translated_2022+ESH共识声明：库欣综合征患者高血压的诊断和治疗

共识文件库欣综合征患者高血压的诊断和管理：欧洲学会内分泌高血压工作组的立场声明和共识高血压FrancescoFalloa,GuidoDi
Dalmazib,c,FelixBeuschleind,e,NienkeR.Biermaszf,FredericCast
inettig,h,i,AtanaskaElenkovaj,MartinFassnachtk,AndreaM.Isidor
il,DarkoKastelanm,MartaKorbonitsn,JohnNewell-Priceo,p,Gianfran
coParatiq,r,StephanPetersenns,RosarioPivonellot,u,v,OskarRagn
arssonw,x,AntoineTabariny,MarilyTheodoropouloue,StylianosTsaga
rakisz,ElenaValassiaa,bb,PrzemyslawWitekcc,andMartinReinckee
高血压杂志2022，38：000-000内源性/外源性库欣综合征的特征是皮质醇增多症的一系列全身性表现，可导致心血管风险增加。其生
物学基础是糖皮质激素过量，作用于诱发心血管损害的各种致病过程。高血压是库欣综合征的常见特征，在激素过量恢复正常和停止类固醇治疗后可
能持续存在。在内源性库欣综合征中，诊断越早，越能采用治疗来抵消过量皮质醇的有害作用。此类管理包括针对基础病因的联合治疗和旨在控制糖
皮质激素过量后果的量身定制的抗高血压药物。内分泌性高血压专家和欧洲高血压学会(ESH)内分泌性高血压工作组成员编写了本共识文件，总
结了目前库欣综合征高血压流行病学、遗传学、诊断和治疗方面的知识。关键词：促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质、心血管、共识、皮质醇、库欣、
糖皮质激素、高血压、垂体、位置声明缩略语：11b-HSD1，1b-羟基类固醇脱氢酶1型；11b-HSD2，11b-羟基类固醇脱氢酶
2型；1mgDST，1mg地塞米松抑制试验；24hUFC，24h尿游离皮质醇；ABPM，动态血压监测；ACE-I，血管紧张
素转换酶抑制剂；ACS，自主皮质醇分泌；ACTH，促肾上腺皮质激素；AII，血管紧张素II；AIP，芳香烃受体相互作用蛋白；ARB
，血管紧张素受体阻滞剂；ARMC5，亮菌重复序列5；ATRRX，α地中海贫血/精神发育迟滞综合征X连锁染色质重塑因子；BP，血压；
BRG1，aClinicaMedica3,DepartmentofMedicine,UniversityofPadov
a,Padova,bUnitofEndocrinologyandDiabetesPreventionandCare,
DepartmentofMedicalandSurgicalSciences,UniversityofBologna
,cIRCCSAziendaOspedaliero-UniversitariadiBologna,Bologna,Ital
y,dDepartmentofEndocrinology,DiabetologyandClinicalNutrition
,UniversityHospitalZurich(USZ)andUniversityofZurich(UZH),Zur
ich,Switzerland,eMedizinischeKlinikIV,LMUKlinikum,Ludwig-lians
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SezionediEndocrinologia,UnitadiAndrologiaeMedicinadellaRip
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SustainableDevelopment,''FedericoII''University,Naples,Italy,wIns
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manstririnasiPujol,badalsaw,barbbonaresearchforpituauxCente
rofwardau,srerandMedicaldepartmentofwardona,scroandDiabe
tes通讯作者：GuidoDiDalmazi,MD,UnitofEndocrinologyandDiabetesPr
eventionandCare,DepartmentofMedicalandSurgicalSciences-Uni
versityofBologna,IRCCSAziendaOspedaliero-UniversitariaDiBol
ogna,ViaMassarenti,9,40138Bologna,Italy。电话：[phone]；传真：+
39512143080；电子邮箱：[e-mail]接收日期：2022年3月8日修订日期：20
22年5月16日接受日期：2022年6月16日JHypertens40:000–000版权所有?2022WoltersKl
uwerHealth,Inc.保留所有权利。DOI：10.1097/HJH。00000000000000003252brahma
相关基因-1；CABLES1，Cdk5和Abl酶底物1；cAMP，环磷酸腺苷；CD，库欣病；CRH，促肾上腺皮质激素释放激素；CS
，库欣综合征；CT，计算机断层扫描；Dicer1，DICER1，核糖核酸酶III；ENaC，上皮钠通道；GIP，胃肠肽；GNA
S，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(S)亚基α；HSP90，热休克蛋白90；HU，Hounsfield单位；KDM1A，赖氨酸去甲基化酶1
A；LC-MS/MS，液相色谱串联质谱法；LNSC，深夜唾液皮质醇；LV，左心室；LVH，左心室肥大；MEN，多发性内分泌瘤；MR
，盐皮质激素受体；NR3C1，核受体亚家族3组C成员1；OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停；p27/Kip1，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制
剂1B；PDE11A，磷酸二酯酶11A；PKA，蛋白激酶A；PMAH，原发性大结节肾上腺增生；POMC，前阿黑皮素；PRKACA，
蛋白激酶cAMP激活的催化亚基α；PRKAR1A，蛋白激酶cAMP依赖性I型调节亚基α；TP53，肿瘤蛋白p53；USP48，泛素
特异性肽酶48；vhau，泛素特异性肽酶8；VHL，泛素特异性肽酶8；前言C库欣综合征的特征是皮质醇增多症的一系列全身性表现，导致
心血管风险增加。高血压是库欣综合征的共同特征，对其心血管发病率和死亡率至关重要。内分泌性高血压专家和欧洲高血压学会(ESH)内分泌
性高血压工作组成员编写了本共识文件，总结了目前库欣综合征高血压流行病学、遗传学、诊断和治疗方面的知识。皮质醇增多症的流行病学和自然
史库欣综合征是一种总结长期暴露于过量外源性或内源性糖皮质激素后果的疾病[1]。外源性或医源性库欣综合征远较内源性库欣综合征常见，这
是因为全身和局部糖皮质激素的广泛应用[2]。外源性库欣综合征的发生取决于多种因素，包括累积剂量、递送方式和糖皮质激素的效力，以及对
糖皮质激素的个体敏感性和伴随使用可能增加其生物利用度的药物[3]。尽管在医源性库欣综合征中，与糖皮质激素过量相关的特征通常发生迅速
，但已观察到对糖皮质激素敏感性的个体间变异性较高，使得难以预测每例患者长期糖皮质激素治疗的效果[4]。然而，该共识声明主要关注内源
性库欣综合征。内源性库欣综合征通常由促肾上腺皮质激素(ACTH)释放过多引起来自垂体促肾上腺皮质激素肿瘤（库欣病），较少见的是异位
ACTH或CRH的产生，后者极为罕见。在约20%的病例中，库欣综合征也可能是ACTH非依赖性的，由肾上腺皮质肿瘤或增生引起[1]。
内源性库欣综合征在一般人群中的发病率较低[每年每百万人群0.7-2.4），尽管在特殊人群中，包括难以控制的2型糖尿病或高血压患者中
患病率可能更高(2-5%)][5-8]。在0.2–7%接受腹部成像的患者中可检测到肾上腺偶发瘤，根据使用的诊断标准，其中5%-50
%可能有自主皮质醇分泌(ACS)的证据[9,10]。据报道，垂体和良性肾上腺库欣综合征以女性为主（女性与男性之比为4-5:1），但
男性患者的临床表现可能更差[11]。诊断时的平均年龄为44岁，肾上腺库欣综合征患者的年龄略大于库欣病患者[11]。与一般人群相比，
未经治疗的库欣综合征患者的死亡率增加了2-5倍，尤其是2型糖尿病和/或高血压患者[5,12,13]。尽管大多数死亡发生在诊断后第一
年内，原因是感染和心血管疾病，但即使在皮质醇增多症消退后很长时间，库欣综合征的死亡率仍升高[12,14,15]。事实上，“治愈”的
库欣综合征患者表现出持续的全身性问题，包括生活质量受损[16]，其严重程度与既往糖皮质激素过量暴露时间长短相关，通常表现为诊断延迟
至少2-3年[16,17]。合并症、总体心脏代谢风险和死亡率引起库欣综合征的皮质醇增多症具有有害的全身效应，可导致几种严重合并症的
风险增加，包括心脑血管和代谢性疾病、骨质疏松性骨折、重度感染、肺栓塞和重度抑郁症[18,19]。大多数(80–85%)库欣综合征患
者在诊断时患有高血压[11,20]，9%的患者在被诊断为库欣综合征之前可能因为高血压危象需要住院[21]。糖尿病也很常见（35-5
0%的患者）[11,20,22]，血脂异常也很常见(40-70%)[19,20,22,23]。此外，与对照组相比，活动性库欣综合征
患者存在左心室肥大(LVH)和舒张功能障碍[24]，以及颈动脉内膜中层厚度增加和收缩管腔直径变小[23]。1/3的库欣综合征患者存
在颈总动脉粥样硬化斑块，而年龄和BMI相匹配的对照组为6%[23]。库欣综合征治疗后，高血压和糖尿病的患病率降低，血脂异常改善，原
始中膜厚度降低，LV结构和功能经常恢复[22–24].然而，尽管有这些改善，与对照组相比，库欣综合征缓解1年的患者仍有持续的不良心
脏代谢风险特征[22,23],在长期随访（平均11年）时，冠状动脉钙化和非钙化斑块比对照组更普遍[25]。来自斯堪的纳维亚的两项全
国性研究说明了皮质醇增多症的临床影响和库欣综合征患者多系统合并症的负担。在丹麦，与背景人群相比，活动性库欣综合征患者由于高凝状态导
致静脉血栓栓塞的风险增加7倍，心力衰竭的风险增加6倍，卒中的风险增加4-5倍，骨折的风险增加3倍[12].此外，在治疗后的长期随访
期间，急性观察到心肌梗死。瑞典最近的一项研究也发现了类似的结果，治疗后肺栓塞、深静脉血栓形成和败血症的风险仍然高5-6倍，而观察到
卒中的风险增加了3倍[26].鉴于上述数据，患者与一般人群相比，库欣综合征患者的死亡率增加了2倍以上[13,15,27]。治疗后未
缓解的患者死亡率最高（增加5倍至7倍），但缓解患者长期随访期间死亡率也增加[15,27].在一些研究中发现高血压和糖尿病均是死亡率
增加的独立相关因素[13,28],以及控制疾病的速度[29]。围手术期最常见的死亡原因是严重感染[14,30];然而，全因死亡主要
与心血管疾病有关。在一项纳入了502例库欣病患者的大型瑞典全国研究中，观察到133例死亡，而一般人群预期死亡54例，标准化死亡率为
2.5（95%置信区间2.1-2.9）[15].133例死亡中，63例死于心血管疾病，其中32例死于缺血性心脏病，9例死于缺血性脑
卒中[15].外源性库欣综合征患者似乎具有与内源性库欣综合征患者相同的不良心脏代谢风险特征[31]。值得注意的是，即使无糖尿病，医
源性库欣综合征患者的数据也表明，二甲双胍治疗可有效降低心血管和心脏后部血栓形成的风险因素[32]。病因学和新的遗传学方面垂体瘤垂体
促肾上腺皮质激素瘤是单克隆肿瘤，主要是散发性的；很少是遗传综合征的一部分，包括多发性内分泌肿瘤(MEN)1和AIP阴性的家族性孤立
性垂体腺瘤[33–35]。DICER1综合征患者可能会发生分泌ACTH的垂体母细胞瘤，表现为低表达[36]。病例报告描述了Carn
ey复合体和Lynch综合征伴促肾上腺皮质激素腺瘤患者和促肾上腺皮质激素腺瘤伴躯体GNAS基因突变[37,38,35]。对糖皮质激
素负反馈的部分抵抗是库欣病的标志[39]。在约6%的促肾上腺皮质激素肿瘤中，编码糖皮质激素样受体的NR3C1基因发生突变[40]
，促进和介导糖皮质激素反馈的因子，包括HSP90、BRG1、p27/Kip1和CABLES1的表达在转录后/翻译后水平失调[41–
45]。超过一半的促肾上腺皮质激素肿瘤携带编码USP8(50%)和USP48(10%)去泛素化酶基因的体细胞突变[46-48]。U
SP8突变肿瘤患者不仅具有独特的临床表现，特征为肿瘤较小且侵袭性较低，而且复发率增加[47,49,50]。USP8野生型大腺瘤和侵
袭性促肾上腺皮质激素肿瘤可能携带TP53和ATRX突变[48,51,52]。其他生殖系或体细胞基因改变的作用仍有待进一步研究[53
,54]。异位库欣综合征异位库欣综合征可能是由于ACTH或罕见的肺或胸腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、嗅神经母细胞瘤分
泌CRH所致[55]，或在少数情况下，作为MEN1、MEN2、MEN4（罕见）和VonHippelLindau(VHL)综合征
的一部分[38]。在引起异位库欣综合征的肿瘤中未检测到USP8突变[56]。肾上腺皮质肿瘤ACTH非依赖性肾上腺皮质皮质醇过量的来
源包括产生皮质醇的肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌和双侧小结节和大结节肾上腺增生。在产生皮质醇的腺瘤中，高达三分之二的肿瘤携带体细胞复发性
突变p。L206RinthePRKACA基因，编码蛋白激酶a(PKA)的催化亚基a[57-59]。相反，PRKACA阴性产生皮质
醇的肿瘤在遗传学上不太明确[60]。同样，肾上腺皮质癌的皮质醇生成与特定遗传指纹的存在无关[61,62]。PKA调节亚基基因PRK
AR1A在与Carney综合征相关的肾上腺库欣综合征中存在种系突变[63]和导致多种肾上腺病变的磷酸二酯酶(PDE11A)突变[6
4]进一步证实了cAMP依赖途径在调节肾上腺皮质糖皮质激素生成中的特殊重要性。ARMC5基因功能缺失突变是库欣综合征最常见的遗传原
因，因为原发性大结节性肾上腺增生(PMAH)合并生殖系和体细胞突变[65]。PMAH患者的皮质醇过量可能由肾上腺中的异位激素受体介
导[66]，最近在胃肠肽(GIP)依赖性库欣综合征中发现KDM1A基因失活[67,68]。临床特征显性库欣综合征的表型库欣综合征表
型谱从轻度到重度不等，这取决于持续时间和皮质醇增多症的严重程度、患者的年龄和性别以及潜在原因。在中度或重度病例中，始终存在库欣综合
征的体征和症状[69-71]（补充表1，http://links.lww.com/HJH/C37）。临床特征包括体重增加伴体脂向心
分布（伴或不伴肥胖）、颈背部脂肪垫（“水牛背”）、圆形（“月亮”）面部和面部过多。库欣综合征表型最具体的特征是由于蛋白质分解代谢增
加，包括腹部紫纹、皮肤变薄、近端肌肉无力伴严重疲劳、容易瘀伤和骨质疏松，导致骨折风险增加。性腺功能障碍常见于两性，女性患者表现为月
经不调、性欲减退、多毛和痤疮，男性患者表现为性欲低下和勃起功能障碍。神经精神症状包括认知障碍、重度抑郁症和精神病，包括自杀风险。此
外，由于免疫抑制，库欣综合征患者容易发生感染。此外，皮质醇过多易导致一般人群出现特异性较低的体征和合并症，如高血压、糖尿病前期和糖
尿病、高凝状态和血脂异常。从临床角度来看，促进库欣综合征诊断的最具区分性的临床特征是容易瘀伤、肌无力、面部过多和腹部紫纹[11,6
9,72,73]。一般而言，库欣综合征各种病因患者的临床表型仅有微小差异。然而，引起异位ACTH综合征的恶性肿瘤患者，例如产生AC
TH的小细胞肺癌的表现与在典型的垂体或肾上腺形式的库欣综合征中观察到的不同：主要的临床特征是快速进展的体重减轻、生理性消瘦和肌病，
伴有皮肤色素沉着、低钾血症伴代谢性碱中毒和葡萄糖不耐受。然而，在高分化神经内分泌肿瘤病例中，症状可能发展较慢，类似于CD的典型症状
[74-77]。在儿童中，最具区分能力的表现是生长迟缓和青春期延迟或假性性早熟，由皮质醇和雄激素过多引起[78]。肾上腺偶发瘤和自
主皮质醇分泌ACS是肾上腺偶发瘤中最常见的激素改变，影响高达40-50%的患者[79]。由于这些患者不存在皮质醇过量的典型特征，因
此诊断主要是生化诊断，主要基于1mg过夜地塞米松抑制试验对皮质醇的抑制作用不足[9]。值得注意的是，临床进展为显性库欣综合征的比
例极低；最近的一项研究表明，仅0.2%的ACS患者发生了显性皮质醇分泌过多[80]。尽管没有典型的库欣综合征症状和体征，但一些但不
是所有的回顾性横断面和随访研究证明ACS与心血管和心血管事件的增加有关。全因死亡率与皮质醇过量程度成正比[71,80-86]。与一
般人群相比，还描述了高血压、糖耐量受损和2型糖尿病、血脂异常、骨质疏松和椎骨骨折以及生活质量下降的患病率较高[87–90]。然而，
在个体水平上，发生某些合并症的可能性不同，与轻度皮质醇过量的暴露程度和持续时间以及组织对糖皮质激素的敏感性有关，部分与糖皮质激素受
体基因的多形态性有关[91]。此外，类固醇分泌特征也可能影响临床表型。通过液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)分析类固醇特征描述
的皮质酮伴随分泌，以及ACS，导致耐药性高血压表型的表现更具侵袭性[92]。高血压是与ACS相关的最常见的合并症，在基线时64%的
患者中发现，其中约13%在随后的随访评价中经历血压值的进一步恶化。值得注意的是，平均随访59.8个月后，8.4%的患者新发高血压[
80]。这种高血压患病率的增加以及2型糖尿病和血脂异常患病率的增加促成了在ACS患者中观察到的较高的心血管风险。相应地，几项长期随
访研究显示，ACS患者的心血管疾病发生率较高[71,93]。高血压表型、病理生理学和器官损伤评估基于流行病学研究，内源性库欣综合征
中高血压的患病率估计高达85%[11,20,73,94]。合成糖皮质激素还可能通过诱导体重增加或脂肪代谢障碍而导致医源性库欣综合征
，且高血压风险较高[95]。高血压表型高血压通常发生在疾病早期，在两种性别中相同，即使在达到临床和激素缓解后也可能持续存在[96,
97]。在超过50%的患者中观察到反映皮质醇昼夜节律紊乱的非下降血压(BP)特征，无论是正常血压还是高血压，在肾上腺原因的患者中，
夜间下降更钝化[98-100]。这种原因相关差异的潜在机制可能值得一提的是。在库欣综合征患者中，动态血压监测(ABPM)得出的短期
血压变异性也增加，与血压升高无关，并且可能会再次出现额外的心血管风险因素[101]。在长期接受糖皮质激素治疗的患者中也观察到血压昼
夜节律改变[102]。大多数研究尚未证明BP值对皮质醇增多症的持续时间和程度的依赖性[20,22]。高血压通常为轻度至中度。然而，
异位库欣综合征患者更常表现为严重的高血压和低钾血症，因为过量皮质醇的盐皮质激素作用，不在肾脏水平被2型11b-羟基类固醇脱氢酶(1
1b-HSD2)完全灭活，并显示终末器官损伤[77,103]。病理生理学库欣综合征相关高血压的病理生理学是复杂的，包括具有多种影响
因素的血压调节系统的各种损害（图1）。盐皮质激素活性增强盐皮质激素受体主要在远端肾单位表达，对醛固酮和皮质醇的亲和力相同。然而，在
生理条件下，皮质醇不能发挥其盐皮质激素作用，因为肾脏11b-HSD2催化其转化为皮质酮，而皮质酮不是MR配体[104,105]。严
重库欣综合征患者的超生理皮质醇水平超过11b-HSD2，导致皮质醇盐皮质激素受体结合和激活，并导致钠和水潴留，因此血浆容量增加，但
钾排泄增加，引起低钾血症[106]。11b-HSD1，催化可的松-皮质醇转换的同工酶，以及激活的上皮钠通道(ENaC)是另外的库欣
综合征中盐皮质激素活性增强的促成因素[105,107]。肾素-血管紧张素系统皮质醇增多症导致肝脏合成血管紧张素原增加。然而，尽
管由于肾素底物增加，预期血管紧张素II的形成会更高，但血浆肾素活性和循环血管紧张素II(AII)水平通常正常。据报道，皮质醇诱导的
1型AII受体上调可增强血管对AII的升压反应[108-110]。交感神经系统糖皮质激素调节神经递质的合成和血管对儿茶酚胺的反应。
然而，在库欣综合征患者中，循环儿茶酚胺浓度始终在正常范围内，肾上腺素能受体似乎完好无损，但在一些研究中证实了对β-肾上腺素能激动剂
的增强升压反应和心脏交感神经自主神经调节受损[107,109,111,112]。血管调节系统和血管重塑糖皮质激素过量诱导血管对血管
收缩剂的反应性增强（通过下调血管收缩剂的表达）。图1库欣综合征高血压的主要发病机制总结。质膜Na/Ca交换体），血管收缩因子内皮素
-1升高，在多个水平上抑制一氧化氮信号通路和血管扩张剂（例如前列环素和/或激肽释放酶-激肽系统）合成受损，导致全身性血管收缩。由于
血管内皮生长因子和胰岛素抵抗增加，血管重塑和功能障碍表现为小阻力动脉壁的肥大性变化[94,113-115]。代谢异常血脂异常、前驱
糖尿病或伴有内脏肥胖的显性糖尿病和与Cush-ing综合征相关的胰岛素抵抗是其他致病因素[116,117]。阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞
性睡眠呼吸暂停(OSA)与内脏型肥胖、交感神经系统激活和夜间皮质醇增多症显著相关，已在约三分之一的库欣综合征患者中观察到，可能是导
致高血压[118,119].心血管损伤评估心脏结构改变在高比例的高血压患者中通常观察到心血管损伤体征，但也可能见于血压正常的库欣综
合征患者。这表明除高BP本身以外的因素参与了心血管并发症的发病机制。已经描述了LVH和LV收缩和舒张功能障碍，通过标准经胸超声心动
图进行评估[120]。除证实LVH外，超声心动图还记录了库欣综合征（向心性重构）中LV几何构型的特征性改变，这与BP水平无关[12
0]。在库欣综合征患者中，LV质量和向心性LV模式相对独立于24hBP负荷和特征（下降/非下降）[100]，进一步表明皮质醇增多
症直接对心脏质量产生有害影响[121]。新型超声心动图技术，如斑点追踪超声心动图和组织多普勒成像，已被用作评价库欣综合征患者LV性
能的敏感工具。斑点追踪超声心动图评估的LV整体纵向应变能够检测到皮质醇增多症患者的低LV收缩性和高LV亚临床舒张功能障碍患病率，即
使BP控制良好[122,123]。在伴有库欣综合征的肥胖患者中，心脏MRI标测似乎是评估亚临床收缩改变的信息量最大的方法[124,
125]。在基于超声心动图/MRI的临床研究中，其中一些异常的可逆性与疾病治疗后的BP变化无关[24,125]。冠状动脉疾病根据目
前的指南，推荐无创性心肌缺血功能成像或冠状动脉计算机断层扫描(CT)血管造影作为诊断冠状动脉疾病的初始检查，在仅通过临床评估不能排
除冠状动脉疾病的有症状患者[126]。非侵入性成像方法，如经胸多普勒超声心动图、多层CT和MRI已应用于库欣综合征患者[25,12
5,127]。对于非侵入性检查后诊断不确定的患者、药物治疗无效的重度症状患者或低水平运动和临床评价提示高事件风险的典型心绞痛患者，
可以考虑使用侵入性冠状动脉造影联合侵入性功能评价确诊冠状动脉疾病[126]。高血压性血管病变高血压性血管病变的评估可通过颈动脉多普
勒超声和颈总动脉内-中膜厚度的测量以及脉搏波传导速度的测量进行。颈动脉内膜中层厚度增加是全身动脉粥样硬化和脑血管意外的强预测因素，
在库欣综合征患者中有报告，即使在疾病缓解后仍保持异常，表明存在持续的心血管风险[23]。在库欣综合征患者中，不同血管区域的内膜-中
膜厚度高于心血管风险因素（包括高血压）匹配的人群[128]。在库欣综合征中，内皮依赖性血流介导的穹窿扩张受损，但内皮功能障碍和/或
炎症的血液标志物与心血管风险的临床相关性仍不清楚[129]。库欣综合征也与动脉硬化增加相关[130]。最近在库欣病中证实了皮质醇增
多症与心血管疾病发病率和死亡率之间的明确关系[131]。除了根据现行指南及时治疗皮质醇增多症外，强烈建议应根据一般心血管风险预防指
南进行评价、监测和治疗，并针对是否存在并发症和风险因素进行个体化治疗[132,133]。基于皮质醇过量对心血管影响的现有证据，建议
在基线和皮质醇增多症治愈后通过24h动态血压监测、超声心动图和颈动脉超声对库欣综合征进行综合评估。必要时，这将涉及初级保健医生、心
血管专家和内分泌科医生的合作。即使不存在明显皮质醇增多症的临床体征，ACS患者也表现出心血管风险增加。然而，需要更多的数据来陈述关
于这些患者心血管风险评估的明确建议。生化筛查和辅助治疗高血压患者皮质醇增多症的筛查：应提示生化评估的临床特征继发性高血压占所有高血
压的5-15%[133]。为数不多的已发表系列研究了继发性高血压的原因报告，当分析仅限于早发性高血压患者（40岁前）或存在肾上腺肿
块的患者时，库欣综合征的患病率范围为0%-1%，增加至6.2%和7.7%（补充表2，http://links.lww.com/HJ
H/C37）[6,134-140]。患病率的差异也反映了地区、种族或诊断标准的差异。虽然库欣综合征引起的高血压会导致心血管损伤，但
对所有高血压患者进行库欣综合征筛查既不可行，也不具有成本效益[141]。因此，在具有提示皮质醇增多症可能性增加特征的高血压患者中，
应考虑筛查库欣综合征[39,133]（表1）。一般而言，年轻发病、突然发生重度或恶化的高血压或难治性高血压均为特征，应提示筛查继发
性病因[133]。支持库欣综合征的表现是上述任何一种的组合，特别是如果24h动态BP曲线未显示夜间下降，以及皮质醇增多症特有的其他
临床特征：容易瘀伤、面部过多、近端肌病或近端肌无力、宽紫红色条纹或年轻男性个体的骨质疏松。基于这些临床特征存在预测模型，如果存在，
应提示生化评价[142–144]。虽然体重增加和肥胖在库欣综合征中很常见，但它们本身对诊断的区分价值较差。因此，单纯肥胖不应提示评
估库欣综合征。总之，在高血压患者中识别库欣综合征需要较高的临床怀疑指数，但如果存在提示性特征（表1），则需要对皮质醇增多症进行生化
检查。库欣综合征和自主皮质醇分泌的筛查皮质醇增多症的诊断流程图如图2所示。目前，三种主要的激素检测方法用于具有可疑临床表现（排除糖
皮质激素摄入后）的患者的库欣综合征生化筛查：过夜1mg地塞米松抑制试验(1mgDST)、24h尿游离皮质醇(24hUFC)
和夜间唾液或血清皮质醇[39]。与午夜血清皮质醇相比，午夜唾液皮质醇(LNSC)更可取，因为其不需要住院且侵入性较小（见补充材料和
补充表3，http://links.lww.com/HJH/C37检测详情）。库欣综合征的初步生化筛查是通过进行这三个测试中的一个
。如果正常，排除皮质醇增多症。但是，对于库欣综合征的检测前概率较高（见上一段）的患者，或在初始检测后6个月内显示可能由皮质醇增多症
驱动的症状进展的患者，可考虑进一步的激素评估。此外，如果1mgDST结果与临床怀疑不一致，根据近期研究的建议，也测量地塞米松水
平可能是值得的[145,146]。在初始结果异常的情况下，需要至少一项其余筛查试验阳性来确定库欣综合征的诊断，特别是考虑到库欣综合
征的周期性/变异性并非罕见现象，且库欣综合征的患病率高于15%[147]。库欣综合征筛查试验的临界值和准确性见表2。在无明显库欣综
合征临床表型的肾上腺意外瘤患者中，推荐使用1mgDST进行筛查[9]。为了使灵敏度和特异性最大化，提出了皮质醇的双临界值。如果
血清皮质醇大于138nmol/L(5mg/dL)，确诊为ACS（以前称为“亚临床库欣综合征”）。血清皮质醇水平介于50-138
nmol/L(1.8-5mg/dL)表明“可能自主分泌皮质醇”，特别是在存在潜在皮质醇相关合并症的情况下，可能需要进一步评估以
确认皮质醇增多症，包括基础血浆ACTH低/不可检测或3-12个月后1mgDST异常[9]。考虑到24hUFC和LNSC在该临
床背景下的诊断性能数据较差且存在差异，推荐用于库欣综合征的其他筛查试验在无皮质醇增多症临床体征的肾上腺偶发瘤患者中几乎没有用处[1
50]。但是，当肾上腺偶发瘤患者也存在1mgDST假阳性的情况时，必须考虑替代诊断策略（补充表3，http://links.l
ww.com/HJH/C37）[39,151]，如使用口服避孕药治疗[152]。在这方面，同时测定血清或唾液中的皮质醇和地塞米松已
被证明可提高1mgDST在显性库欣综合征或ACS患者中的诊断准确性[146,153]。库欣综合征亚型一旦建立皮质醇增多症，需要
进一步亚型分型以确定库欣综合征的病因。首先，立即测量早晨血浆ACTH表1.应筛查库欣综合征的高血压患者的主要特征发生年龄2级高血压
年轻患者（<40岁）或儿童期发生任何级别高血压既往记录为慢性稳定高血压的患者高血压急性恶化严重程度顽固性高血压高血压表型血压非下
降曲线–存在广泛的高血压介导的器官损伤放射学结果肾上腺病变皮质醇增多症的特异性临床特征容易瘀伤，面部溢液，条纹近端肌病或近端肌无力
年轻时骨质疏松症年龄或多个和进行性特征的异常特征图2皮质醇增多症诊断流程图。在至少两个不同的日期，在低温（避免降解）下离心血样，以
区分ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征[72]。ACTH值低于检测下限该测定法可靠地提示ACTH非依赖性库欣综合征，而AC
TH水平大于20pg/mL高度提示ACTH依赖性来源。中间ACTH水平几乎总是反映表2.库欣综合征筛查试验的临界值和准确性试验类
型库欣综合征的诊断临界值敏感性b特异性b过夜1mg地塞米松抑制试验血清皮质醇>50nmol/L(1.8mg/dL)99%
93%24h无尿皮质醇高于当地参考范围的正常值上限94%93%晚夜唾液皮质醇96%93%a应通过第二次测定确认24hUFC和LN
SC升高。b基于参考文献。[148]。据报道，使用不同的激素检测方法存在轻微差异[149]。ACTH依赖性库欣综合征，但通常需要在
专家中心内进行进一步的成像和动态功能评价，即CRH或去氨加压素刺激ACTH[154]。肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征库欣病比异位A
CTH更常见，女性比男性更常见。异位库欣综合征通常表现为更严重的症状，持续时间更短，高皮质醇血症和血浆ACTH水平更高，低钾血症频
率更高，但特征可能很少类似CD[155].不幸的是，ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断有许多潜在的陷阱。因此，在具有足够经验的中心
进行评价至关重要。许多中心认为有足够的证据支持在下列情况下进行垂体手术：MRI显示直径大于6mm的垂体腺瘤和/或CRH和/或去氨
加压素试验和高剂量地塞米松一致的阳性结果-卡松抑制试验（后者准确性较低，在主要中心使用频率较低）。在所有其他患者中，双侧岩下静脉窦
导管插入术用于鉴别库欣病和异位库欣病综合征。通过CT或MRI进行全身成像，使用或不使用功能成像68GaDOTA-生长抑素类似物-
PET，也可考虑鉴别库欣病和异位库欣综合征[156,157].PET扫描的功能成像可能在未来改善促肾上腺皮质激素性垂体腺瘤的正确检
测，使用11C-蛋氨酸作为示踪剂[158]或靶向CRH受体[159].非促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征CT或MRI成像将显示AC
S的原因，在大多数情况下，皮质醇分泌性肾上腺腺瘤。CT成像上均匀内容物和非增强亨氏单位(HU)小于10的肿瘤与肾上腺腺瘤一致[9,
160,161]，如果不是这种情况，建议在专家肾上腺中心进行评价，尤其是对于大于4cm的肿瘤。直径大于1cm的多个结节或罕见的
双侧肾上腺弥漫性增大提示PMAH，可通过筛查异常受体表达、ARMC5和其他基因的种系突变[162]，以及可能通过基于MS的类固醇谱
分析进一步评价[163]。相反，直径小于1cm的多个小结节（高分辨率CT上的“珠状”结节）是原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病的特
征，适用于Carney复合体其他表现的基因检测和筛查[162]。治疗内源性皮质醇增多症的控制尽管皮质醇增多症的控制并不必然导致高血
压的缓解，但在库欣综合征患者中快速获得皮质醇增多症是一个强制性的步骤，因为其发病率和未经控制的皮质醇增多症患者的死亡率[164]。
库欣综合征的病因大多需要手术作为一线治疗。库欣病（切除垂体瘤）、异位库欣综合征（切除分泌ACTH的肿瘤）或ACTH非依赖性皮质醇增
多症（良性肾上腺腺瘤或恶性肾上腺皮质癌的肾上腺切除术）也是如此[132]。在82%(47-94%)的微腺瘤患者（经验丰富的医生）和
60%(17-91.7%)的大腺瘤患者中，垂体手术治疗库欣病与即刻缓解率相关[165]。单侧肾上腺切除术治疗与库欣综合征相关的良性
肾上腺腺瘤在近100%的病例中是有效的[132]。在罕见形式的库欣综合征和恶性肿瘤中，手术方法的结果取决于患者的临床状况和疾病的严
重程度[132,155,165]。其他治疗方式（药物、放疗、双侧肾上腺切除术）也可用于控制通常在手术失败后的皮质醇增多症，其在库欣
综合征治疗方案中的作用取决于病因。皮质醇增多症可通过旨在降低皮质醇水平的药物进行控制[166-173]。需要强调的是，这些药物不会
导致治愈，因而必须长期维持。它们可在手术失败或有禁忌症后、皮质醇分泌转移的患者中或在库欣病患者等待垂体放疗效果时使用。靶向垂体的药
物与生长抑素受体（主要是5型）或多巴胺受体（2型）结合，这些受体由垂体瘤表达[169,170]。皮质醇增多症的生化控制有限，在30
-50%的ACTH依赖性库欣综合征病例中报告。以肾上腺为靶点的药物可阻断类固醇生成的一种或多种酶：可用于所有原因引起的库欣综合征，
根据国家不同，有几种药物可供选择（酮康唑、美替拉酮、奥司他和米托坦）。美替拉酮和olisodrostat由于普遍抑制11β-羟化酶
/醛固酮合成酶，可能增加11-脱氧皮质酮（具有盐皮质激素活性的醛固酮前体）的水平，加重高血压并诱导低钾血症，随后当皮质醇水平恢复正
常时倾向于改善[172]。靶向肾上腺的药物比靶向垂体的药物更有效，通常在50-80%的病例中控制皮质醇分泌[166,168,169
]。此外，米托坦（专门用于治疗肾上腺皮质癌）也具有肾上腺溶解作用[174]。由于这些药物均具有特定的耐受性特征，包括肾上腺功能不全
的风险，因此应仔细监测它们的使用，最好是在专家中心。在选定的病例中，重度皮质醇增多症患者可能在术前接受联合药物治疗，以快速控制皮质
醇增多症，从而改善准备手术的临床状态[175-177]。米非司酮是一种孕酮受体拮抗剂，在较高浓度下具有糖皮质激素受体拮抗活性（在欧
洲仍为标签外使用），也有报告在一些患者中可诱导高血压和低钾血症库欣综合征，可能是由于肾脏中11b-HSD2对过量皮质醇的非完全灭活
，导致盐皮质激素受体的结合和激活[178]。控制皮质醇增多症的另一种治疗选择，尤其是在库欣病中，是放疗，可在经蝶手术失败后，当垂体
MRI显示肿瘤残余物时使用。尽管在50-80%的病例中报告了疗效，但放疗的主要缺点是达到最大疗效的时间（通常为2-5年），在此期间
需要有效的抗分泌治疗，以及垂体分泌缺陷的发生[179]。双侧肾上腺切除术几乎可以100%控制皮质醇增多症。尽管皮质醇增多症可立即得
到控制，但仍被大多数团队视为三线治疗，因为其可导致永久性肾上腺功能不全[180]。然而，一些专家组建议，由于其有效性和安全性，在根
治性手术失败时应更早进行[181]。然而，在库欣病患者中，双侧肾上腺切除术有高达53%的患者发生促肾上腺皮质激素肿瘤进展（Nels
on综合征）的风险[182]。在ACS患者中，已在一些主要是回顾性研究中研究了手术治疗的疗效，显示60.5%接受肾上腺切除术的患者
高血压改善，SBP平均降低12.7mmHg，DBP平均降低9.3mmHg[183]。此外，与接受保守治疗的患者相比，接受肾上腺
切除术治疗的ACS患者的高血压显著改善[183]。血压控制考虑到库欣综合征患者中昼夜节律BP特征改变的患病率较高，通过治疗进行的B
P控制评估应包括进行24h动态BP监测，以探索在24h内实现BP的平稳降低，包括夜间BP控制[184]。由于库欣综合征患者的血压水
平升高与长期暴露于过高的循环皮质醇水平相关[93]，因此库欣综合征患者达到血压控制的理想方式是皮质醇增多症的生化控制。手术缓解后，
约40%的库欣综合征患者的BP水平恢复正常，高达90%的病例高血压总体改善[94,97,116]，此时暴露于过量皮质醇是残余高血压
的决定因素[185]。在皮质醇增多症的特定药物治疗期间也观察到BP水平改善，与使用的特定药物相同[172,186,187]。12例
对联合抗高血压治疗抵抗的轻度至中度高血压的库欣综合征患者中，11例加用酮康唑使BP恢复正常[188]。然而，在较大的库欣综合征患者
队列中，高血压是酮康唑单药、美替拉酮单药或联合治疗的不良事件，占总病例的48%[189]，奥司他占12%[171]，米非司酮占24
%[190]。因此，这些药物可能使正常血压的治疗复杂化或伴有活动性皮质醇增多症的高血压患者。尽管皮质醇水平正常化可改善高血压，但仍
有约三分之一的库欣综合征缓解期患者出现BP水平异常[191,192]。此外，据报道，高达33%的患者在垂体手术后库欣病复发时可能难
以实现皮质醇增多症的明确长期生化控制[186]，而对于接受药物治疗的患者，在药物治疗期间发生鼓胀事件，分别需要上调剂量或停药[18
6,187]。此外，应考虑到，大多数接受降皮质醇药物治疗的患者尽管24h皮质醇生成在数量上正常（通过24hUFC评估），但皮质醇
分泌的昼夜节律被破坏。一些研究表明，尽管通过测定24hUFC可明显控制皮质醇增多症，但持续增加的夜间皮质醇水平可能参与了高血压的
维持[193]。高皮质醇血症的任何复发都可能导致新的血压水平升高。因此，除了皮质醇增多症的生化控制外，库欣综合征患者还需要使用抗高
血压药物进行特异性治疗（图3）。目前，缺乏关注库欣综合征患者高血压治疗的具体研究。然而，考虑到库欣综合征患者高血压的病理生理学和目
前可用的高血压治疗指南[133]，可能提出一些治疗建议。由于库欣综合征患者会因库欣综合征相关的代谢合并症而增加心血管风险，包括内脏
肥胖和糖脂代谢受损[18]，因此需要严格控制BP水平(130/80mmHg)[94]。由于在库欣综合征患者中观察到肾素-血管紧张
素-醛固酮系统普遍上调，因此血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-i)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)可作为降低库欣综合征患者血压水平的
首选一线方法，同时考虑到其更好的心脏保护作用[94,192,194]。如果ACE-i/ARB单药治疗未能达到血压控制，钙通道阻滞剂
应被视为二线治疗，因为与其他抗高血压药物相比，其在降低血压水平方面具有较高的疗效，且在单药治疗和与ACE-i/ARB联合治疗预防心
血管事件方面均具有较高的疗效[94,194]；但是，在既存中度或重度外周水肿的情况下，应慎重考虑。如果加用钙通道阻滞剂治疗无效或存
在禁忌症，盐皮质激素受体拮抗剂应被视为三线或二线治疗[94,191]；此外，应将其视为同时伴有高血压和低钾血症的持续性库欣综合征患
者的一线治疗，以有利于控制BP和钾水平[94,192]。由于男性库欣综合征患者在螺内酯治疗期间可能出现性腺功能减退和男性乳腺发育[
18,195]，因此依普利酮是一种合理的替代治疗[94]。在进一步缺乏血压控制的情况下，可以考虑将α受体阻滞剂或NO供体作为额外的
治疗[94]。相反，β受体阻滞剂和图3库欣综合征中高血压的治疗方案。ACE-I，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞
剂；BP，血压；NO，一氧化氮。在手术失败或禁忌的情况下，在伴有皮质醇分泌转移的患者中，或在等待垂体放疗效果的库欣病患者中，可考虑
使用降皮质醇药物。使用美替拉酮、osilodrostat或米非司酮描述了高血压恶化。库欣综合征患者应慎用噻嗪类利尿剂，因为两者均可
能加重库欣综合征相关的代谢合并症，并且在噻嗪类利尿剂的情况下，可能会加重既存的低钾血症[94,191]。然而，在既往有心肌梗死的库
欣综合征患者中，可考虑血管扩张β受体阻滞剂，包括拉贝洛尔、奈必洛尔、塞利洛尔和卡维地洛，因为它们可改善心肌梗死相关的发病率和死亡率
，而在有肾结石的库欣综合征患者中，可考虑氢氯噻嗪，因为它们可预防皮质醇诱导的高钙尿[191]。结论该共识的主要信息总结见表3。库欣
综合征伴心血管风险增加。生物学联系是皮质醇过度生成作用于不同的发病过程，导致心血管损伤。这也适用于ACS患者，在这些患者中发现了相
似的风险特征。需要对肾脏、心脏和血管合并症进行全面的生化和临床检查，并允许为任何特定患者量身定制最适合的治疗。通过手术或针对皮质醇
增多症原因的特定药物使皮质醇正常化是治疗库欣综合征高血压的主要方法。未达到BP控制和等待皮质醇增多症纠正的患者需要量身定制的抗高血
压治疗。应在疾病活动期和术后随访期间密切评估心血管状态，因为心血管风险在治愈后长期存在。目前推荐三种检测方法用于内源性库欣综合征的
诊断：1mg地塞米松抑制试验、24h尿游离皮质醇和深夜唾液（或血清）皮质醇。在临床怀疑库欣综合征的患者中，根据3次筛查试验阳性
中的2次发现，诊断为内源性皮质醇增多症。在无库欣综合征临床表现的肾上腺意外瘤患者中，1mg地塞米松抑制试验是排除自主皮质醇分泌的
推荐筛查试验。第一步，在确诊为内源性库欣综合征的患者中，测定血浆中早晨ACTH水平，以区分ACTH依赖性和ACTH非依赖性库欣综合
征。在ACTH非依赖性库欣综合征中，腹部非增强计算机断层扫描或MRI最有可能显示产生皮质醇的肾上腺腺瘤。在ACTH依赖性库欣综合征
中，无创刺激试验和垂体MRI可能足以诊断库欣病。在所有其他患者中，双侧岩下静脉窦插管和/或横断面和功能成像可能允许区分垂体和自主A
CTH分泌的异位来源。库欣综合征的高血压与皮质醇过度生成有关。然而，心血管损伤似乎与高血压本身无关，并可能在皮质醇增多症消退后持续
存在。建议在基线和皮质醇增多症治愈后对库欣综合征进行24h动态血压监测、超声心动图和颈动脉超声的综合评估。在复杂性高血压中，必须进
一步寻找终末器官损伤。皮质醇水平正常化应是高血压合并库欣综合征患者的一线方法在大多数病例中，无论库欣综合征的病因如何，手术应是一线
选择手术失败后，应在专家中心讨论不同的治疗方案（药物、放疗、双侧肾上腺切除术）。在等待皮质醇水平恢复正常的同时，开始血管紧张素转换
酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂作为一线治疗，旨在严格控制血压水平(130/80mmHg)在缺乏血压控制的情况下，应考虑加用钙通道
阻滞剂，或者在低钾血症的情况下，应考虑盐皮质激素受体拮抗剂β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂作为三线或四线治疗，因为库欣综合征可能加重代谢
合并症表3.共识要点确认作者感谢PaoloMulatero教授为执行这一共识提供的投入。这项工作是得到DeutscheFors
chungsgemeinschaft(DFG)的支持项目编号：314061271-TRR205toF.B.,M.R.,M.T
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