translated_2022+NSGC循证实践指南：不明原因癫痫的基因检测和咨询

接收日期：2021年8月16日|修订日期：2022年9月27日|接受日期：2022年10月1日DOI：10.1002/jgc4.1646PR
AC TI CE GU ID EL IN E不明原因癫痫的基因检测和咨询：国家遗传咨询师协会的循证实践指南Lacey Smith
1|Jennifer Malinowski2|Sophia Ceulemans3|Katlin Peck4|Nephi Walto
n5|Beth Rosen Sheidley1|Natalie Lippa61美国马萨诸塞州波士顿波士顿儿童医院神经科癫痫遗传学项
目2 Write Inscite,LLC,South Salem,New York,USA3美国加利福尼亚州圣地亚哥Rady儿童医
院神经科遗传学系4 Department of Laboratory Management,eviCore Healthcare,
Bluffton,South Carolina,USA5Intermountain Precision Genomics,Inte
rmountain Healthcare,St. George,Utah,USA6美国纽约哥伦比亚大学欧文医学中心基因组医学研究所
通信Natalie Lippa，美国纽约哥伦比亚大学欧文医学中心基因组医学研究所。电子邮箱：[e-mail]
a.edu摘要癫痫，定义为发生2次或2次以上无诱因癫痫发作或1次有其他倾向的无诱因癫痫发作，影响0.64%的人群，可导致显著的发病
率和死亡率。大多数不明原因的癫痫（癫痫发作不归因于获得性病因，如创伤或感染）估计具有潜在的遗传病因。尽管在理解癫痫的遗传基础方面取
得了迅速的进展，但最近还没有针对该人群的基因检测和咨询的循证指南。本实践指南为使用推荐评估、开发和评价分级(GRADE)证据决策框
架来接近癫痫的基因检测提供了基于证据的建议。我们使用了来自癫痫患者基因检测诊断率的回顾性系统证据综述和荟萃分析的证据。我们还汇编了
其他来源的数据，包括最新提交的会议摘要和同行评审期刊文章。我们将基因检测的结果确定为关键、重要或不重要，并将其优先排序，并根据我们
认为关键和重要的结果提出建议。我们考虑了相关利益相关者的预期和不良反应、价值和可接受性、对健康公平的影响、成本效益、证据确定性和癫
痫患者干预的可行性。综上所述，我们提出了两个临床建议：(1)强烈建议对所有不明原因癫痫患者进行基因检测，不限制年龄，将外显子组/基
因组测序和/或多基因组（> 25个基因）作为一线检测，随后进行染色体微阵列检测，并将外显子组/基因组测序条件性地与多基因组进行比较
。(2)强烈建议在合适的检测前和检测后遗传咨询背景下，由有资质的医疗保健提供者选择、订购和判读基因检测。将遗传咨询师纳入神经病学实
践和/或转诊至遗传学专家均是支持无遗传学专业知识的提供者实施这些建议的有用模式。J Genet Couns.2022;00:1–1
5.wileyonlinelibrary.com/journal/jgc4?2022国家遗传咨询师协会。|12 |SMITH等人年
月日工作指令癫痫、遗传咨询、基因检测、实践指南关于该主题的已知信息相当大比例的不明原因癫痫有不明原因的遗传病因。目前没有基于证据的
指南对不明原因癫痫患者进行基因检测和咨询，导致患者护理的不一致。本文增加了什么主题这是第一份基于证据的指南，概述了所有不明原因癫痫
患者基因检测和遗传咨询的建议。|引言癫痫是一种常见疾病，定义为发生2次或2次以上无诱因癫痫发作，1次无诱因癫痫发作有发生额外癫痫发
作的风险或诊断为癫痫综合征(Fisher et al.,2014)。全球患病率为0.64%（Fiest等，2017）。至少三分之一
的癫痫患者使用可用的抗癫痫药物(ASM)不能控制癫痫发作(Loscher,2016)。许多癫痫患者，尤其是早发性癫痫患者，存在神经
发育合并症，包括智力残疾(ID)和孤独症谱系障碍(ASD)。已经描述了许多遗传性癫痫综合征(Hebbar&Mefford,2020
；McTague et al.,2016；Thakran et al.,2020)，目前假定大多数不能归因于获得性病因（如创伤、感
染或卒中）的其他无法解释的癫痫具有基础遗传病因(Helbig&Lowenstein,2013；McTague et al.,201
6；Thomas&Berkovic,2014)。癫痫个体的基因诊断可能通过告知ASM的选择、减少额外的侵入性检查或程序、确定临床试
验的合格性以及告知患者或其高危亲属的生殖决策和/或级联检测而具有直接的临床意义。新一代测序(NGS)技术的出现使导致新遗传病因的发
现呈指数增加，以及已确定的遗传性癫痫综合征表型谱的扩展(McTague et al.,2016)。癫痫具有遗传和表型异质性，通常具
有广泛和重叠的表型，可使诊断过程复杂化(McTague et al.,2016)。基因检测的技术进步允许加强对基因组的询问。检测库
已从全基因组比较基因组杂交/染色体微阵列(CGH/CMA)和单基因检测扩展到多基因组合(MGP)、外显子组测序(ES)和基因组测序
(GS)。每种方法都有特定的益处和局限性，在接近该人群的临床试验时需要考虑。GS最有可能解决CGH/CMA、MGP和ES的许多局限
性。尽管最近在癫痫遗传学研究方面取得了进展，但在癫痫患者基因检测和咨询的共识和循证临床实践指南有限。最新的循证综述于2015年由国
际抗癫痫联盟(ILAE)儿科委员会完成，该委员会支持对疑似携带Dravet综合征和其他发育性和癫痫性脑病(DEE)诊断的患者进行遗
传评价，同时进行适当的咨询并能够解释结果(Wilmshurst et al.,2015)。基于共识的建议包括提供一般的基因检测（A
ndrade et al.,2017；Brodie et al.,1997；Devinsky等，2015；Guideline De
velopment Group，2009），遗传咨询和生殖复发风险的讨论（Guideline Development Group，
2009；Hesdorffer等，2011；National Clinical Guideline Centre(UK)，2012
）和Dravet综合征患者SCN1A变异的检测（Burgunder等，2010）。然而，这些基于共识和早期循证实践指南的范围有限或
是在NGS技术广泛采用之前制定的。大多数基因检测的建议已被纳入更全面的癫痫个体临床评价指南中，对检测策略的指导很少。尽管没有已发表
的数据，我们的工作组已经观察到，缺乏现行指南导致患者护理的不一致性，一些患者接受不同的、不完整的或在某些情况下没有基因评价。总体而
言，显然需要一个更新的循证实践指南，解决癫痫个体的基因检测和咨询，以支持临床决策、获得遗传咨询和报销遗传服务。最近发表了一项系统性
证据综述(SER)和荟萃分析，评价了不明原因癫痫基因检测的产量和非产量结局(Sheidley et al.,2022)。在这里，我
们使用该SER和推荐评估、开发和评价分级(GRADE)证据来决策框架工作，为癫痫的基因检测和咨询创建一个基于证据的临床实践指南。|
方法| 工作组选择和组成2016年，国家遗传咨询师协会(NSGC)征集了循证临床实践指南的提案。撰写了癫痫遗传学临床实践指南的提
案SMITH等人| 3并于2016年代表癫痫专业遗传咨询师专业组提交至NSGC（EpiGC；httpswww.epigc.net/
）。一旦接受，NSGC招募遗传咨询师（LS、SC、KP、BRS和NL）和具有癫痫专业知识的医学遗传学家(NW)进行本实践指南。在指
南作者群中增加了一名方法学家(JM)，作为无表决权成员，为2020年的证据决策过程提供方法学指导。2021年3月，一名提交人由于时
间承诺退出了GRADE进程的其余部分，并起草了建议。申请人由NSGC董事会、实践指南和利益冲突(COI)委员会审查。NSGC要求实
践指南作者从作者小组成立开始，每年完成一次COI不确定调查。作者还必须在30天内向NSGC实践指南委员会(PGC)报告中期COI变
更。PGC将COI分为两层。第一层COI包括正在进行的或在过去12个月内从可能受益于文件的商业实体获得的任何直接、个人财务利益。第
一层COI包括来自商业实体的研究经费，占作者工资的25%或更高。第2层COI包括有限的顾问角色、带薪津贴/差旅和与参与医疗保健但可
能不会从文件中直接获益的公司合作的持续顾问角色。PGC评估作者群COI的总体平衡，要求不超过40%的作者具有第1层COI，不超过8
0%的作者具有第1层或第2层COI。在整个文件编制过程中，主要作者必须没有第1层COI，并且只有在没有第1层或第2层COI的共同主
要作者的情况下才能有第2层COI。|系统性证据审查流程该指导原则的主要证据基础是NSGC支持的SER。2016年，NSGC招募了有
兴趣参与SER的遗传咨询师。作者组还增加了一名方法学家和一名具有广泛遗传学专业知识的儿科癫痫专家。NSGC任命了一名遗传咨询师作为
SER作者小组的主席，也作为指导小组成员(BRS)，以改善小组之间的协调。实践指南小组成员与SER作者会面，以确定感兴趣的临床问题
、人群、干预、对照、结局、时间和环境(PICOTS)（表1）。按照Sheidley等人报告的标准方法进行SER。(2022)。简而
言之，SER作者根据指导原则小组的输入制定了检索策略、入选和排除标准，以与PICOTS一致。SER作者筛选了截至2020年12月1
8日发表的同行评审文献，并根据之前制定的纳入和排除标准全面审查了可能相关的文章。纳入的研究为英文，否则不受人群或研究地点的限制。提
取数据，并评估偏倚风险。TA BL E 1癫痫系统证据综述中使用的人群、干预、对照、结局、时间和环境(PICOTS)（改编自She
idley et al.，2022经许可）。缩略语：CGH/CMA，全基因组比较基因组杂交/染色体微阵列；ES，外显子组测序；GS
，基因组测序；MGP，多基因组。纳入Sheidley等人描述的文章。(2022)。所有SER阶段均一式两份进行，由对另一方切口设盲
的审查者进行，通过讨论裁定冲突，或必要时在第三名审查者的帮助下进行。数据综合和证据确定性的评估在筛选的5985篇文章中，154篇被
纳入诊断率的随机效应荟萃分析，43篇进一步提供了临床效用的证据，并进行了叙述性综合（Sheidley等，2022）。将SER的证据
提供给指南工作组进行审查。对于每个结局，证据的确定性是基于纳入研究的总体偏倚风险、异质性（不一致性）、间接性和结果的不精确性，并报
告为高、中、低或极低。|推荐过程的证据指南工作组使用GRADE Evidence to Decision框架得出建议。除了干预措施
的期望（获益）和不良（危害）效应外，专家小组还考虑了证据的确定性、患者价值观、基因检测和遗传咨询对健康公平的影响、干预措施对相关利
益相关者的可接受性、实施的可行性和成本效益，以告知建议的强度和方向（文件S1和S2）。对于Sheidley等人(2022)在SER
中未识别出同行评审文献的领域，对同行评审文献、近期(2020)会议摘要或论文集进行了额外检索，并进行了经济分析。我们对关于公平性、
可接受性、可行性和成本效益的数据进行了有针对性的检索（文件S3和S4）。此外，考虑到癫痫遗传学知识的快速进步，我们纳入了SER最后
检索日期（2020年12月）后发表的相关新证据。每个领域的证据总结（同行评审）和其他考虑（非同行评审证据和临床证据）记录在共享Go
ogle Drive文件夹的表格中，每个指南工作组成员始终可以访问该文件夹（见文件S5）。在与作者的电话会议期间，对决策证据框架中
评估的每个领域进行了判断。根据需要口头或书面获得投票。需要达成共识（≥80%一致）才能最终确定判断；任何无法通过讨论解决的工作组成
员的异议均与其理由一起记录。按照GRADE的定义应用推荐规格。“强”建议是指工作组得出结论，遵守建议的预期效果超过不良效果的建议。
“条件性”建议是依从性的期望效应可能超过不良反应的建议，但工作组对权衡结果不自信（Andrews等人，2013；Guyatt等人，
2008）。| 建议草案整个指导原则工作组对建议草案进行了审查和修订。最终建议声明获得了一致的一致性（文件S6）。由工作组成员(
LS,NL)和方法学家(JM)编写了指南手稿，并由整个指南工作组进行了迭代修订。|外部同行评议流程指导原则手稿通过遗传咨询杂志的标
准同行评议过程进行外部同行评议。此外，NSGC成员、NSGC实践指南委员会、NSGC伦理咨询小组、NSGC法务部和NSGC董事会对
手稿草案进行了审查和批判性评价。PG工作组的共同主要作者和方法学家在回复外部同行评议评论和上述评论时修订了手稿NSGC审查。要求对
建议声明进行变更，以便整个PG工作组一致接受。|建议这些建议与不明原因癫痫患者的基因检测和咨询有关。当根据病史、体格检查、影像学和
其他标准评价，癫痫发作的原因不能归因于结构、代谢、感染、免疫学或其他获得性病因（如创伤或卒中）时，认为癫痫无法解释。值得注意的是，
代谢或结构病因可能是获得性的，也可能是遗传性的，后者可能提示靶向生殖系或体细胞基因检测(Scheffer et al.,2017)
。对于新发癫痫患者的临床评估，如代谢、线粒体和免疫学评估，相关的具体建议不在本指导原则的范围之内。此类评价在与常规神经护理相关的现
行指南指导下进行。如果怀疑癫痫发作是多系统表现的一部分，且具有额外的神经系统特征，或一系列特征提示特定的综合征或遗传病因，则应考虑
并单独进行最适合该临床适应症的针对性检测（例如，Angelman综合征的甲基化研究或脆性X综合征的三联体重复扩增）。对于全面评价和
检测建议，可能需要转诊至医学遗传学家。建议1：我们强烈建议对不明原因癫痫患者进行基因检测，不受年龄限制。我们强烈建议将全面、多基因
检测，如ES/GS或MGP作为一线检测。我们有条件地推荐ES/GS优于MGP作为第一级测试。MGP组应至少有25个基因，包括拷贝数
分析。|注意强烈建议对不明原因癫痫患者进行基因检测，因为结合SER(Sheidley et al.,2022)的证据和工作组的临床
经验，支持遵守该建议的获益将超过潜在危害或不良反应。SER包括任何年龄的患者（表1），但未根据年龄对产量进行分层。国际抗癫痫联盟(
ILAE)的立场文件(Riney et al.,2022)描述了从新生儿期至成年期许多遗传性癫痫综合征的不同发病年龄(McTagu
e et al.,2016)。因此，我们建议基因检测的提供不应受到年龄的限制。工作组考虑了SER报告的以下结局的潜在获益和危害：治
疗和管理的变化、疾病预后的确立和生殖复发风险估计的变化。|治疗和管理确定遗传病因可为ASM选择、直接启动生酮饮食(KD)、改变癫痫
手术计划提供信息，并允许12%-80%的基因诊断个体将患者转诊进行基因特异性临床试验(Sheidley et al.,2022)。
除靶向治疗外，诊断可为继续ASM、在癫痫自愈的情况下停止ASM或在生活受限的情况下开始姑息治疗的决策提供信息(O’Quinn&Gi
ambra，2014)。由于每种诊断的个体罕见性质，在缺乏临床试验的情况下使用了一些干预措施（即标签外药物使用），并报告了不良事件
（Bearden等，2014；McGraw等，2021；Mullen等，2018；Pierson等，2014）。这强调了在癫痫中进
行基因分层临床试验的必要性，并且是社区内一个活跃的研究领域(Epi，2015；Thakran et al.，2020)。还必须考虑
期望接受基因诊断的家庭的心理影响，这将导致精确的治疗或改变管理，只有在许多情况下了解到，到目前还不存在这种益处。关于检测的潜在获益
和局限性的检测前和检测后咨询对检测过程至关重要。|预后除了仅根据癫痫表型进行预测外，基因诊断还可以提供更多的信息。示例包括对发育结
局的预期和癫痫意外猝死(SUDEP)风险升高的识别(Sheidley et al.,2022)。这类信息可能有助于家庭获得支持服务
或影响购买癫痫发作监测设备的决策。虽然未在文献中获得，但工作组的临床经验是，除复发风险估计外，儿童癫痫的预后因素进入围产期生殖决策
。例如，患有非难治性癫痫和典型发育异常的儿童的个人或父母，即使复发风险相对较高（即PRRT2），也可以选择在不进行产前检测的情况下
生育额外的孩子。相反，由于照顾具有复杂医疗需求的儿童的挑战，由于新生变体导致DEE儿童的父母可能在生殖计划中使用预后信息。潜在危害
可能包括接受新描述的疾病诊断（预后数据有限）或预后不良的神经退行性疾病的心理影响。| 生殖复发风险在纳入SER的研究中(Sheid
ley et al.,2022)，关于癫痫生殖复发风险咨询的潜在获益或危害的系统性收集或报告的数据非常少。SER中纳入的几项研究揭
示了在后续妊娠中使用基因诊断进行产前检测的家族轶事报告（Palmer等人，2018；Papuc等人，2019；Sheidley等人
，2022）。基因诊断鼓励个体通过羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样(CVS)进行产前检测，在某些情况下还包括着床前基因检测(PGT)。我
们强调了提供生殖复发风险咨询的能力与个体将这些信息用于生殖管理之间的重要区别，承认非指导性、以客户为中心的咨询的重要性，进一步限制
了已发表数据的范围。个人和家庭也可以使用复发风险评估，在情感上或最后准备下一个孩子和/或为未来儿童的癫痫发作做准备。从基因诊断中估
计生殖复发风险的潜在危害可能包括新发现的复发意识和随后对先前未意识到癫痫发生风险可能遗传的家庭的痛苦。|检测方法我们强烈建议将全面
、多基因检测（如ES/GS或MGP）作为一线检测，ES/GS有条件地推荐优于MGP。建议的分层测试策略如图1所示，如下所述。在提供
一般指导的同时，检测方法的确定应由订购医生进行临床判断。工作组在裁定建议的检测策略时强烈考虑了诊断率。根据使用的基因检测类型，癫痫
基因检测的诊断率存在显著差异(Sheidley et al.,2022)。GS的诊断率最高(48%)，而CGH/CMA的诊断率最低
（9%；Sheidley等人，2022）。ES和MGP的诊断率似乎相当（分别为24%和19%；Sheidley等人，2022）。然
而，SER(Sheidley et al.,2022)中报告的一个局限性是许多研究纳入了既往基因检测阴性（例如MGP）然后继续接受
ES的受试者队列。在许多情况下，无法确定是否进行了既往基因检测和/或未在既往进行或未进行基因检测的患者之间描述发表的ES产量。总体
而言，这可能表明ES作为一线检测的诊断率可能高于报告的诊断率。工作组有条件地推荐ES/GS而不是MGP作为第一级测试。工作组注意到
，ES/GS在诊断率方面比MGP有许多优势，归因于遗传异质性和基因发现速度快在F IG UR E 1推荐nded基因检测策略。ES
：外显子组测序。GS：基因组测序。MGP：多基因组合。（+）：阳性结果。(-)：阴性或非诊断结果。CNV：拷贝数变异。1由于产量较
高，ES/GS有条件地推荐高于MGP。MGP可以在某些临床场景下使用，或者如果ES/GS不可访问。2目标检测包括任何单基因检测、表
型驱动组和/或可能常见的基因重复扩增分析。3如果不包括充分的CNV分析，则在ES阴性后可能指示CNV分析。这可能包括染色体微阵列，
或基因特异性外显子水平缺失/重复分析（如果之前未进行）。4再分析：如果在完成基因检查后，未获得诊断，建议对ES/GS数据随时间的变
化进行再分析和/或对确定的任何意义不确定的变体进行再解释。注意：在提供一般指导的同时，检测方法的确定应由订购方进行临床判断。癫痫。
ES/GS作为癫痫一线检测的建议反映了对于其他神经发育障碍，如ID和ASD(Srivastava et al.,2019)以及针对
DD和ID个体基因检测制定的近期指南(Manickam et al.,2021)。但是，对于下面概述的特定临床情境，MGP可能被指
示为第一次测试。所有检测方法的益处和局限性见表2。这些方法并非特定于癫痫，该表仅作为一般指导。检测方法具有实验室依赖性，基因检测技
术不断发展(Amarasinghe et al.,2020；Yuan et al.,2020)。除新确定的候选基因外，ES/GS还
允许对所有已知癫痫基因进行同步分析。ES/GS还包括信息丰富的亲属，如亲生父母，当可同时进行基于三系的分析时，以帮助变异解释（即，
确定常染色体显性疾病的从头状态或常染色体隐性疾病的变异等位基因分离）。GS是一种单一、复杂的基因检测，具有更均匀的覆盖度，能够检测
结构变异、可能产生隐秘剪接位点的内含子变异和一些重复扩增。检测所有重复扩增的能力正在不断发展，因此订购供应商应与实验室讨论是否存在
感兴趣区域，并按照建议进行随访。如果GS为阴性，我们建议随时间推移持续再分析。ES也可作为首次检测，因为GS继续变得更加广泛。ES
可以检测编码序列变体，以及可能影响剪接的侧翼内含子变体。ES中的NGS技术已经开始检测拷贝数变异(CNVs)，一些实验室报告了这些
变异，但ES中的CNV检测仍然有限（Zhao等，2020）。目前单外显子水平缺失和重复的检测仍然不可靠，ES可能遗漏更大的多基因C
NVs。通过ES也无法检测到重复扩增。如果ES为阴性，我们建议医疗保健提供者考虑进行其他基因检测，例如(1)如果高度怀疑单基因病因
，通过靶向阵列进行外显子水平缺失/重复分析或其他指定的基于缺失/重复的MGP，(2)CGH/CMA和(3)ES随时间推移的再分析。
虽然在SER中无法确定ES/GS再分析的产量，但该建议是基于显示NGS再分析可提供新诊断的文献，尤其是在癫痫人群中(epileps
y Genetics Initiative,2019；Rochtus et al.,2020)。MGP是有价值的临床工具，可用于许
多的临床场景，例如，当个体出现确定的癫痫综合征时，当GS不可用时，应比通过ES更稳健地询问基因子集。此外，如果需要紧急结果且快速E
S/GS不可用，则可考虑目标MGP。当访问ES/GS时，MGP也可用作一线检测，或实施此类检测所需的额外遗传咨询可能受到限制。何时
TA BL E 2 检测方法的标准范围和局限性。基因检测CGH/CMA甲基葡萄糖苷ESGS变异检测指定实验室的MGP包括额外方法
的可用性，以检测该机制常见的基因的重复扩增（例如，CSTB、ARX），这可能包括一些组合的顺序和成本，或者需要单独添加。然而，随着
一些实验室走向利用单核苷酸变体（编码区）单核苷酸变体（非编码区）?+++–(?)(?)+基因组骨架、外显子水平缺失和重复以及重复扩
增的检测可能会得到改善。与ES/GS相比，MGPs可能对一些基因具有更高的覆盖深度，这可能会增加检测合子后或体细胞嵌合体的可能性。
鉴于这些细微差别，订购提供商必须具有以下专业知识核苷酸重复?Δ?Δ单外显子CNVΔ(+)?+多外显子CNV+(+)Δ+全基因CNV
+(+)Δ+多基因CNV+?Δ+基于表型和相关基因的特定、可能的变异类型，并且在制定检测方法时必须咨询实验室。可以考虑根据患者的特
定表现表型纳入额外的检测方式来选择特定的实验室。结构靶向基因列表新/候选基因变异的可能性同时，基于三分析标准–+++??++––+
+重新排列???+当使用癫痫MGPs时，我们建议使用更大的panel（> 25个基因）。根据检测板的大小，发现诊断率存在显著差异，
因为具有超过25个基因的MGP的诊断率(20%-25%)始终高于具有少于25个基因的MGP（7%；Sheidley等人，2022）
。虽然SER没有提供基因含量的数据，但工作组注意到其重要性。提供者应确保包括感兴趣的基因，同时还考虑癫痫的遗传异质性和基因之间的表
型重叠，以不限制基因选择。最标准，临床注：对于CGH/CMA，单外显子CNV检测是实验室和基因依赖性。对于MGPs，实验室可能包括
分析特定基因的复发性内含子变异和/或常见基因的重复扩增。大多数MGP包括并行CNV分析；然而，一些MGP可能仅包括新一代测序技术，
而不是稳健CNV检测的次要方法，因此临床医生应询问实验室。对于ES，实验室可能包括选择内含子变体的靶向分析。CNV分析是一种新兴技
术，CNV检测的大小是可变的。对于GS，目前重复扩增的检测有限且具有实验室依赖性，通常存在扩增，但重复大小可能需要后续试验。技术在
不断发展。上述信息可能无法反映出检测的所有可能细微差别和/或检测技术的最新进展。这些信息旨在提供选择检测方法时需要考虑的要点；然而
，不同实验室使用的平台可能差异很大，医疗保健提供者可能会询问实验室，以确定基因、变异类型和感兴趣区域的覆盖范围。缩略语：CGH/C
MA，比较基因组杂交/染色体微阵列分析；ES，外显子组测序；GS，基因组测序；MGP，多基因组；Δ，可变或有限；可能是实验室或基因
/区域依赖性或新兴技术；-，非常规提供；+，常规提供；(+)或(-)，注意事项，如上所述。我们建议使用包含缺失/重复分析的MGPs
。目前，NGS与缺失/重复分析的使用具有实验室依赖性。SER包括所有MGP，但未描述如何使用删除/重复分析或影响产量。然而，迄今为
止在癫痫人群中报告的9%-11%的致病变体为外显子水平缺失和重复(Lindy et al.,2018；Rim et al.,201
8)，使得该分析与纳入这些指南具有临床相关性。其他获益可用的癫痫MGPs包括已确定和通常涉及的癫痫基因的普遍列表，而显著更大的组合
可能包括较新的癫痫相关基因或具有初步证据的基因。较小的、基于癫痫综合征的MGPs应仅考虑用于具有非常特异性表型特征的个体，其中已确
定了一组确定的基因（如神经元蜡样脂褐质沉积症或进行性肌阵挛性癫痫）。然而，考虑到一些癫痫综合征的表型重叠，在接近这种靶向检测时应谨
慎。如果ES和MGP为阴性，我们建议进行CGH/CMA检测，其在癫痫中具有较低但仍然显著的总体诊断率(9%)(Sheidley e
t al.,2022)。CGH/CMA用于检测较大的CNVs，如多外显子、单基因或微缺失/微重复。该检测可能无法检测所有基因中的单
外显子缺失或重复。一些实验室已经建立了可能包括一些基因外显子水平覆盖的检测方法，但可能不包括癫痫相关基因中的所有基因或所有外显子。
|检测适应症当考虑检测对象时，提供者应根据上述结果进行临床判断。迄今为止，新生儿或婴儿癫痫发作、DEE或癫痫伴其他神经发育合并症的
患者具有最高的诊断率(Costain et al.,2019；Sheidley et al.,2022；Stefanski et
al.,2021；Symonds et al.,2019；Wang et al.,2021)。在其他年龄组(Helbig et a
l.,2016；Stefanski et al.,2021)以及广泛性和局灶性癫痫，无其他报告的临床特征(Sheidley et
al.,2022)。因此，发病年龄较晚或无合并症不应排除基因检测。此外，报告的关于治疗和管理变化、建立预后能力和复发风险咨询的结局
数据尚未根据表型分层(Sheidley et al.,2022)。虽然目前DEE个体更有可能获得基因诊断，但没有数据表明该患者人群
的分子诊断比受其他癫痫亚型影响的个体/家族的分子诊断更可能或更不可能有影响。在工作组的临床经验中，无论表型如何，所有癫痫患者均有可
能从基因诊断中获益。随着检测在所有表型组中的增加，我们对癫痫遗传结构的理解可能会扩展，从而增加所有类型癫痫的诊断率。这已经在基因变
异中得到证实，基因变异最初在DEE患者中描述，随后在表型不太严重的患者中确定，表明表达性不同(Anand et al.,2016)
。| 效应平衡总体而言，在癫痫患者中进行基因检测的预期和非预期效应之间的平衡。许多个体将接受基因诊断，随着知识的更广泛利用检测，
其比例可能会增加。诊断明确了预后，提供了复发风险估计，并告知诊断个体子集的管理。潜在危害被认为是微不足道的，在本质上主要是心理上的
，可以通过适当的检测前和检测后咨询进行管理。| 证据的确定性利用GRADE框架，小组认为，与基于产量的结果有关的证据具有中等确定
性。荟萃分析未发现随机对照试验；但是，纳入了大量研究(n = 154)，报告了174个不同的队列，包括超过30,000例患者（Sh
eidley等，2022）。纳入研究的偏倚风险为中度或重度。尽管存在较高的偏倚风险，但观察的优势导致了数据准确性的高可信度。尽管不
是许多纳入研究的主要目的，但关于治疗/管理、预后和生殖咨询的非结局数据在报告这些数据的研究中是一致的。基因诊断对患者和患者家属的心
理社会影响是一个值得考虑的额外因素。确定潜在的遗传病因学可能结束诊断-不可知奥德赛，并为经历过内疚或自责“引起”孩子癫痫的父母提供
另一种解释。相反，发现他们遗传了显性遗传性癫痫的父母可能会经历新发现的感觉内疚和羞耻。尽管，对于具有非显性（“阴性”）遗传发现或遗
传结果但不会立即影响管理的个体和家庭，他们可能会感到安慰，因为他们知道自己尽了一切可能，并且对可治疗的癫痫进行了研究，但尚未确定。
建议2：我们强烈建议在适当的检测前和检测后遗传咨询背景下，由有资质的医疗保健提供者选择、订购和解释基因检测。|注意强烈建议由合格的
医疗保健提供者进行基因检测，将SER的证据(Sheidley et al.,2022)、其他临床环境中基因检测的非产量结果报告和工
作组的临床证据相结合，表明遵守该建议的获益。在这里，我们将合格的医疗保健提供者定义为具有遗传学专业培训和/或知识的个体，其可以充分
讨论基因检测的范围、获益、局限性和心理影响，并能够在个体表现表型的背景下评价和预测基因检测结果。我们将遗传咨询定义为NSGC部分描
述的“遗传咨询是帮助人们理解和适应疾病遗传贡献的医学、心理和家族意义的过程”(Resta et al.，2006)。癫痫的基因检测
目前由各种各样的医疗保健提供者订购，其中一些人在遗传学方面的正式培训有限。在某些情况下，遗传咨询师与非遗传提供者合作选择和安排基因
检测并提供遗传咨询可能是合适的。但是，工作组认识到，这在每个临床环境中可能都是不可能的。我们强调，在没有遗传咨询师或遗传学家支持的
情况下订购基因检测的非遗传学医疗保健提供者应具有丰富的知识和经验，具有较强的遗传学基础，以适当地解释和讨论个体和家庭的结果。相反，
那些精通解释和交流遗传学信息的医学遗传学家可能对癫痫和癫痫遗传学的正式培训不太广泛，特别是。这类提供者可能受益于与神经科同事咨询研
究结果的临床相关性，并确保患者有适当的神经科随访护理，将基因研究结果纳入癫痫管理。据我们所知，遗传咨询的益处和风险特别是在癫痫人群
中，尚未进行系统研究；但是，已报告了遗传咨询的个体要素，如生殖复发风险咨询和心理社会影响(Sheidley et al.,2022
)。最近的一篇综述评估了不同医学领域遗传咨询的结果专业，其发现可以转化为不明原因癫痫个体。结果表明，接受遗传咨询的个体增加了知识，
降低了焦虑，提高了对个人的控制感，增加了积极的健康行为，并提高了风险感知的准确性(Madlensky et al.,2017)。这
些发现反映了我们工作组优先考虑的关键结果，如确定疾病预后和生殖复发风险估计的变化。癫痫的遗传咨询应包括基因检测和基因诊断如何帮助改
善疾病预后和告知生殖复发风险的讨论。试验策略的讨论应包括基于表型和家族史对产量的合理预期。其他共识和基于专家意见的癫痫指南已推荐由
经过培训的医疗保健提供者对进行基因检测的个体进行遗传咨询（Devinsky et al.,2015；国家临床指南中心(UK),20
12；Wilmshurst et al.,2015）。此外，其他专业内的专业协会，如癌症和心脏病学，建议在个体接受基因检测时进行遗
传咨询(Forbes et al.,2019；Musunuru et al.,2020)。纳入具有ge-netics是根据非癫痫遗
传学文献外推而来，并以我们工作组的临床经验为基础。已证明，由遗传学知识和经验有限的提供者进行的基因检测和咨询可导致复发风险评估不正
确、检测选择不准确和结果误解(Farmer et al.,2019)。如果确定了显著性不确定(VUS)的变体，这些风险可能会放大。
VUS结果的解释和沟通是一项关键且复杂的技能。解释需要考虑基因检测报告中可能不包括的其他信息（例如，疾病的病理机制和对给定基因具有
典型致病性的变异类型）。返回结果需要根据现有数据对诊断的确定性水平进行适当权重。尽管难以在文献中获取，因此未进行系统性报告，但是我
们的工作组成员已经确定了由于VUS结果的不正确解释导致的漏诊（例如，完全排除VUS或未随访分离分析以确认变异的新发状态）。专家小组
成员还遇到了假定VUS结果具有诊断价值的情况，并采用了精确的治疗方法，尽管许多VUS结果后来被降级为良性变体。|建议的实施|可行性
我们建议对所有不明原因癫痫患者进行基因检测和遗传咨询。我们的建议是基于证据的，我们讨论了这些建议的益处如何超过潜在危害或不良反应。
我们认为这些建议通常是可行的，因为癫痫的基因检测在遗传学和神经学实践中已经是常见的实践。这些建议可能仅影响规模方面的当前实践。管理
更多的基因检测并围绕这些检测进行必要的咨询可能需要遗传咨询师、遗传咨询助理和/或其他额外的支持工作人员整合到神经科实践环境中。特别
是，ES和GS需要更广泛的知情同意过程，可能需要转诊至医学遗传学家或其他专家讨论提示非神经学表型特征或次要结果的结果。最佳情况下，
如果需要额外的帮助，神经科医生应该有可用的遗传咨询支持，并向医学遗传学家转诊途径。理想情况下，遗传咨询师支持延伸至检测前后咨询，可
能包括检测选择和订购、结果随访和结果解释，作为多学科医疗保健团队的一部分。此外，专门从事癫痫的遗传咨询师开发内容专业知识，优化结果
解释和咨询(Smith et al.,2017)。|可接受性基因检测和咨询已被证明在相关利益相关者中是可以接受的，包括患者、医疗系
统/临床医生和保险提供者。证据支持个体有兴趣进行基因检测的观点，特别是出于诊断目的。SER(Sheidley et al.,202
2)包括174个不同队列中超过30,000例个体的基因检测，表明基因检测由提供者提供，并由个体和家庭进行。在另一项研究中，检查了接
受ES的不同适应症儿童的护理人员的回顾性，大多数参与者对结果有中性或阳性反应。3名参与者表示感觉有能力，只有1名参与者对测试持消极
态度（Li等人，2019）。在对儿科和成人神经科医生关于基因检测的当前实践和态度的调查中，95%的儿科神经科医生和78%的成人神经
科医生在过去2年内安排了基因检测（Ferraro、Pollard和Helbig，2016）。此外，75%的儿科和51%的成人神经科
医生报告他们的患者特别要求基因检测。此外，综合护理系统可能发现这些建议有助于证明基因检测的益处，这些建议可能在初次检测后多年观察到
（例如，如果基因检测为阳性，通过避免其他诊断性检测），并可能扩展到家庭成员。虽然个别支付者已经建立了基因检测报销的独立标准，但这些
标准差异很大，覆盖范围的变化可能滞后于最近的技术进步和文献中的新发现。总体而言，上述研究表明，提供者正在安排基因检测，患者同意接受
基因检测，这表明基因检测对于个人和家庭、医疗保健提供者和医疗保健系统是可接受的。|数值和结果据报道，癫痫患者及其家人重视基因检测和
咨询的模拟结果。研究表明，在有多个个体受累的家族中，癫痫患者的父母对诊断性基因检测的兴趣很高，尤其是当存在临床实用性的可能性时（C
aminiti等人，2016；Okeke等人，2014）。最近的一项系统性综述(LePoire et al.,2019)发现，在临
床环境中遇到遗传学的个体对疾病病因学的了解、遗传信息如何用于医疗保健以及比一般人群对风险的认知更多。从提供者的角度来看，ES可快速
有效地提供诊断，使医疗保健团队、患者和家庭受益(O’Donnell-Luria&Miller,2016)。综上所述，文献表明提供者
、父母/照顾者和受癫痫影响的个体重视基因检测和遗传咨询的结果。| 成本效益检查癫痫基因检测成本效益的数据仅限于ES、MGP和CG
H/CMA(Howell et al.,2018；Palmer et al.,2018；Sanchez Fernandez et
al.,2019；Varesio et al.,2021)。这些研究表明，在诊断途径中早期使用表型驱动的ES以较低的成本获得了较高
的诊断率（Howell等，2018），并且ES比标准诊断途径更具成本效益（即，CMA、较小的MGP和/或代谢研究；Palmer等，
2018）。Varesio et al.(2021)表明，在研究基础上，外显子组骨架上生成的数据可以使用更大的表型驱动的“面板”按
顺序进行分析。但是，如果像临床上所做的那样，作为单独的检测进行排序，那么ES达到诊断将更具有成本效益。尽管这些研究考察了标准诊断途
径可能不同的不同国家的癫痫患者人群，但证据表明NGS测序技术（MGP和ES）作为一线检测更具成本效益，ES或表型驱动的ES（大型M
GPs）更有效。重要的是，应该注意的是，迄今为止，成本效益分析中的共同结局指标仅限于诊断率。其他结局指标，如基因诊断的长期临床效用
或每次诊断对医疗费用的相关影响，将是有意义的。研究已经开始检查与GS相关的成本，特别是在神经发育障碍中。一项研究比较了GS、ES和
CMA的微成本，发现在仅先证者分析中GS和CMA + ES之间的成本差异不显著（Jegathisawaran等人，2020）。然而
，trio ES + CMA比trio GS分析便宜。值得注意的是，通过GS识别的变体在ES + CMA上无法检测到(Palmer
et al.,2021)，因此需要进行信息成本效益分析，将GS与ES + CMA以外的多种检测进行比较，以便纳入GS的完整诊断潜
力。总体而言，需要进行额外的研究，特别关注GS在癫痫中的成本效益。|所需资源实施这些建议所需的资源各不相同，包括与基因检测相关的费
用以及临床医生和支持人员促进检测所需的工资。从个人和家庭的角度来看，基因检测和遗传咨询的成本取决于医疗保险覆盖范围，在某些情况下，
医疗保健机构和遗传实验室之间的收缩率不同。在医院环境中，基因检测的计费机制可能不同，取决于检测是在住院期间还是门诊访视期间进行。遗
传咨询师、遗传咨询助理和/或开具账单的专业人员可能都需要提供充分的咨询、结果解释、诊所工作流程管理和事先授权的保险。将实验室遗传咨
询师纳入临床环境也可以通过确保正确的检测选择来降低成本(Conta,2019；Haidle et al.,2017)。这些专业人员
的工资因地点、经验年限和工作环境而异（国家遗传咨询师协会，2021年）。|对健康公平的影响我们的希望是，对所有不明原因癫痫患者实施
一致的基因检测方法将导致癫痫患者人群中更统一的诊断和治疗。虽然与癫痫基因检测中医疗保健差异相关的研究有限，但与其他人群中癫痫管理和
基因检测方面医疗保健差异相关的数据可以推广。数据显示，未投保或公开投保的个人以及失业或低收入的人更有可能到急诊室就诊、癫痫发作未得
到控制和发生药物相关副作用（Groover等，2020）。在癫痫人群之外，Odgis et al.(2021)已经表明来自服务不足
社区的个体不太可能接受基因检测，这表明这可能是由于提供者对何时可能需要基因检测或采购过程缺乏意识。Fraiman和Wojcik(2
021)认为，一些提供者可能存在偏倚，他们可能更可能怀疑环境原因或儿童期不良事件，而不是服务不足人群中儿童神经发育障碍的遗传原因。
过去，即使根据既定指南(Nikolaidis et al.,2019；Peterson et al.,2020)，报告服务不足人群
的个体转诊进行基因检测的可能性也较低。展望未来，我们希望这些建议将导致基因检测和遗传咨询的增加，包括在既往生物医学研究中代表性不足
的癫痫患者中。理想情况下，扩大基因检测的使用将导致现有健康差异的减少，并允许基因检测的获益达到更多的癫痫人群。然而，我们确实承认，
单独的指南可能不足以标准化所有人群的基因检测。研究表明，来自服务不足人群的个体一旦被转诊可能不太可能利用遗传血清。这可能是由于自付
成本较高和获得咨询、检测和结果的预约增加（Jones等人，2016）。如果基因检测在神经科完成，和/或如果遗传咨询师嵌入神经科实践
并纳入门诊访视，可能不需要额外预约。我们将需要继续确定和解决基因检测的准入挑战，以支持增加健康公平的努力。在COVID-19大流行
的背景下，远程健康和远程遗传咨询会议以及样本采集变得很常见(Shannon et al.,2021)。这些替代的遗传咨询方法可以增
加所有个人和家庭获得遗传咨询服务的机会，并可能有助于减少获得服务的障碍。|潜在障碍全面实施这些建议的一个潜在障碍与缺乏癫痫患者基因
检测的保险提供者报销有关。另一个是遗传咨询师的可用性有限(Bamshad et al.,2018)。遗传咨询助理可能有助于减轻遗传
咨询师的行政负担，从而提高遗传咨询师服务更多个人和家庭的能力。此外，增加神经科医生和其他医疗保健提供者在检测选择、结果解释和检测的
心理考虑方面的培训，将有助于确保接受基因检测的所有个体的最佳和公平体验。向临床实践中的专业人员开具账单，通过确定基因检测的自付费用
，可能有助于减轻个人和家庭的负担。保险公司对基因检测的报销将可能反映基因检测的成本，预计会随着时间的推移而降低。事实上，在过去10
年中，人类基因组测序的成本大幅下降(NHGRI，2020)。但是，这可能需要时间来影响临床试验的总成本，这反映了分析和解释所需的额
外努力。|局限性该实践指南主要基于最近发表的SER中收集的数据(Sheidley et al.,2022)。作为SER注释的作者，
系统性证据综述存在局限性，包括排除未使用ES的研究，GS、MGP或CGH/CMA，因此我们的指导原则不对其他基因检测技术/策略（即
单基因检测）以及确定详细方法学和分层检测方法的能力进行评论，这些方法将更准确地告知我们的建议。此外，MGPs内特定基因的含量不能从
许多期刊论文中提取，因此我们的指南只能评论基因的数量，而不是面板中包含的特定基因含量。我们的指南适用于诊断为不明原因癫痫的患者。这
些指南不适用于具有特定综合征表现的个体。SER结局数据基于要求至少80%的队列患有癫痫的研究，并确定基于癫痫（单独或与另一种疾病结
合，例如ID）。因此，SER中纳入的一些数据可能来自具有综合征表现的受试者。|RESE ARCH建议未来的研究应集中于长期前瞻性研
究，以更好地了解基因诊断在癫痫中的临床效用。如SER(Sheidley et al.,2022)中所讨论的，需要进行长期前瞻性研究
来系统确定基因诊断是否导致管理的改变，如ASM的选择、EEG或MRI的频率以及对其他诊断程序的影响。对临床效用的进一步了解可以为不
同检测策略的成本效益分析和保险提供者报销提供信息。此外，进一步阐明GS在该人群中的诊断率和临床效用将是有意义的。|PL附录RE V
IEW/RE VISION考虑到遗传学和基因组检测不断发展的情况，工作组建议本指导原则每3-5年更新一次，或者如果出现可能改变这些
建议的强度或方向或证据的整体确定性的额外证据。这一点特别重要，因为GS将继续研究，并可能在临床空间更广泛地采用。我们期待有机会与癫
痫专家合作，对本指南进行未来的修订。|结论我们建议对不明原因癫痫患者进行基因检测。本循证指南基于证明GS、ES、MGP和CMA高诊
断率的文献，以及基因检测指导治疗/医疗管理、修订或建立预后和/或提供生殖风险咨询的临床实用性。此外，我们建议不明原因癫痫人群的基因
检测由有资质的医疗保健提供者进行，并进行适当的检测前和检测后遗传咨询和结果解释。作者贡献Lacey Smith：概念化；数据管理；
正式分析；调查；可视化；写作-审查和编辑。Jennifer Malinowski：概念化；数据管理；研究；方法学；验证；可视化；写
作-审查和编辑。Sophia Ceulemans：概念化；数据整理；正式分析；调查；可视化；写作-审查和编辑。Katlin Pec
k：概念化；数据管理；正式分析；调查；可视化；写作-审查和编辑。Nephi Walton：概念化；数据管理；正式分析；调查；可视化
；写作-审查和编辑。Beth Rosen Sheidley：概念化；数据管理；正式分析；调查；可视化；写作-审查和编辑。Natal
ie Lippa：概念化；数据管理；正式分析；调查；可视化；写作-审查和编辑。所有作者均参与了决策证据等级过程，以优先考虑结果并对
判断进行投票。所有作者均对判断所需的研究证据做出了贡献。Lacey Smith和Natalie Lippa起草了手稿，所有作者编辑
并批准了最终手稿。确认我们要感谢Katherine Helbig,MS,CGC代表EpiGC向NSGC提交癫痫实践指南提案，并参与
GRADE过程的初始阶段。我们感谢SER作者小组创建系统综述的努力，因为如果没有这些数据，我们将无法创建基于证据的实践指南。我们要
感谢Dr. Annapurna Poduri对本指导原则草案的审查和她深思熟虑的反馈。我们还要感谢美国癫痫协会的指南和评估委员会对
稿件和数字的全面审查和反馈。最后，我们要感谢NSGC对该项目的支持。作者未从公共、商业或非项目部门资助机构获得任何资助。利益冲突作
者LS、SC、KP、NW、BRS和NL声明无利益冲突。JM担任NSGC的合同方法学家，没有其他利益冲突可披露。数据可用性声明本实践
指南手稿未使用原始数据。人体研究和知情同意本实践指南不包括人类受试者研究。动物研究作者未对本文进行动物研究。DISCL瞄准器国家遗
传咨询师协会(NSGC)的实践指南由NSGC成员制定，作为再来源，以帮助遗传咨询师和其他医疗保健提供者对特定遗传问题的适当管理做出
决策，包括获得和/或提供服务。每个NSGC实践指南都侧重于临床或基于实践的问题，由NSGC发布，仅供参考和指导。NSGC不承诺提供
具体建议。读者必须完全依靠自己的判断来确定哪些实践和程序，无论是否包含在实践指南中，适合他们、他们的患者、他们的机构或他们的实践。
国家法律各不相同；因此，不应依赖NSGC实践指南中包含的任何信息来替代读者实践的特定国家的法律或读者机构制定的具体政策。此外，实践
中的变化，考虑到个体患者的需求以及机构或实践类型特有的资源和限制，可能需要与实践指南中包含的信息不同的能力、标准和/或实践方法。N
SGC实践指南中包含的信息并非旨在取代遗传咨询师或其他医疗保健提供者根据特定患者或患者人群的临床情况进行的最佳医学判断。NSGC不
“批准”或“认可”其实践指南中包含或引用的任何具体方法、实践或信息来源。NSGC实践指南中提供的信息具有从当前专业文献和当时认为可
靠的其他来源获得。因此，任何特定实践指南中的信息反映了发表时的当前科学和临床知识，仅在其发表日期时是最新的，随着进展的出现，可能会
随时变更，恕不另行通知。客观缓解率Lacey Smith https://orcid.org/0000-0002-4456-007
2https://orcid.org/0000-0002-4456-0072 Jennifer Malinowski https:
//orcid.org/0000-0001-7500-2199https://orcid.org/0000-0001-7500-2
199 苏黎世苏菲亚菌 https://orcid.org/0000-0003-0216-4538https://orcid.or
g/0000-0003-0216-4538 Nephi Walton https://orcid.org/0000-0002-90
95-7265https://orcid.org/0000-0002-9095-7265Beth Rosen Sheidley h
ttps://orcid.org/0000-0003-2317-177Xhttps://orcid.org/0000-0003-2
317-177XNatalie Lippa https://orcid.org/0000-0002-7316-1476https:
//orcid.org/0000-0002-7316-1476R EFER EN CE SAmarasinghe,S. L.,Su
,S.,Dong,X.,Zappia,L.,Ritchie,M. E.,&Gouil,Q.(2020).长读段测序数据分析的机会和
挑战。Genome Biology,21(1),30.https://doi.org/10.1186/s1305https://d
oi.org/10.1186/s13059-020-1935-59-020-1935-5Anand,G.,Collett-Whit
e,F.,Orsini,A.,Thomas,S.,Jayapal,S.,Trump,N.,Zaiwalla,Z.,&Jayawan
t,S.(2016).常染色体显性SCN8A突变，表型异常温和。欧洲儿科神经病学杂志, 20(5), 761–765. https
://doi.org/10.1016/j.ejpn.2016.04.015https://doi.org/10.1016/j. h
ttps://doi.org/10.1016/j.ejpn.2016.04.015ejpn.2016年4月15日Andrade,D
. M.,Bassett,A. S.,Bercovici,E.,Borlot,F.,Bui,E.,Camfield,P.,Cloz
za,G. Q.,Cohen,E.,Gofine,T.,Graves,L.,Greenaway,J.,Guttman,B.,Gut
tman-Slater,M.,Hassan,A.,Henze,M.,Kaufman,M.,Lawless,B.,Lee,H.,Li
ndzon,L.,…Carter Snead,O.,3rd.(2017)。癫痫：从儿童护理过渡到成人护理。安大略省癫痫实施工作组的
建议。癫痫, 58(9), 1502–1517. https://doi.org/10.1111/epi.13832https:/
/doi.org/10.1111/epi.13832Andrews,J. C.,Schünemann,H. J.,Oxman,A.
D.,Pottie,K.,Meerpohl,J. J.,Coello,P. A.,Rind,D.,Montori,V. M.,B
rito,J. P.,Norris,S.,Elbarbary,M.,Post,P.,Nasser,M.,Shukla,V.,Jae
schke,R.,Brozek,J.,Djulbegovic,B.,&Guyatt,G.(2013).GRADE指南：15。从证据
到推荐-推荐的决定因素-推荐的方向和强度。临床流行病学杂志，66(7)，726–735。https://doi.org/10.10
16/j.jclinepi.2013.02.003Bamshad,M. J.,Magoulas,P. L.,&Dent,K. M.
(2018).遗传咨询师——精准健康一线。美国医学遗传学杂志。C部分，医学遗传学研讨会，178(1)，5-9。https://do
i.org/10.1002/ajmg.c.31610Bearden,D.,Strong,A.,Ehnot,J.,DiGiovine
,M.,Dlugos,D.,&Goldberg,E. M.(2014).奎尼丁靶向治疗移行性部分性癫痫发作。神经病学年鉴，76(3
)，457-461。https://doi.org/10.1002/ana.24229Brodie,M. J.,Shorvon,S
. D.,Canger,R.,Halász,P.,Johannessen,S.,Thompson,P.,Wieser,H. G.,
&Wolf,P.(1997).欧洲事务委员会：整个欧洲癫痫治疗的适当标准。ILEA.癫痫, 38(11), 1245–1250.
https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1997.tb01224.xhttpsdoi. https
://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1997.tb01224.xorg/10.1111/j.1528-1
157.1997。tb01224.xBurgunder,J. M.,Finsterer,J.,Szolnoki,Z.,Fontai
ne,B.,Baets,J.,van Broeckhoven,C.,di Donato,S.,de Jonghe,P.,Lynch
,T.,Mariotti,C.,Sch?ls,l.,Spinazzola,A.,Tabrizi,S. J.,Tallaksen,C
.,Zeviani,M.,Harbo,H. F.,Gasser,T.,&EFNS.(2010)。EFNS关于通道病、癫痫、偏头痛、
卒中和痴呆的分子诊断指南。欧洲神经病学杂志，17(5)，641-648。https://doi.org/10.1111/j.146
8-1331.2010.02985.xCaminiti,C. B.,Hesdorffer,D. C.,Shostak,S.,Gol
dsmith,J.,Sorge,S. T.,Winawer,M. R.,Phelan,J. C.,Chung,W. K.,&Ott
man,R.(2016).父母对多重癫痫家族中其后代基因检测的兴趣。癫痫, 57(2), 279–287. https://doi
.org/10.1111/epi.13287https://doi.org/10.1111/ https://doi.org/10
.1111/epi.13287表。13287Conta,J. H.(2019).临床基因检测的实验室管理。Current Gene
tic Medicine Reports,7(4),180–186.httpsdoi.org/10.1007/s40142-019
-00175-6Costain,G.,Cordeiro,D.,Matviychuk,D.,&Mercimek-Andrews,S.
(2019).靶向新一代测序板和全外显子组测序在儿童癫痫中的临床应用。神经科学, 418, 291–310. https://do
i.org/10.1016/j.neuroscience.2019.08.016https://doi.org/10.1016/j
.neuroscien https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.08.016ce.
2019.08.016Devinsky,O.,Asato,M.,Camfield,P.,Geller,E.,Kanner,A. M
.,Keller,S.,Kerr,M.,Kossoff,E. H.,Lau,H.,Kothare,S.,Singh,B. K.,&
Wirrell,E.(2015).为智力和发育障碍成人提供癫痫护理。神经病学，85(17)，1512-1521。https://d
oi.org/10.1212/WNL.0000000000002060Epi,P. M. C.(2015).癫痫精准医疗的路线图。
柳叶刀神经病学, 14(12), 1219–1228. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15
)00199-4https://doi.org/10.1016/ https://doi.org/10.1016/S1474-44
22(15)00199-4S1474-4422(15)00199-4癫痫遗传学倡议。(2019)。癫痫遗传学倡议：诊断外显子组的系
统再分析增加了产量。癫痫，60(5)，797-806。https://doi.org/10.1111/epi.14698Farme
r,M. B.,Bonadies,D. C.,Mahon,S. M.,Baker,M. J.,Ghate,S.M.,Munro,C
.,Nagaraj,C. B.,Besser,A. G.,Bui,K.,Csuy,C. M.,Kirkpatrick,B.,McC
arty,A.,McQuaid,S.,Sebastian,J.,Sternen,D. L.,Walsh,L. K.,&Matlof
f,E. T.(2019).基因检测中的不良事件：第四个病例系列。Cancer Journal,25(4),231–236.htt
ps://doi.org/10.1097/PPO.0000000000000391Ferraro,L.,Pollard,J. R.
,&Helbig,I.(2016).成人和儿童癫痫专家对癫痫遗传学检测的态度-结果的Q-PULSE调查。癫痫电流，16(1)，46
-47。httpsdoi.org/10.5698/1535-7597-16.1.46Fiest,K. M.,Sauro,K. M.
,Wiebe,S.,Patten,S. B.,Kwon,C. S.,Dykeman,J.,Pringsheim,T.,Lorenz
etti,D. L.,&Jetté,N.(2017).癫痫的患病率和发病率：国际研究的系统综述和荟萃分析。神经病学, 88(3),
296–303. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003509httpsdoi. h
ttps://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003509org/10.1212/WNL.000000
00000000003509Fisher,R. S.,Acevedo,C.,Arzimanoglou,A.,Bogacz,A.,C
ross,J. H.,Elger,C. E.,Engel,J.,Jr.,Forsgren,L.,French,J. A.,Glyn
n,M.,Hesdorffer,D. C.,Lee,B. I.,madep,G. W.,Moshé,S. L.,Perucca,E
.,Scheffer,I. E.,Tomson,T.,Watanabe,M.,&Wiebe,S.(2014).ILAE正式报告：癫
痫的实际临床定义。癫痫, 55(4), 475–482. https://doi.org/10.1111/epi.12550htt
ps://doi.org/10.1111/epi.12550Forbes,C.,Fayter,D.,de Kock,S.,&Que
k,R. G.(2019).BRCA突变乳腺癌基因筛查、诊断、遗传咨询和治疗的国际指南和建议的系统综述。Cancer Manage
ment and Research,11,2321-2337.https://doi.org/10.2147/CMAR.S1896
27Fraiman,Y. S.,&Wojcik,M. H.(2021).健康的社会决定因素对基因诊断奥德赛的影响：谁仍未确诊，为什
么，以及有什么影响？儿科研究，89(2)，295-300。https://doi.org/10.1038/s41390-020-0
1151-5Groover,O.,Morton,M. L.,Janocko,N. J.,Teagarden,D. L.,Villa
rreal,H. K.,Drane,D. L.,&Karakis,I.(2020).注意差距：癫痫患者家庭的健康差异显著，并与社会
经济地位相关。癫痫性疾病, 22(6), 782–789. https://doi.org/10.1684/epd.2020.12
29https:// https://doi.org/10.1684/epd.2020.1229doi.org/10.1684/e
pd.2020.1229香港癫痫学会指南发展组。(2009)。香港癫痫指南2009。香港医学杂志, 15（增刊5），6-28。检索
自。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19801707https://www.ncbi.nl
m.nih.gov/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19801707pubmed/198
01707Guyatt,G. H.,Oxman,A. D.,Vist,G. E.,Kunz,R.,Falck-Ytter,Y.,A
lonso-Coello,P.,Schünemann,H. J.,&GRADE Working Group.(2008)。等级：关
于证据质量和建议强度评级的新共识。BMJ,336(7650),924–926.https://doi.org/10.1136/bm
j.39489.470347.ADHaidle,J. L.,Sternen,D. L.,Dickerson,J. A.,Mroch
,A.,Needham,D. F.,Riordan,C. M.,&Kieke,M. C.(2017).遗传咨询师在整个基因检测谱中
节约成本。美国管理护理杂志, 23(10 Spec N)，SP428–SP430。检索自。https://www.ncbi.nlm
.nih.gov/pubmed/29087642https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29087
642Hebbar,M.,&Mefford,H. C.(2020).癫痫流行病学和基因检测的最新进展。F1000Res,9,F10
00.httpsdoi.org/10.12688/f1000research.21366.1Helbig,I.,&Lowenste
in,D. H.(2013).癫痫的遗传学：我们在哪里，我们要去哪里？神经病学当前观点, 26(2), 179–185. http
s://doi.org/10.1097/WCO.0b013e32835ee6ffhttps://doi.org/10.1097/W
CO.0b013e32835ee6ffHelbig,K. L.,Farwell Hagman,K. D.,Shinde,D. N.
,Mroske,C.,Powis,Z.,Li,S.,Tang,S.,&Helbig,I.(2016).诊断性外显子组测序为相当大比
例的癫痫患者提供了分子诊断。医学遗传学，18(9)，898-905。https://doi.org/10.1038/gim.201
5.186Hesdorffer,D. C.,Logroscino,G.,Benn,E. K.,Katri,N.,Cascino,G
.,&Hauser,W. A.(2011).估计发生癫痫的风险：明尼苏达州罗切斯特基于人群的研究神经病学，76(1)，23-27。
https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318204a36aHowell,K. B.,Eggers,S
.,Dalziel,K.,Riseley,J.,Mandelstam,S.,Myers,C. T.,McMahon,J.,Schn
eider,A.,Carvill,G. L.,Mefford,H. C.,Victorian Severe Epilepsy of
Infancy Study Group,Scheffer,I. E.,&Harvey,A. S.(2018).婴儿期严重癫痫早期
基因检测的基于人群的成本效益研究。癫痫，59(6)，1177–1187。https://doi.org/10.1111/epi.1
4087Jegathisawaran,J.,Tsiplova,K.,Hayeems,R.,&Ungar,W. J.(2020).确
定基因组测序技术的准确成本-a14 |SMITH等人必要的先决条件。Journal of Community Genetics,
11(2),235–238. https://doi.org/10.1007/s12687-019-00442-7Jones,T.
,Lockhart,J. S.,Mendelsohn-Victor,K. E.,Duquette,D.,Northouse,L.
L.,Duffy,S. A.,Donley,R.,Merajver,S. D.,Milliron,K. J.,Roberts,J.
S.,&Katapodi,M. C.(2016).在非裔美国年轻乳腺癌幸存者中使用癌症基因组学服务。美国预防医学杂志，51(4)
，427-436。httpsdoi.org/10.1016/j.amepre.2016年3月16日LePoire,E.,Basu,
B.,Walker,L.,&Bowen,D. J.(2019).人们对遗传学有什么看法？系统综述。社区遗传学杂志〔美〕, 10(2
), 171–187. https://doi.org/10.1007/s12687-018-0394-0https://doi.
org/10.1007/s12687-018-0394-0Li,X.,Nusbaum,R.,Smith-Hicks,C.,Jama
l,L.,Dixon,S.,&Mahida,S.(2019).照顾者对未确诊疾病儿童全外显子组测序意义不确定的变异的感知和体验。遗
传咨询杂志，28(2)，304-312。https://doi.org/10.1002/jgc4.1093Lindy,A. S.,
Stosser,M. B.,Butler,E.,Downtain-Pickersgill,C.,Shanmugham,A.,Ret
terer,K.,Brandt,T.,Richard,G.,&McKnight,D.(2018).8565例癫痫和神经发育障碍患者
70个基因基因基因检测的诊断结果。癫痫, 59(5), 1062–1071. https://doi.org/10.1111/ep
i.14074https://doi.org/10.1111/epi.14074Loscher,W.(2016).适合当前存在的动
物模型在发现新型癫痫治疗中的应用。癫痫研究, 126, 157–184. https://doi.org/10.1016/j.ep
lepsyres.2016.05.016https://doi.org/10.1016/j.eplep https://doi.o
rg/10.1016/j.eplepsyres.2016.05.016梅毒。2016年5月16日Madlensky,L.,Trep
anier,A. M.,Cragun,D.,Lerner,B.,Shannon,K. M.,&Zierhut,H.(2017).遗
传咨询结果研究的快速系统综述。遗传咨询杂志, 26(3), 361–378. https://doi.org/10.1007/s1
0897-017-0067-xhttps://doi.org/10.1007/s10897-017-0067-xManickam,
K.,McClain,M. R.,Demmer,L. A.,bisis,S.,Kearney,H. M.,Malinowski,J
.,Massingham,L.,Miller,D.,Yu,T. W.,Hisama,F. M.,&ACMG董事会。(2021)。先
天性异常或智力残疾儿童患者的外显子组和基因组测序：美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)循证临床指南。医学遗传学，23(11)，
2029-2037。https://doi.org/10.1038/s41436-https://doi.org/10.1038/
s41436-021-01242-6021-01242-6McGraw,C. M.,Mahida,S.,Jayakar,P.,Ko
h,H. Y.,Taylor,A.,Resnick,T.,Rodan,L.,Schwartz,M. A.,Ejaz,A.,Sank
aran,V. G.,Berry,G.,&Poduri,A.(2021).CAD遗传变异导致的尿苷反应性癫痫性脑病：两个兄弟姐妹的
故事。临床转化神经病学年鉴, 8(3), 716–722. https://doi.org/10.1002/acn3.51272h
ttps://doi.org/10.1002/ https://doi.org/10.1002/acn3.51272acn3.51
272McTague,A.,Howell,K. B.,Cross,J. H.,Kurian,M. A.,&Scheffer,I.
E.(2016).婴儿期和儿童期癫痫性脑病的基因图谱。柳叶刀神经病学, 15(3), 304–316. https://doi.o
rg/10.1016/S1474-4422(15)00250-1https:// https://doi.org/10.1016/
S1474-4422(15)00250-1doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00250-1Mullen,
S. A.,Carney,P. W.,Roten,A.,Ching,M.,Lightfoot,P. A.,Churilov,L.,
Nair,U.,Li,M.,Berkovic,S. F.,Petrou,S.,&Scheffer,I. E.(2018).KCNT
1突变所致癫痫的精准治疗：一项口服奎尼丁的随机试验。神经病学，90(1)，e67–e72。httpsdoi.org/10.1212
/WNL.0000000000004769Musunuru,K.,Hershberger,R. E.,Day,S. M.,Klin
edinst,N. J.,Landstrom,A. P.,Parikh,V. N.,Prakash,S.,Semsarian,C.
,Sturm,A. C.,&American Heart Association Council on Genomic and P
recision Medicine;Council on Arteriosclerosis,Thrombosis and Vasc
ular Biology;Council on Cardiovascular and Stroke Nursing;and Cou
ncil on Clinical Cardiology.(2020)。遗传性心血管疾病的基因检测：美国心脏协会的科学声明Circu
lation:Genomic and Precision Medicine,13(4),e000067.https://doi.o
rg/10.1161/HCG.00000 00000000067国家临床指导原则中心（英国）。(2012)。英国国家卫生与临床优化
研究所：指南。在癫痫中：初级和二级护理中成人和儿童癫痫的诊断和管理：临床指南的药理学更新20.英国皇家内科医师学会(UK)。版权所
有?(2012)国家临床指导原则中心。国家人类基因组研究所(NHGRI)。（2020年12月7日）。检索来源https://www
.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/DNA-Sequencing-Costs-Datah
ttps://www.genome.gov/about-genomics/ https://www.genome.gov/abou
t-genomics/fact-sheets/DNA-Sequencing-Costs-Data情况说明书/DNA-测序成本-数据
国家遗传咨询师协会。(2021)。专业状况调查。检索来源https://www.nsgc.org/Policy-Research-
和-出版物/专业状况调查Nikolaidis,C.,Duquette,D.,Mendelsohn-Victor,K. E.,And
erson,B.,Copeland,G.,Milliron,K. J.,Merajver,S. D.,Janz,N. K.,Nor
thouse,L. L.,Duffy,S. A.,&Katapodi,M. C.(2019).年轻乳腺癌幸存者随机样本中遗传服务利
用的差异。医学遗传学，21(6),1363–1370.httpsdoi.org/10.1038/s41436-018-0349-1
Odgis,J. A.,Gallagher,K. M.,Suckiel,S. A.,Donohue,K. E.,Ramos,M.
A.,Kelly,N. R.,Bertier,G.,Blackburn,C.,Brown,K.,Fielding,L.,Lopez
,J.,Aguiniga,K. L.,Maria,E.,Rodriguez,J. E.,Sebastin,M.,Teitelman
,N.,Watnick,D.,Yelton,N. M.,Abhyankar,A.,…Kenny,E. E.（2021年）。NYCK
idSeq项目：将基因组学纳入不同纽约市儿童临床护理的随机对照试验的研究方案。试验，22(1)，56。httpsdoi.org/1
0.1186/s13063-020-04953-4O’Donnell-Luria,A. H.,&Miller,D. T.(2016
).临床医生对临床外显子组测序的观点。人类遗传学, 135(6), 643–654. https://doi.org/10.100
7/s00439-016-1662-xhttps://doi.org/10.1007/s00439-016-1662-xOkeke
,J. O.,Tangel,V. E.,Sorge,S. T.,Hesdorffer,D. C.,Winawer,M. R.,Go
ldsmith,J.,Phelan,J. C.,Chung,W. K.,Shostak,S.,&Ottman,R.(2014).包
含多个癫痫个体的家族中的基因检测偏好。癫痫，55(11)，1705—1713。httpsdoi.org/10.1111/epi.1
2810O’Quinn,L. P.,&Giambra,B. K.(2014)。儿科姑息治疗改善生活质量的证据。儿科护理, 40(6
), 284–288, 296.Palmer,E. E.,Sachdev,R.,Macintosh,R.,Melo,U. S.,M
undlos,S.,Righetti,S.,Kandula,T.,Minoche,A. E.,Puttick,C.,Gayevsk
iy,V.,Hesson,L.,Idrisoglu,S.,Shoubridge,C.,Thai,M. H. N.,Davis,R.
L.,Drew,A. P.,Sampaio,H.,Andrews,P. I.,Lawson,J.,…Kirk,E.(2021).
发育性和癫痫性脑病非诊断性外显子组测序或基因组合后全基因组测序的诊断率。神经病学, 96(13), e1770–e1782. ht
tps://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011655httpsdoi. https://doi.o
rg/10.1212/WNL.0000000000011655org/10.1212/WNL.0000000000011655Pa
lmer,E. E.,Schofield,D.,Shrestha,R.,Kandula,T.,Macintosh,R.,Lawso
n,J. A.,Andrews,I.,Sampaio,H.,Johnson,A. M.,Farrar,M. A.,Cardamon
e,M.,Mowat,D.,Elakis,G.,Lo,W.,Zhu,Y.,Ying,K.,Morris,P.,Tao,J.,Dia
s,K. R.,…Sachdev,R. K.(2018).将外显子组测序整合到癫痫性脑病的诊断途径中：临床效用和成本效益的证据。分
子遗传学和基因组医学, 6(2), 186–199. https://doi.org/10.1002/mgg3.355https:
//doi.org/10.1002/mgg3.355 Papuc,S. M.,Abela,L.,Steindl,K.,Begema
nn,A.,Simmons,T. L.,Schmitt,B.,Zweier,M.,Oneda,B.,Socher,E.,Crowt
her,L. M.,Wohlrab,G.,Gogoll,L.,Poms,M.,Seiler,M.,Papik,M.,Balding
er,R.,Baumer,A.,Asadollahi,R.,Kroell-Seger,J.,…Rauch,A.(2019).隐性遗
传在早发性癫痫性脑病中的作用：全外显子测序和拷贝数联合研究。欧洲人类遗传学杂志，27(3)，408-421。httpsdoi.or
g/10.1038/s41431-018-0299-8Peterson,M. J.,Pepin,A.,Thomas,R.,Biag
i,T.,Stark,E.,Sparks,A. D.,Johnson,K.,&Kaltman,R.(2020).乳腺癌遗传风险评估
转诊的人种差异。遗传咨询杂志，29(4)，587-593。https://doi.org/10.1002/jgc4.1250Pie
rson,T. M.,Yuan,H.,Marsh,E. D.,Fuentes-Fajardo,K.,Adams,D. R.,Mar
kello,T.,Golas,G.,Simeonov,D. R.,Holloman,C.,Tankovic,A.,Karamcha
ndani,M. M.,Schreiber,J. M.,Mullikin,J. C.,PhD for the NISC Compa
rative Sequencing Program,Tifft,C. J.,Toro,C.,Boerkoel,C. F.,Tray
nelis,S. F.,&Gahl,W. A.(2014).GRIN2A突变与早发性癫痫性脑病：个性化SMITH等人| 15美金刚
治疗。《临床转化神经病学年鉴》，1(3)，190-198。https://doi.org/10.1002/acn3.39Resta
,R.,Biesecker,B. B.,Bennett,R. L.,Blum,S.,Hahn,S. E.,Strecker,M.
N.,&Williams,J. L.(2006).遗传咨询的新定义：国家遗传咨询师协会工作组报告。遗传咨询杂志，15(2)，77-
83。https://doi.org/10.1007/s1089https://doi.org/10.1007/s10897-00
5-9014-37-005-9014-3Rim,J. H.,Kim,S. H.,Hwang,I. S.,Kwon,S. S.,Ki
m,J.,Kim,H. W.,Cho,J. M.,Ko,A.,Youn,S. E.,Kim,J.,Lee,Y. M.,Chung,
H. J.,Lee,J. S.,Kim,H. D.,Choi,J. R.,Lee,S. T.,&Kang,H. C.(2018).
使用靶向基因测序对难治性早发性癫痫进行分子诊断的有效策略。BMC医学基因组学, 11(1), 6. https://doi.org
/10.1186/s12920-018-0320-7https://doi.org/10.1186/s12920-018-0320
-7Riney,K.,Bogacz,A.,Somerville,E.,Hirsch,E.,Nabbout,R.,Scheffer,
I. E.,Zuberi,S. M.,Alsaadi,T.,Jain,S.,French,J.,Specchio,N.,Trink
a,E.,Wiebe,S.,Auvin,S.,Cabral-Lim,L.,naidé,A.,Perucca,E.,moshoo,S
. L.,Wirrell,E. C.,&Tinuper,P.(2022).国际抗癫痫联盟对不同年龄发病的癫痫综合征的分类和定义：I
LAE疾病分类学和定义工作组的立场声明。癫痫, 63(6), 1443–1474. https://doi.org/10.1111
/epi.17240https:// https://doi.org/10.1111/epi.17240doi.org/10.11
11/epi.17240Rochtus,A.,Olson,H. E.,Smith,L.,Keith,L. G.,el Achkar
,C.,Taylor,A.,Mahida,S.,Park,M.,Kelly,M.,Shain,C.,Rockowitz,S.,Ro
sen Sheidley,B.,&Poduri,A.(2020).癫痫的基因诊断：儿科队列中动态外显子组分析的影响。癫痫，61(2
)，249-258。https://doi.org/10.1111/epi.16427Sanchez Fernandez,I.,L
oddenkemper,T.,Gainza-Lein,M.,Sheidley,B. R.,&Poduri,A.(2019).癫痫基
因检测的诊断率：一项荟萃分析和成本效益研究。神经病学，92，e418–e428。 https://doi.org/10.1212
/WNL.0000000000006850Scheffer,I. E.,Berkovic,S.,Capovilla,G.,Conn
olly,M. B.,French,J.,Guilhoto,L.,Hirsch,E.,Jain,S.,maipal,G. W.,M
oshé,S. L.,Nordli,D. R.,Perucca,E.,Tomson,T.,Wiebe,S.,Zhang,Y. H.
,&Zuberi,S.M.(2017).癫痫的ILAE分类：ILAE委员会关于分类和术语的立场文件。癫痫，58(4)，512-52
1。https://doi.org/10.1111/epi.13709Shannon,K. M.,Emmet,M. M.,Rodg
ers,L. H.,Wooters,M.,&Seidel,M. L.(2021).COVID-19大流行期间过渡到电话遗传咨询服务
。遗传咨询杂志，30(4)，984-988。https://doi.org/10.1002/jgc4.1365Sheidley,B
. R.,Malinowski,J.,Bergner,A. L.,Bier,L.,Gloss,D. S.,Mu,W.,Mulher
n,M.,Partack,E. J.,&Poduri,A.(2022).癫痫的基因检测：系统综述。癫痫，63(2)，375-387
。https://doi.org/10.1111/epi.17141Smith,L. A.,Ullmann,J. F. P.,Ol
son,H. E.,Achkar,C. M. E.,Truglio,G.,Kelly,M.,Rosen-Sheidley,B.,&
Poduri,A.(2017).癫痫遗传学转化医学的模型程序。儿童神经学杂志，32(4)，429–436。https://doi.
org/10.1177/0883073816685654Srivastava,S.,Love-Nichols,J. A.,Dies,K. A.,Ledbetter,D. H.,Martin,C. L.,Chung,W. K.,Chung,W. K.,Firth,H. V.,Frazier,T.,Hansen,R. L.,Prock,L.,Brunner,H.,Hoang,N.,Scherer,S. W.,Sahin,M.,Miller,D. T.,&NDD Exome Scopin.(2019)。荟萃分析和多学科共识声明：外显子组测序是神经发育障碍患者的一线临床诊断试验。医学遗传学，21(11),2413–2421.httpsdoi.org/10.1038/s41436-019-0554-6Stefanski,A.,Calle-Lopez,Y.,Leu,C.,Perez-Palma,E.,Pestana-Knight,E.,&Lal,D.(2021)。癫痫、孤独症谱系障碍和智力残疾的临床测序率：系统综述和荟萃分析。癫痫，62(1)，143-151。https://doi.org/10.1111/epi.16755Symonds,J. D.,Zuberi,S. M.,Stewart,K.,McLellan,A.,O’Regan,M.,MacLeod,S.,Jollands,A.,Joss,S.,Kirkpatrick,M.,Brunklaus,A.,Pilz,D. T.,Shetty,J.,Dorris,L.,Abu-Arafeh,I.,Andrew,J.,Brink,P.,Callaghan,M.,Cruden,J.,Diver,L. A.,…Wilson,M.(2019).儿童期发病的遗传性癫痫的发病率和表型：一项前瞻性基于人群的国家队列研究。脑, 142(8), 2303– 2318. https://doi.org/10.1093/brain/awz195https://doi.org/10.1093/brain/awz195Thakran,S.,Guin,D.,Singh,P.,Singh,P.,Kukal,S.,Rawat,C.,Yadav,S.,Kushwaha,S. S.,Srivastava,A. K.,Hasija,Y.,Saso,L.,Ramachandran,S.,&kukō,R.(2020).常见癫痫的基因图谱：向精确治疗方向发展。International Journal of Molecular Sciences,21(20),7784.https://doi.org/10.3390/ijms2https://doi.org/10.3390/ijms212077841207784Thomas,R. H.,&Berkovic,S. F.(2014).癫痫的隐藏遗传学-一个临床上重要的新范例。Nature Reviews.神经学，10(5)，283-292。https://doi.org/10.1038/nrneurol.2014.62Varesio,C.,Gana,S.,Asaro,A.,Ballante,E.,Cabini,R. F.,Tartara,E.,Bagnaschi,M.,Pasca,L.,Valente,M.,Orcesi,S.,Cereda,C.,Veggiotti,P.,Borgatti,R.,Valente,E. M.,&de Giorgis,V.(2021).伴神经发育障碍的癫痫的“动态”外显子组分析的诊断率和成本效益：意大利北部第三中心的经验。Diagnostics(Basel), 11(6), 948. https://doi.org/10.3390/diagnostics11060948https://doi.org/10.3390/diagnostics11060948Wang,T.,Wang,J.,Ma,Y.,Zhou,H.,Ding,D.,Li,C.,du,X.,Jiang,Y. H.,Wang,Y.,Long,S.,Li,S.,Lu,G.,Chen,W.,Zhou,Y.,Zhou,S.,&Wang,Y.(2021).163例中国癫痫持续状态儿童的高遗传负担。癫痫发作，84，40-46。https://doi.org/10.1016/j.癫痫发作。2020.10.032Wilmshurst,J. M.,Gaillard,W. D.,Vinayan,K. P.,Tsuchida,T. N.,Plouin,P.,van Bogaert,P.,Carrizosa,J.,Elia,M.,Craiu,D.,Jovic,N. J.,Nordli,D.,Hirtz,D.,Wong,V.,Glauser,T.,Mizrahi,E. M.,&Cross,J. H.(2015).婴儿癫痫发作管理建议总结：ILAE儿科委员会工作组报告。癫痫，56(8)，1185–1197。https://doi.org/10.1111/epi.13057Yuan,Y.,Chung,C. Y.,&Chan,T. F.(2020).基因组研究光学图谱的进展。计算和结构生物技术杂志，18,2051–2062.https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.07.018Zhao,L.,Liu,H.,Yuan,X.,Gao,K.,&Duan,J.(2020).基于全外显子组测序的拷贝数变异检测工具的比较研究。BMC生物信息学，21(1)，97。https://doi.org/10.1186/ s12859-020-3421-1支持性信息其他支持性信息可在线查阅本文末尾的支持信息部分。如何引用这篇文章：Smith,L.,Malinowski,J.,Ceulemans,S.,Peck,K.,Walton,N.,Sheidley,B. R.,&Lippa,N.(2022)。不明原因癫痫的基因检测和咨询：国家遗传咨询师协会的循证实践指南。遗传咨询杂志，00，1-15。https://doi.org/10.1002/jgc4.1646|12SMITH et al.|10SMITH et al.|SMITH et al.11|SMITH et al.5