胡大一教授：降脂治疗不可照搬ACC/AHA新指南2013-12-03?来源：胡大一教授新浪微博关键词：?http://so.medlive.
cn/result?type=cms&keyword=%E9%99%8D%E8%84%82降脂?http://so.medlive
.cn/result?type=cms&keyword=%E6%8C%87%E5%8D%97指南?http://so.medliv
e.cn/result?type=cms&keyword=LDLLDL?http://so.medlive.cn/result?t
ype=cms&keyword=ASCVDASCVD2013年11月12日，ACC/AHA发布http://guide.medli
ve.cn/guideline/5005《治疗血胆固醇降低成人javascript:void(0)动脉粥样硬化javascript
:void(0)心血管疾病风险指南》，新指南发布后引起众多评论和质疑。11月27日，胡大一教授发表长微博，指出国际上不同指南、共识
和建议，既有学术争鸣，也有利益博弈，我们不要迷信，不可盲从，更不能照搬国外指南；要用中国的数据分析回答中国的问题，走出符合国情的防
控ASCVD之路。对2013年ACC/AHA治疗血胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险指南的思考、评论和质疑北京大学人民医院
?胡大一经过长时间讨论争议，美国NIH支持的成人胆固醇教育计划4(ATP4）无果而终。ACC/AHA紧锣密鼓，很快推出“抬疗血胆固
醇降低成人动脉粥样硬化心血管病(ASCVD）风险指南（以下简称指南），与其前身ATP3及近期ATP3专家组主席Grundy教授组织
国际动脉粥样硬化协会（IAS）发布的javascript:void(0)血脂异常管理的全球建议与立场声明差别巨大。指南发表后，一直
参与指南制定讨论的美国脂质学会发表声明，退出指南，指南存在重要缺陷，仅可作为供进一步讨论和修改的起点与焦点。争论的关键问题是什么？
在众多指南众口不一的今天，我国的血脂异常干预和ASCVD防控应采取什么取向与对策？1、指南/建议基于证据，证据来源于什么？ACC/
AHA指南的证据只限于设计科学质控良好的随机临床试验（RCT），排除了流行病学研究、人类遗传学研究等一切其他研究。我本人高度赞成国
际动脉粥样硬化协会和美国脂质学会的意见：虽然RCT的证据在循证医学评价体系被认为级别最高，但不能排除流行病学研究和人类遗传学研究的
重要成果。在国际不同学术机构制定关于重大疾病预防控制指南建议中都给予后者以充分重视。中国先前的血脂异常干预指南的证据主要来自中国流
行病学研究而非RCT。完全依据单一RCT的证据必然导致结果片面性、绝对化和教条主义。国际动脉粥样硬化协会的建议明确指出RCT的局限
：①主要局限于药物研究，很少涉及生活方式和行为；②RCT有严格入选和排除标准，代表性局限。研究中大多排除了＞75岁老人、功能不全、
肝功能损害、心功能不全、青年人群、女性的代表性不足。并且ACC/AHA认指南所引RCT中除极个别日本的研究外,全部来自欧美国家的白
人和黑人，因此ACC/AHA指南也明确声明，这部指南仅适用于美国的白人与黑人男女性，不适用于美国定居的亚裔；③RCT的绝大多数由制
药企业赞助，主要目的是药品上市，并非解决临床问题。BMI最近有文章指出，结束5年后的RCT30％未发表，大多为企业支持的阴性试验。
譬如，如何看待ACC/AHA指南推荐首选javascript:void(0)阿托伐他汀最大剂量用于所有高风险患者的建议？以4S为代
表的5个关于他汀对ASCVD二级和一级预防的RCT用常规剂量的辛伐他汀、普伐他汀和javascript:void(0)洛伐他汀，与
安慰剂对照，随访5年左右，结果一致显示，他汀常规剂量可降低总死亡率、致命/非致命javascript:void(0)心肌梗死、致命
/非致命javascript:void(0)卒中，减少心血管死亡与不必要的血管重建(PCI/GABG)，而且安全性良好。这些RCT
结束后，继续追踪随访10-20年长期结果，预后持续改善，安全性好。阿托伐他汀是降LDL-C更强的他汀，但它问世时，无论从科学还是伦
理上，很难或不允许再在类似研究中设计安慰剂对照，对照组只能用他自身或其他他汀的常规剂量。研究者的兴趣与药企的市场追求共同指向设计更
强降胆固醇更大获益的假说。但阿托伐他汀与所有他汀一样，在降胆固醇力度上不可能突破“6%法则”瓶颈。分析所有他汀的RCT，要想实现主
要预后终点的优势性疗效差别，两组间LDL-C的差别需接近20％。因此，阿托伐他汀的RCT只有一条出路——用最大剂量80mg/d与最
小剂量10mg/d或对等剂量的普伐他汀对比，剂量翻三倍，LDL-C下降的差别约18%，靠近20％。而在IDEAL中，阿托伐他汀的8
0mg/d(13％患者用40mg/d)，对比的是辛伐他汀20-40mg/d时，这两组的LDL-C差别己无法接近20%，以阴性结果告
终，而且强化降脂与常规剂量对比都无总死亡率的下降。一般而言，RCT在设计上不得不用固定剂量，甚至两个极端剂量，来探索一种的大的走向
与趋势，而临床上只能面对不同的患者，很难或不可能开始就对每人用固定的RCT上证实的最大剂量。我反过来质疑ACC/AHA：在大剂量阿
托伐他汀中所列括号中40mg剂量，在中等强度降脂阿托伐他汀剂量的括号中列出20mg剂量，有何证据？RCT只有80和10mg的剂量。
固定剂量不是RCT的优势，恰是RCT的缺陷与局限。单一依据RCT，排除流行病学与人类遗传学研究的结果，必然过分强调甚至夸大药物干预
，忽视生活方式/行为治疗。因此，ACC/AHA指南全面否定植物甾醇作用，而在ASCVD的一级预防人群中更加激进推动他汀，甚至大剂量
他汀的使用。而国际动脉粥样硬化协会在ASCVD一级预防中强调终身风险分层，强调生括方式抬疗是一级预防的基石，对使用他汀为主的药物采
取谨慎态度。2、干预胆固醇，预防ASCVD，还要不要设置干预目标？ACC/AHA指南明确摒弃了任何目标，既无LDL-C或Non-H
DL-C的目标，同时也明确声明LDL-C下降30％或50％也非治疗目标。有证据的只有三个不同强度的他汀类药物剂量。指南认为所有RC
T的设计都不涉及目标，因此，就应取消目标。只要设定4个风险人群3个强度他汀剂量，对号入座即可。我高度赞同美国脂质学会的意见，根据危
险分层设定LDL-C或non-HDL-C干预目标在临床多年使用，为广大临床医生熟悉接受和医疗实践，目标的提出基于结果高度一致的流行
病学研究和RCT数据分析和人类基因学研究，并非没有证据。反言之，ACC/AHA指南武断取梢LDL-C和non-HDL-C目标有什么
反证据？也投有！至少不充分！3、关于最大强度最大剂量他汀瑞舒伐他汀40mg/d量在中国与日本未获批准。在中国的患者中推广阿托伐他汀
80mg剂量不可行。（1）无必要：中国ASCVD的总体人群风险明显低于美国的黑人与白人；中国患者，包括javascript:voi
d(0)ACS和javascript:void(0)糖尿病患者用药前的基线胆固醇水平明显低于美国的黑人与白人，中国患者中80%基线
LDL-C≤130mg/dl。中国没有阿托伐他汀40～80mg的安全性数据。（2）不安全：肝酶明显增高、肌痛/肌病、新发糖尿病等他
汀不良反应均有剂量相关现象。ACC/AHA指南也提出，LDL-C<40 mg/dl要减他汀剂量。LDL-C基线水平不高，甚至偏低的
ACS在我国不少见，上来就用80mg阿托伐他汀很不可取。在HPH2中各入选1万多例中国大陆患者和欧洲患者，固定剂量的辛伐他汀40基
础上，中国患者大多无需加用javascript:void(0)依折麦布即可实现LDL-C达标，而欧洲患者更多需加依折麦布，表明中国
患者达标所需药物强度小于欧洲人。更应关注的是，同样他汀剂量，中国患者的不良反应为欧洲患者的8倍，程度也更为严重。（3）成本/效益不
合理：美国的80mg与10mg阿托伐他汀价格相同，中国患者如服4片20mg的阿托伐他汀，每天费用超过40元人民币；如用10mg国产
javascript:void(0)阿乐，则需每天服8片药物。中国的政府、医保、医生与患者都应齐声说“NO”。（4）不可能依从：一
个ASCVD患者除了每天服用阿司匹林、氯毗格雷、β受体阻滞剂、ACE抑制剂之外，再加4-8片阿托伐他汀，即使买得起，也坚持不下去。
4、关于他汀以外的降脂药物目前，毫无疑义，所有指南都强调他汀类是唯一有预后终点改善的RCT支持的推荐药物，是降胆固醇预防ASCVD
的主线一线用药，其他药物都是配角。但不同的是，ACC/AHA指南对非他汀类调脂药物采取更加负面态度。而国际动脉粥样硬化协会的建议仍
较客观描述了他汀之前贝特、烟酸类在降低javascript:void(0)冠心病事件和他汀合用进一步逆转斑块的研究，它们降甘油三酯
预防javascript:void(0)急性胰腺炎的应用价值，与他汀联合用药的建议；充分肯定依折麦布的安全性，一方面指出该药需等恃
RCT证据，也实事求是的讲己有针对慢性肾功能不全患者RCT的阳性结果。并对联合用药和不可耐受他汀的替代方案做了很实在的推荐，很贴近
临床实践。ACC/AHA指南指出血脂康在美国无药物来源，不做推荐。但血脂康在中国做了系列研究，安全有效，在中国过去指南中已列入，今
后修改指南应予坚持。5、关于中国剂量和联合用药我国目前临床最常用的他汀剂量为ACC/AHA指南列的中等强度剂量：瑞舒伐他汀 （5）
-10 mg阿托伐他汀 10-（20）mg普伐他汀 40-（80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀缓释剂型 80 mg氟伐他汀
40 mg Bid匹伐他汀 2-4 mg对于高龄老年人（≥75岁）或基线胆固醇水平不高，甚至偏低或不能耐受常规剂量他汀者，可选用A
CC/AHA低强度他汀剂量：辛伐他汀 10 mg普伐他汀 10-20 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀
1 mg对于基线LDL-C明显升高的家族性javascript:void(0)高胆固醇血症，或基线LDL-C较高的ASCVD患者，
可用ACC/AHA指南推荐的高强度他汀剂量：瑞舒伐他汀 20mg阿托伐他汀 （40）-80 mg（建议制药企业提供80mg片剂，降
成本，提高依从性）如果这些患者不能耐受高强度他汀剂量，可用常规或大剂量他汀联合依折麦布，更严格控制生活方式，也可加植物甾醇。不能耐
受他汀抬疗的对应措施可遵照国际动脉粥样硬化协会的建议：更换为另一种他汀；减少剂量，隔日服用；其他调脂药物（贝特、烟酸、依折麦布单用
或联合使用）；强化生活方式改变。混合型血脂异常，例如TG明显升高时，可他汀与非诺贝特或烟酸联合使用。也可选用贝特或烟酸降TG，防急
性胰腺炎。联合用药，他汀应选常规剂量。6、关于“序贯疗法”序贯疗法是制药企业提出，其依据是AMYDA系列研究，理论基础是ACS首次
用最大剂量，他汀降胆固醇以外的抗炎作用改善预后，目前在国内十分流行。ACC/AHA指南与国际动脉粥样硬化协会的建议一致摒弃了所有A
MYDA研究，AMYDA系列研究为小样本（100-300多例）、替代终点和短期随访研究，无可能提供可靠证据。指南与建议一致的最大亮
点是都强调降胆固醇是他汀治疗获益的根本。炎症是流，不是源。指南与建议正本清源，正名他汀是降胆固醇药，降脂以外的作用可研究，无证据。
序贯疗法没有证据基础，国内有关的阴性研究也未见发表。结 语在国际上不同指南、共识和建议提出的意见纷纭，既有学术争鸣，也有利益博弈，
呼吁我国的广大医生一要认真读书学习，二要联系实际。要花时问，坐下来，认真读各种指南建议和共识的全文，注意参考文献与证据来源，也一定
要结合我国ASCVD的实际情况、人群特点、每个不同患者的特定情祝，解决实际问题，不要迷信，不可盲从，更不能照搬国外指南。要有自信，
要认认真真做好实效研究的中国数据，包括药物上市后的安全性数据，用以分析回答中国的问题，走出符合我国国情的防控ASCVD的成功之路。
时时考虑患者利益，一切为了人民健康。不仅仅片面追求最新最贵的药物和技术，而要努力用成本的合理，成熟技术，让中国老百姓人人享有基本医
疗保健服务，让所有需要他汀治疗的患者能及时人人吃上低价位、常规剂量他汀，并提高依从性，长年坚持服用。比突击吃一次最大剂量成本最高的他汀要实际实惠的多。在解读与制定指南、建议与共识时，力避制药企业的干扰与干预，坚守科学与良心。ACC/AHA的指南是针对美国白人、黑人男性/女性指南。国际动脉粥样硬化协会的建议更贴近不同国家地区的需求，并支持帮助大家制定自己国家地区的指南。建议提出一级预防的LDL-C理想目标值＜100mg/dl，Non-HDL-C＜130mg/dl。在人群风险低的人群与个体可选接近理想的LDL-C水平130mg/dl和Non-HDL-C＜160mg/dl。二级预防的理想LDL-C水平为＜70mg/dl。可供我国指南修订时借鉴。 |
|
