象就组
成了。。。R3根据两端是T3还是R3，胰岛素六聚体进一步分为T6（两端都是T3）、T3R3（一端是T3一端是R3）、R6（两端都是
R3）3种构象，在金属离子（例如锌离子）、环醇（例如苯酚、间甲酚）的作用下，胰岛素六聚体以不同的构象存在，并且可以相互转化。具体来
看下从T构象的胰岛素单体到不同构象的胰岛素六聚体，这个过程，图中，最下面的胰岛素单体，灰色的是A链、黑色和绿色的是B链，绿色的代表
的是B1-B8，可以看到B1-B8是伸直状态、是T构象，两个T构象的胰岛素单体在B8位甘氨酸的作用下（图中的红色球），聚合形成T构
象的胰岛素二聚体。3个T构象的二聚体在锌离子的作用下，会聚合形成T6构象的六聚体（可以看到T6构象中每个胰岛素单体都是绿色的伸直状
态的T构象，有的老师可能会问，T6构象中间那个高贵的洋红色的锌离子、周围的紫色线条是什么呀？这是B10位组氨酸与锌离子的相互作用，
是3个二聚体形成六聚体的关键）。在锌离子的基础上进一步添加适量的苯酚（添加氯离子也可以），二聚体中的一个胰岛素单体就会从T构象转换为R构象，T6构象转换为T3R3构象（可以看到T3R3构象中，二聚体中的一个胰岛素单体是绿色的T构象、另外一个是螺旋状态的蓝色的R构象）。在锌离子和苯酚的基础上，增加苯酚的浓度，T3R3构象会转换为R6构象，所有的胰岛素单体都是螺旋状态的蓝色的R构象并且可以看到苯酚（图中的褐色球）位于3个二聚体相互接触的表面，增强了二聚体之间的聚合，增强了六聚体的稳定性，所以在稳定性方面R6远大于T3R3、T3R3远大于T6。2011年和2016年的ADA指南虽然仍以控制血糖为目标，但也开始强调治疗方案的“个体化”——降糖药物的选择取决于患者偏好、各种患者、合并疾病和药物特点从指南变迁看糖尿病治疗理念的更新GLP-1RA：GLP-1类似物在营养物质（糖水化合物、脂肪、蛋白质）的刺激下，GLP-1由下段小肠（回肠）和结肠中的L细胞分泌，由31个氨基酸构成的多肽。刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥肠促胰素效应【触发途径】葡萄糖导致的胰岛素分泌：葡萄糖浓度升高，进入β细胞，经过三羧酸循环，产生ATP。从而导致KATP通道关闭，Ca离子通道开放，钙离子内流，使β细胞内钙离子浓度升高，从而导致胰岛素分泌。【放大途径】GLP-1/GLP-1RA与β细胞上的GLP-1受体结合，产生AC。可促进ATP(葡萄糖生成的)转化为cAMP。接下来有两条途径：①cAMP促进PKA产生，从而增加KATP通道的敏感性，放大了触发途径的作用；②cAMP促进Epac产生，使内质网释放钙离子，同样使β细胞内钙离子浓度升高，从而导致胰岛素分泌。由肠道L细胞分泌的胰高糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1通过作用于最主要的靶器官—胰腺，对β细胞和α细胞进行双重调节，同时发挥促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用，进而参与葡萄糖的稳态调节。同时，GLP-1作为一种多效性激素，还可以广泛的作用于胃肠道、肝脏、骨骼肌、大脑、心脏、肾脏等胰外组织和器官，产生及其多样化的生物学效应，参与血糖调控。T2DM患者肠促胰素效应受损时，GLP-1释放减少，但靶组织对GLP-1的反应性仍然存在，故输注外源性GLP-1增加浓度，可改善GLP-1的肠促胰素效应。因此，增加GLP-1浓度是解决T2DM患者肠促胰素效应减弱的一种合理的治疗策略。艾塞那肽为每日2次1967年证实“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素分泌总量的50%以上2005年FDA批准艾塞那肽上市，批准的适应症是与metformin或su联用进一步控制血糖前面已经介绍了胰岛素与GLP-1治疗的意义，二者联合在一起会产生什么样的化学反应，当时的学者其实也在思考这个问题次年ADA年会上即报道了胰岛素与艾塞那肽联合治疗随着循证证据的积累，联合治疗开始被认可，并获得指南的推荐：XX随着胰岛素与GLP-1联合治疗，越来越受到关注，也开始了联合制剂的研发；指南将首个纳入治疗选择IDegLira与IGlarLixi于2016年被FDA获批2017年ADA指南首次后面接HQ的“首个基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗-IDegLira研发之旅” |
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