第三章概述了区域划分的给定国家的体外诊断市场。这一章描述了一系列影响体外诊
断的未来的技术。北美是 IVD和所有医疗保健产品的最大的单一市场 ,因此这里大多数讨论
的趋势都是针对美国市场的。这章包含的示例是全球范围内也有的，并且有精确的可靠信
4、 IVD体 外 诊断发展趋势和创新
4.1 背景介绍
息。
大多数在这一节中讨论的 话题的精确定量的市场影响已经超出了本研究的范围 ,但是在
可能的情况下一个特定现象的实际量化在本章之中有涉及。
有很多的趋势在今天的 IVD 行业中正在留下它们的历史足迹。本章将关注那些对 IVD
产业蓝图影响最大的情况。过去版本的报告强调了东方的诱惑 ,去中心化检测 ,连接和非侵入
性的检测。这个 21世纪的第二个十年已经变得越来越明显 ,先进的技术和信息正在塑造未
来的临床诊断。
确定各种单独的临床诊断的进步仍然是相当简单的任务 ,然而未来的检测 ,设备和工具将
采用多学科交叉方式，包括 :医学研究、消费电子和半导体行业 (英特尔、戴尔 、 IBM等 )、
移动电话公司 (苹果、三星等 ),和医疗设备制造商。这些和其他市场参与者的合作为更加准
确 ,可靠 ,为低成本的实验室诊断仪器以及临近病人检测铺平了道路。因此 ,IT和数据与常规
临床实验室医学进入了全面伙伴关系。
1
4.2 IT
的样本洞察力
最近的医学研究主要利用新一代测序技术，产生了大量的数据可能为疾病提供新的治
疗选择。据估计 ,有近 2000台新一代测序仪在世界各地的实验室产生大量的数据。
尽管竞相推出新的 DNA 测序仪器的比赛可以使这项工作更便宜 ,更快 ,它仍然需要几周
和成千上万的美元只为了分析 一个病人的肿瘤或个人基因组档案。这种情况使得信息技术
公司开发计算解决方案 , 以更快 ,合理的成本提供病人临床具体可操作的信息。
分子分析 ,包括基因测序 ,正日益成为患者的临床管理的一个重要组成部分 ,尤其是癌症
患者。然而 ,医生变得越来越难以跟上基因数据的数量和复杂度 ,更重要的是如何应用这种基
因数据来治疗他们的病人。因此既然基因分析的问题已经或多或少地达到大多数护理实验
室都使用测序仪器的地步 ,最大的挑战就是解释遗传信息的临床意义。
先进的信息技术 (IT)结合下一代测序 (NGS)仪器正在将单纯的样本解答系统转化为样本
—治疗方案的工具 。
主要的 IVD公司投资 IT 是为了走在分子诊断的样本洞察力进化的前沿。作为这一趋
势的一部分， Illumina公司 (圣地亚哥， CA)和 Qiagen (荷兰 )在 2013年宣布他们已经收购了
一家信息公司。
Illumina公司收购信息公司是 NextBio(位于加州圣克拉拉 ), 擅长聚合表型和基因数据
分析，是用于研究和临床用途的大数据综合分析的平台。 Illumina公司说 ,它将利用 NextBio
的平台为客户提供企业级生物信息学解决方案及其 BaseSpace应用商店作为新成立的企业
信息业务单元的一部分。
Qiagen 收购了生物信息学软件公司 CLC生物 (丹麦 )。 Qiagen在一份声明中表示 ,其收
购的 CLC生物以及另一家信息公司 -创新系统的 NGS 计划是 “创造势头 ”。 CLC生物的组合
包括 CLC基因组工作台 ——分析 、 比较和可视化 NGS 数据的综合分析方案和 CLC 基因组
服务器。 CLC生物的产品支持所有主要的测序平台。 Qiagen说它打算提供一个完整的样本
到洞见的工作流包含其 GeneReader台式测序仪和 QIAcube仪器来完全自动化分析前的步
骤 ,以及用于解释和报告 功能的数据分析工具。
2
此外 , CollabRx, Inc. (San Francisco, CA), Caris Life Sciences (Irving, TX), 和 Knome Inc.
(Cambridge, MA)等公司通过聚合和情景化顶尖医学临床专家关于分子医药的意见来提供专
业的医疗决策服务系统。这有助于提供一个关于医疗决策的上下文引擎。表 4 -1提供了一
个 IT 驱动的分子检测。虽然大多数应用于癌症测序的分析 ,其他则包括质谱法和微生物测
试的演绎。为了使这些 IT 进步更易得 ,这些创新也通过 APP传 播信息。同样重要的是要注
意 ,这些创新在任何地方都还没有通过市场审查。然而安泰等支付集团已经开始使用 IT 来
支持决策。
表格 4-1
IT推动样本到结果的创新
3
4
4.3
组学和大数据
高级护理解决方案的新方法正从只能局限于分析独特的基因畸变的病人的单一组学检
测进一步进化。远离单一组学的方法是受到细胞通路研究的驱使 ,进一步探索研究正常细胞
如何成为临床疾病的祖细胞。这涉及到积累一系列复杂的生物信息包括基因组、外遗传性 ,
转录组 学 、蛋白质组 学 和代谢组 学 的检测结果， (如果可能的话 )和病人在电子病历 (EMR)的
人口统计结果信息结合。
虽然遗传信息继续改善医学 ,多组学的检测数据超出简单基因学的范畴，正在准备进入
日常医疗实践。然而 ,它是一个比基因组学领域更复杂的领域 ,增加了 来自 数以百万计患者的
数十亿数据点。此外 ,电子健康记录的大数据挖掘产生了新的数据流。
5
但由此产生的大量的数据很难处理 ,这就是大数据上场的地方。大数据，是大量数据的
集合体 ,很难使用现有数据库管理工具处理，因此，临床医学的大数据处理迅速变得越来越
重要。直到现在 , 可以适应各种研究环境的软件工具的缺乏限制了对现有的大量数据的全
面开采和使用。
医院购 买医生操作记录正在变得常见 ,综合系统结合电子医疗记录 ,他们正越来越多地
试图将临床数据与保险公司的计费记录绑定来跟踪和管理病人的健康。一些付款团体包括
联合健康，安泰和 Kaiser Permanente，已经将临床试验数据流与参与的患者信息绑定并且
使用研究结论作为有证据支持的检测报销决定。
这些大型支付集团有一个额外的优势 ,正在成为大数据管理的主要参与者和医疗数据分
析专家。医疗费用保险公司有多个病人长达其一生的索赔数据。
2013年 1月 ,联合健康集团和梅奥诊所共同推出了 Optum Labs (Cambridge, MA),一个新
的研究计划将吸引数以百万计的健康保险索赔和深度的临床病人的记录。一些初始的项目
包括分析如何提高丙型肝炎的诊断和观察某些医疗设备的相对成本效益。
2013年 3月 ,信息技术巨头公司 Allscripts, athenahealth, Cerner, CPSI, Greenway,
McKesson 和 Sunquest宣布启动的 CommonWell健康联盟 (联
盟 ,www.commonwellalliance.org)。联盟是一个非盈利的医疗保健贸易协会，这些 IT 公司共
同努力创建开源的卫 生保健数据。目标是不管在哪接受治疗，病人和医疗服务提供方都可
以接触到病历数据。联盟成员相信医疗服务提供方接入这个数据库的成本必须合理，加入
医疗信息科技中来以提供更好的服务病患。最终 ,联盟的愿景是作为手握新工具的医疗保健
的中心 ，以 更好的管理 ，由病人 决定谁可以访问他们的病史。
2013年 ,四个医疗系统 (Carolinas HealthCare System, Charlotte, N.C.; Catholic Health
Partners, Cincinnati; Fairview Health Services, Minneapolis; and Texas Health Resources,
Arlington)和科技巨头 IBM加入 Premier医疗联盟来共同探索数据分析。成员计划开发数据
分析方法来降低医疗成本 ,提高医疗质量 ,最初针对药物不依从和可预防的再次入院。同样 ,
有电子病历的医院实验室 ,与他们的 IVD 公司合作伙伴一起融合检测数据和病人情况来开发
预测算法，提供了一个机会大大增加实验室检测数据的价值。
6
因此 ,大量的计算机性能和复杂算法的结合 ,来管理复杂的医疗问题是下一波伟大的临床
实验室技术。如表 4-1所示 ,Illumina， Life Technologies/Thermo Fisher Scientific, and
PerkinElmer
等公司正在扩大他们的生物信息学平台来发展成综合诊断公司。
在欧洲 ,欧盟委员会通过了数据驱动的经济交流来呼应 2013年 10月欧盟委员会的结论 ,
其集中在数字经济 ,创新和服务推动经济增长和就业 ,并呼吁欧盟行动来提供一个正确的大数
据和云计算市场的框架条件。本结论描述了未来的数据驱动经济的特点 ,提出了操作的结论
来支持并加速转型，也阐明了当前和未来的云计算领域的活动。
2014年 7月 ,欧盟委员会就大数据在欧洲的支持和加速转型提出了一项新战略。欧洲大
数据信息策略可以在 https://ec.europa.eu/digital-agenda/en/making-big-datawork-europe上找
到。对大数据的访问接口是不够的 ,尽管大数据对检测相关性是非常有用的 ,它却不能很好区
分这些相关性是否有意义。面临的挑战是理解它 ,分析它 ,并用它来改善医疗护理
在这个思想上 ,努力开发计算机软件 ,进行高度熟练的诊断模拟。动机是日益增加的，必
须降低医疗错误的压力 ,包括由于误解遗传检测数据而导致的误诊 。人工智能的突破出现在
IBM公司的 watson上，最早用于电视智力竞赛节目中，现在被用于癌症研究。
IBM Watson系统 www.ibmwatson.com成名在 2011年的电视智力竞赛节目《危险边
缘》中击败人类选手。从那时起 ,沃森已经从一个创新者的状态进步到一个商业认知计算系
统。这项技术 ,以 IBM创始人 Thomas j . Watson命名 ,是在 IBM研究实验室中开发的。使用
自然语言处理和分析的进步 ,沃森技术可以用与人类思 维方式相似的模式来处理信息 ,代表一
个快速分析、理解和应对大量的大数据重大转变。使用华生回答复杂的问题的能力与速度 ,
自然语言的准确性和信心的巨大潜力提高了跨多行业从卫生保健、零售、电信到金融服务
的决策能力。
然而 ,有时发现相关性就足以解决医疗问题。例如 ,布朗大学的研究人员 (Providence, RI)
使用先进的数据挖掘技术来识别大约 2300子痫前期的遗传信息。研究团队缩小到了 729篇
文章 ,记录了具有统计上子痫前期显著相关的 535名孕产妇和胎儿基因集群。研究人员计划
让他们数据可以自由搜索 ,其他研究人员可以开发 自己的基因关联。研究人员报告说 ,生物信
息学的见解为研究人员和医生提供了一个新的资源，一直试图产生一个有用的对子痫前期
的基因理解 。 这项研究发表在 2014年 5月的 《 产科学和妇科学 》 ——“子痫前期基因的生
7
物信息学研究 。 ”以下是进行中的如何应用大数据策略提高病人的医护
。
2013年 4月 ,独立蓝十字组织 ,纽约大学和纽约大学 Langone医学中心协作开发了机器
学习算法发现未确诊的糖尿病和预测糖尿病前期患者来改善保健和降低成本。独立蓝十字
(IBC)拨款了三年的经费来支持这项研究 ,其是费城地区领先的医疗保险。协作是纽约大学
的数据科学与统计倡议的一部分 ,旨在利用今天的大量数据 ,来开拓医学，科学、技术、业
务、和其他领域。 IBC是这个全校活动的创始成员。在这种合作之下 ,研究人员将开发通过
应用机器学习算法以及 IBC的医药索赔数据来预测哪些病人有未确诊的糖尿病或者糖尿病
前期。
缅因州癌症医学中心 (MCCM, Portland, ME)正在探索与肿瘤互动的能力 ,新产品是由
Anthem的母公司开发的 ,IBM和 Memorial Sloan Kettering利用 IBM的沃森技术和
Memorial Sloan Kettering的临床经验。沃森，可以通过云端或者实体服务器有望帮助医疗
专业人员和研究人员通过识别癌症患者来制作个性化治疗方案 ,这项研究从肺癌开始。解决
方案为用户提供一个详细的用于治疗方案的数据和信息。 MCCM将利用 IBM Watson理解
人类语言的细微差别的能力 ,与人类相似的处理问题的能力 ,并迅速通过大量的捕杀相关大数
据来搜索以证据为基础的答案。
交互式肿瘤护理的见解将通过使用自然语言处理功能实时决策支持肿瘤学家所有关于
一个特定的病人的问题。其将医疗信息导入 ,合成 ,然后将它与临床证据和癌症治 疗指南比
较 ,提供一个更特定的和可操作的临床解释。最终 ,沃森提供的解决方案可以帮助医生选择最
有效的治疗选项 ,同时简化医疗计划的审批。
PSNA工程与技术学院的研究员在 Tamilnadu,印度 ,已经开发出一种计算机对甲状腺疾
病的诊断专家系统。使用一种他们开发的算法和病人的原始数据集 ,来筛查出未确诊的甲状
腺问题。因为甲状腺疾病与其他严重疾病相关 ,使用这种算法筛查电子健康记录和识别未确
诊的疾病可以更充分的挖掘临床实验室检测结果。
研究人员还指出 ,医生可以在临床上利用计算机筛选方法。这将允许他们评估病人出现
的一系列症 状。他们可以更精确地确定甲状腺检测和随后的药物干预是不是必须的。
一项新的研究描述了一个电子决策支持工具 ,有助于减少急诊部门死于肺炎的病人。犹
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他州和山间医疗 (盐湖城 ,UT)大学的研究人员开发的电子工具与病人的医疗记录相连 ,自动提
取数据 ,预测肺炎的严重程度。该工具提供病人应该去哪就诊的建议 ,使用哪一个诊断检测是
最好的以及最合适的抗生素。研究人员在七个急诊中心测试工具对肺炎病人的有效性。
结果显示在 使用该工具 的急诊中心，死亡率明显降低了。原住院死亡率从 5.3%下降到
3.5%,调整严重性后 ,相对死亡风险降低了 25%。这项研究发表于 2013年 9月在巴塞罗那 (西
班牙 )举行的欧洲呼吸协会 (ERS)年度大会。
“尽管医生随时可以自由选择是否要遵循这些建议 ,我们认为一个工具个性化的集成到
电子健康记录是一种更有效的支持决策的方式 , 可在紧急情况下迅速给出治疗指南 ,”资深作
者， Nathan院长 ,犹他大学的医学博士如是说。
由维尔康姆基金会桑格研究所的癌症基因组项目研究人员 (英国剑桥郡 )开发的一个计
算机模型将帮助研究人员更准确地确定癌症发展的各种原因 ,根据 2013年 1月在《细胞》
杂志上发表的一项研究报告显示癌症基因组 DNA 通常包含 突变的癌症的发展 ,以及 “整个人
生中值得注意的其它突变也被包含在内了 。 ”计算机模型使研究人员能够在每个目录下引起
突变的过程下标注记号。这种方法将使研究人员能够创建一个在癌症发展过程中不同 DNA
损伤的突变特征的纲要。
2013年 6月 ,来自 41个国家的研究和医疗健康组织宣布计划开发一个框架 ,用于基因组
数据共享。在这一点上 ,每个组织都有自己的法律、伦理和技术政策。这一努力将试图实现
标准化以提供海量数据。
哈佛大学的研究人员 (波士顿 ,MA)使用的是大数据分析平台构建细胞分化的机制计算模
型 ,希望能创造更好的治疗方法。许 多公司已经将大数据用于医疗决策。
Selventa(Cambridge,MA)开发了 Systems Diagnostics (SysDx),是新一代的分子诊断。 SysDx
利用全方位的复杂的分子生物信息来生成一个临床相关报告 ,医生可以使用并做出治疗决
定。 SysDx测试是通过 Selventa的大数据分析引擎集成 ,处理 ,并从成千上万的病人里识别追
踪引起疾病机制相关的生物标记物。 SysDx测试的公司报告说 ,一个主要的区别是他们的测
试能够在成千上万的病人中整合和分析一个疾病的所有相关的分子信息来识别跟疾病驱动
机制有关的 生物标志物
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大 数据分析的主要优势之一是它允许实时数据的收集。最合适的例子就是 Google流感
趋势项目 。 谷歌作为收集器具有他独特的优势 ——这是能够实时收集数据 。 Google流感趋
势项目演示了互联网的能力 ,特别是谷歌 ,是怎么完善医学研究的。
谷歌识别与流感活动相关的特定搜索词的能力。当从一个国家的特定区域显示搜索这
些词或症状的搜索结果数据飙升时 , 这个实时数据采集对流行病学家和政府机构来说都是
无价的 ,如美国疾病控制中心 (CDC),其职责就是监控疾病的传播。因此，疾病爆发的监测可
以领先一步。跟踪与医学有关的谷歌搜索的数据和 WebMD 搜索结果的分布可以提供一个
代表正在发生事情的实时趋势集。
然而 ,大数据编译并不是非常简单的。 2013年 2月 ,Google流感趋势 (GFT)成了头条新
闻 ,但原因并不是谷歌的高管或者流感跟踪系统的创造者所希望的那样。 2013年 ,GFT 预测
的类流感的疾病的比例比美国疾病控制和预防中心 (CDC)预测的两倍还高 ,这是依据美国实
验室的检测报告来估计得。显然 ,谷歌未能更新数据挖掘规则。这一事件提醒我们 ,大数据只
是一个起点 ,并不能替代人类对事情起因的直觉。此时大数据相关性帮助我们接近人类大脑
无法单独到达的终点。
4.4 诊所的测序行动
DNA 测序出现于 1970年代末，掀起了生物学的革命并且预示了分子生物学的真正开
端。它已经在解密完整基因以及其后的基因组中发挥了重要作用。测序技术是 30年后人类
基因组发布的基石。
但是其技术仍十分繁琐 ,劳动密集型的并且非常昂贵。能够破译基因的令人难以置信的
潜力带来了下一代测序技术的发展 ,以一小部分的成本在几天之内就可以完成原来几十年的
工作。
新一代基因组测序 (DNA测序 )是精确测定 DNA 样本中 核苷酸序列。这些数据点给医
生提供对病人和肿瘤基因组的深入理解。下一代测序技术深入分子检测方方面面。随着
DNA 测序成本的下降 ,人类个体和病原体的基因组分析可能会成为许多疾病诊断的标准流
程。通过使用个体基因组序列数据，许多重要医学问题得以解答 ,例如关键基因差异解释为
什么一个人 (或一个组织 )生病 ,另一个仍然健康
10
在肿瘤学中 ,追踪遗传差异 ,区分肿瘤和其他组织可以帮助制定治疗策略 ,并监测它们的
有效性。传染病中 ,高通量的基因组序列分析可以帮助快速识别造成感染的微生物 ,负责揭示
抗菌素耐药性的潜在机制。基因组测序还可以用于
个性化的医疗的检测。
下一代测序技术正在创造低成本的诊断工具 ,可以被广泛的临床应用。低成本的多路复
用诊断分析有望克服付款人对高价检测潜意识的反应。新一代测序的想法是更快 ,并以更低
的成本分析更多遗传信息。
下一代 DNA测序技术将满足快速复合识别病原体 ,耐药基因和患者样本毒素的临床需
求。研究者穷追不舍的这些发现正受益于快速的技术进步以及新工具和算法，使基因组测
序更快、更便宜、更准确的分析基因表达 ,确定不断扩大的微观测序的单核苷酸多态性
(SNP)来筛选变异。
识别疾病基因将使 DNA 测序的发展被视为开发个性化治疗策 略的第一步。人类基因
组计划产生的测序信息的财富已加速了新技术的需要和了解疾病生物学的需求。科学界已
经研发了 DNA 芯片 ,商业和科研均可使用 ,作为进行这项研究的工具。尽管主要还是用于研
究 ,几乎每一个主要的 IVD公司都有测序项目。
今天的商业下一代 DNA 测序系统已经可以从市场上购买 (表 4 -2),预示着测序技术从
单纯研究到临床应用的转变。分子分析与基因测序涉及方方面面的临床诊断。随着 DNA
测序成本下降 (2014年 1000美元是可期的 ),人类个体和病原体的基因组分析可能会成为许
多疾病的诊断的标准。许多医学上重要的 问题可以通过使用个体基因组序列数据去解释 ,关
键基因差异解释为什么一个人 (或一个组织 )生病 ,另一个仍然健康。
其中特别的焦点是检测的范围。一两年前 ,这个列表是由癌症检测垄断的。 DNA 甲
基化 ,循环核酸和糖尿病遗传学 ,神经系统疾病 ,精神疾病 ,心血管疾病 ,基本免疫和健康知识的
转移已经激发了许多新的检测。大部分的检测项目是在开发中 ,或用于研究。然而几个现在
可用在常规检测 ,。基因测序正在吸引医疗实验室专业人士的关注。他们开始使用这项技术
来研究数十 ,数百个病人标本的基因 ,对肿瘤测序并且揭开细菌基因学的神秘面纱。
在过 去的几年里测序激起了 IVD行业的罕见的噪声 ;甚至 PCR没有以相同的速度发
展。测序被认为是在个性化医疗的下一个前沿 ,经常被称为下一代 (下一代 )测序 -更小、更
11
快、更便宜的仪器和技术 ,旨在把测序普及到常规实验室。主要的测序竞争者展示在表 4 -
2
。
表格 4-2
主要的测序平台
由于半导体技术的发展测序仪器也进入了数字化时代。对测序感兴趣或者做了一些投
资的芯片公司包括英特尔 /太平洋生物科学 ,IBM,摩托罗拉 ,和德州仪器。他们的参与给测序
行业带来了巨大的变化。
例如 , Life Technologies’(现在是 Thermo Fisher Scientific的一部分 ) The Ion Torrent 是基
于半导体技术的 DNA测序仪，拥有测序 1亿个碱基对的能力。 The Ion Torrent,其下一代 ,桌
上型 ,基于半导体技术的测序系统现在需要 49000美元就可以购买。 The Ion Torren在 99美
元一次性芯片上电子检测 DNA 序列 (从最初的 250美元成本 ),这大概需要几个小时。这种
定价策略使得大型医院的实验室 ,病理学术部门和大型医学实验室也可以负担的起 Ion
Torrent的测序费用。 The Ion Torrent仍被视为是一种研究设备 ;它还没有被 FDA 批准临床使
用
同样 , RainDance Technologies’ (Lexington, MA)宣布将推出飞雨雷暴系统 ,一个完全自
动化 ,便携的高通量测序解决方案 ,使研究人员能够每天处理 96个样本，在验证平台上生成
12
高质量的数据比以往任何时候都要快。飞雨的系统也用半导体芯片。
想象一下 ,NGS是刚刚离开地面 ,它已经在这个新兴市场变得十分拥挤。而太平洋生物
科学和完整的基因组学 (BGI的一部分 ,中国 )筹集了很多资金并在 2010年上市 ,上市公司
Helicos生物 科学已经退出了测序。同时 , Life Technologies和罗氏公司通过收购和合作加强
了他们的位置 。 桌面可置的测序仪正在成为主流 ,主要参与者是 Life Technologies’ Ion
Torrent PGM和 Illumina公司的 MiSeq，但这会取代占主导地位的 Illumina公司 HiSeq 2000
和 Life Technologies’5500遗传分析系统的一部分市场 。 Illumina公司的 MySeq和 Life
Technologies’的 IonTorrent已经在这一领域处于领先地位 。 这两家 公司正在争夺临床测序的
榜首。
进入市场的其他参与者 ,包括 Oxford Nanopore Technologies, GnuBio, Nabsys,
NobleGen Biosciences, Stratos Genomics, Genia, Intelligent Bio-Systems, 和 LaserGen。他们正
在基于替代技术打造测序平台。
测序的作用在癌症诊断时最为明显。学术中心已经意识到测序技术的潜力 ,为自己的
实验室采购测序系统，在某些情况下订制它们。这将打开临床使用测序检测的大门。
几个顶级治疗中 心包括奥斯陆大学医院 ,圣裘德儿童研究医院 ,马萨诸塞州总医院 ,布
莱根妇女医院 ,约翰霍普金斯 Kimmel癌症中心 ,密歇根大学医院中心 , MD Anderson，贝勒医
学院和其他已经开始启动肿瘤测序项目。目标是部分诊断和部分研究。通过测序一个病人
的血液和肿瘤 ,他们希望建立揭示正常细胞转变成癌症细胞的机制的证据。这些知识可以用
来创建目标癌症发病模式。以下是在 2012年和 2013年总结的一些临床测序计划
据报道， 2012年儿童慈爱医院 (堪萨斯城 ,KS)能够执行全基因组测序 (WGS),并在 50
个小时内提供一个临时基因 诊断，这个具有里程碑意义的概念验证研究获得了全球的关注
和毫无疑问将基因组学领域的全基因测序更进一步往临床应用推进。然而 ,专家甚至本身研
究小组警告说 ,前面还有很多路要走，要克服很多障碍才能使快速 WGS成为医疗保健的常
规组件。
然而在 2013年 ,儿童慈爱医院推出了一个分子筛选业务 ,称为目标基因测序和自定义分
析 (TaGSCAN)。它涵盖可能的遗传性或者难以诊断的儿童的 514个基因区域代码从而能够
13
在 6-8周内识别突变引发的 750
种儿童疾病。
TaGSCAN建立是在假说非假说基础上的混合检测。检测关注患者的家庭的遗传 史 ,测
试大量的基因 ,并将数据与生物信息分析结合。检测可以常规订购。自 2013年 1月推出后
已经用在超过 180例儿童病例上。检测敏感度高 ,可以检测出 750多个疾病 95%的基因突
变。筛选的大部分基因是常染色体隐性基因 ,只有少数例外。探针中富含神经发育、代谢、
核线粒体 ,智力障碍 ,免疫缺陷条件的基因 。 成本取决于基因的数量或医生要求检测的条件 —
—从大约 1000美元 ,到 3000美元 ,其中包括完整的设备和一个定制的软件分析来解释症状 。
2012年 ,华盛顿大学医学院 (圣路易斯 ,密苏里州 )宣布计划为 99 名患者提供免费的罕见
疾 病的外显子组测序 ,以发现可能导致这些疾病的遗传因素。 Rare99X临床外显子组挑战项
目 ,由学校的基因组学和病理学服务项目负责开展 ,将与患者团体学习共同研究估计影响
2500万美国人的近 7000种罕见疾病。
下一代基因测序 (NGS) 可以帮助内分泌学家更好 地 分类传统细胞学检测中不包含的明
显的恶性或良性甲状腺结节的情况。在匹兹堡大学医学中心 (宾夕法尼亚州匹兹堡 )专业人
士已经在定制的 IonTorrent平台上创建了 ThyroSeq芯片，寻找 12个特定甲状腺癌基因。
芯片检测基因包括： RAS家族突变， BRAF突变和 RET,TP53,等等。因此扫描 300多个独
特的变体。私人公司也开发了自己的芯片评估不确定甲状腺结节。两个主要检测为 Afirma
Veracyte和 miRInform Asuragen,采取不同的方法使用结节的遗传信息来提高诊断。但这些
检测服务是昂贵的。大约 3000到 4000美元。所以实验室正在 Life Technologies 和
Illumina上仪器上开发自己的芯片 ,特别是这些工具已经被批准可以用作 IVD 方向。
2013年 1月 ,罗斯威尔帕克癌症研究所 (纽约州布法罗 )宣布推出个性化医疗中心。中
心对癌症患者施以 个性化医疗并且还创建了一个资源 ,科学家和医疗提供者可以应用在临床
护理的全部领域。新中心代表该地区的下一代基因测序第一资源，以满足联邦临床实验室
改进修正案 (CLIA)标准。
使用进行常规帕氏检测期间获取的宫颈液 ,约翰霍普金斯大学的 Kimmel癌症中心 (马
里兰州巴尔的摩 )的科学家们已经开发出 PapGene测试 ,其为下一代测序测试来检测卵巢癌
和子宫内膜癌风险。实验结果发表在 1月 9日 ,2013年的《科学转化医学》杂志上。
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宫颈脱落细胞 (Pap)检测 ,从子宫颈收集的细胞为微观研究癌症的迹象提供来源 ,广泛
而成功地用于宫 颈癌筛查。但是 ,没有常规筛查方法可供卵巢或子宫内膜癌套用。由于帕氏
检测偶尔包含从卵巢或子宫内膜细胞脱落 ,起源于这些器官的肿瘤细胞可能出现在流体里。
团队报道 ,测试的成本可能是类似于目前宫颈液 HPV检测 ,还不到 100
美元
2013年 1月 ,波士顿儿童医院宣布与 Life Technologies公司合作 ,推出 Claritas基因组学 ,
形成一个新的公司来开发下一代基因测序 ,基因和基于基因组的诊断检测的解决方案。该合
资企业将先进的仪器、软件和生物信息学能力与波士顿儿童医院的医生和基因学专家复杂
的临床检测解释能力结合在一 起。
Claritas Genomics的控股公司为儿童医院，将包含专业知识 ,资产和医院基因诊断实验
室的人员 ,其是经过 CLIA 认证过的中心，已经提供了超过 100个基因检测 ,包括许多在波士
顿儿童医院进行的专业诊断。 Claritas Genomics将寻求验证 Life Technologies 的 Ion Proton
测序仪的临床实用能力和在平台上开发供临床使用的测试。
加州大学洛杉矶分校 Jonsson综合癌症中心的研究人员 (洛杉矶 CA)正在开发
NanoVelcro芯片用于捕获和分析脱离患者肿瘤和在血液循环的癌细 胞。使用一个尼龙塔扣
一样的纳米技术改善了他们的设备 ,他们现在可以隔离和检测病人血液样本中的单癌细胞进
行分析
设备结合 NanoVelcro CTC 芯片、激光捕获显微解剖 ,和全外显子组测序。首先 ,病人的
血液注入 NanoVelcro芯片 ——癌症细胞的微绒毛将 附着 在设备上的纳米纤维结构的表面 ,就
像尼龙搭扣一样。接下来 ,激光捕获显微解剖技术允许科学家们从 NanoVelcro芯片选择性地
切除和挑出 CTC,最小化白细胞的污染。最后 ,分离和纯化 CTC用于下一代单细胞测序。
现在准确估计基于测序的临床试验市场还为时尚早。下 一代 DNA 测序技术将满足临
床需求的快速复合识别病原体 ,耐药基因 ,和患者样本中的毒素。
表 4 -3提供了一个 2012年到 2013年间的基于测序已经被公布的创新。特别比较特别
的是 FDA认证的 ， CE审核的检测包括 Pathogenica’s CE 审核的 HAI BioDetection test for
the Life Ion PGM 测序仪。进一步来说 Illumina公司似乎有意在临床测序实验方面做主导
者。公司的仪器和产品已经在研究和生命科学测序市场占据主导地位。除了 FDA 认证和
15
CE审核过的 MiSeqDx系 统的产品， Illumina
公司计划推出一个样本临床测序仪器。
药物行业药物基因组学的研究使基于肿瘤细胞的基因组成来制定个性化的癌症疗法
成为现实。这是一个在组织学检测方面最具活力和令人兴奋的领域。越来越多的医生使用
这些检测。公司紧跟组织和基于血样的检测潮流来提供必要的分析工具。从固定活检组织
中提取的测序 DNA 被用于许多顶尖癌症中心的个性化癌症治疗中。我们的目标是部分诊
断和部分研究。通过测序一个病人的血液和肿瘤 ,他们希望建立揭示正常细胞转变成癌症细
胞的机制的证据。这些知识可以用来创建目标癌症筛选芯片。
虽然微生物学培养是一个检测病原体的标准方法 ,这种技术可能会持续数天到数周。
特定 PCR和血清学试验被用来证实一种病原体的存在。但 PCR分析也只能到此为止 ,他们
没有深入到一种病原体的基因发现毒性的机制和抗生素耐药性。细菌和病毒的基因组序列
使微生物学家来识别编码毒素的基因。因为这些基因是药物和疫苗的潜在目标 ,他们的识别
对主要细菌感染的预防、诊断和治疗应该有相当大的影响。基因组测序还提供治疗传染和
爆发性疾病的流行病学治疗方案的线索。
测序技术例如罗氏诊断 ,Illumina公司和 Life Technologies提供 的在细菌和病毒的基因
和肿瘤的分析已成为强大的工具。
16
表格 4-
3
2012-2013年间基于测序的创新
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4.5 个性化精准医疗的进步和
阻碍
“预计在未来 10 -15年医生将在没有大肆宣传的前提下订购病人的全基因组以及完整
的血细胞数量。但是 ,将遗传信息转换为节省成本 ,需要每个实体对人类健康重要性的深厚的
文化转变 。 ”
这句话出自弗朗西斯 ·柯林斯博士。个性化医疗已经自 2001年以来已经有了很多成就
但还有太多的工作需要我们完成。 2000年 ,基于分子和蛋白质标记大规模个性化医疗是一个
梦想。部分原因是核酸检测技术刚刚开始从实验室到临床领域。此外 ,蛋白质标记的菜单很
长一段时间都没有改变过 ,远未跟上基因组研究的进步。
然而 ,遗传学在药物的代谢过程中发挥作用的这个想法并不新鲜。它可以追溯到 1960
年代和 1950年代的论文。 1957年阿诺 g . Motulsky博士 ,医学遗传学和基因组科学 ,华盛顿
大学 (西雅图 ,华盛顿州 )发表了一篇文章 ,“药物应答 ,酶和生化遗传学 ”在 《 美国医学协会 》 杂
志上。药物基因学这个术语是德国海德堡的弗里德里希 ·沃格尔发明的 ,其在 1959年描述海
德堡的弗里德里希 ·沃格尔创造的新的科学 , “一个新的学科 ,解释遗传在药物应答差异中的作
用 ”。
在整个 1990年代有一个激增的论文趋势来探索个性化医疗时代的到来。也在 1990年
代 ,前沿研究机构开始在特殊情况下使用病人的基因测试。例如 , Mayo Clinic (罗切斯
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特 ,MN)发现用 thiopurine药物治疗急性淋巴细胞白血病儿童分化经历的副作用的遗传学解
释。因此 ,自 1991年以来 , Mayo clinic进行了所有接受 thiopurines治疗的儿童基因研究，根
据基因确定 thiopurines
的剂量。
人类基因组测序计划宣布在 2001年完成了，治疗和体外诊断的世界永远被改变了。学
术 ,医院和公司人员钻研基因组数据寻找分子和蛋白质标记 ,使病人的治疗更有效。这一创新
是为了使治疗适应个人基因信息 ——个性化医学以及随后的对病人和疾病的精准医疗 。 此
后个性化医学被认为是医学的未 来 ，预计将越来越多地影响药物开发和交付。
这在癌症治疗方面特别重要，常规方法治疗癌症的有效率不超过 30%。而 2014年 ,一
些抗癌药物是基于基因病人的肿瘤 ,量身定制的治疗仍然是罕见的，考虑到发行至少 150种
药品上的标签警示。个性化医疗的共 识是 ,科学仍然在发展，对治疗结果临床有用的信息的
缺乏阻碍个性化医疗的增长。
目前已经完成什么 ？ 传染病领域的个性化医疗 (PGx)检测发现了艾滋病毒，肝炎，医院
获得性感染和结核病的抗药因素。检测遗传疾病 ,如囊性纤维化、多发性硬化症、阿尔茨海
默氏症 ,心脏疾病和其他正在帮助研发新治疗方法。凝血方面的分子检测帮助难管理的病人
和剂量药物如香豆素和 Plavix。
个性化医疗的贡献在肿瘤领域几乎是无可估量的。某些领域与癌症相关的预期的死刑
判决也被撤销如乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。与此同时 ,一群精英的医院和参考实验室已经
开始提 供 PGx测试服务至少 30种基于基因的疾病。此外 ,一些早期采用者开始采用常规个
性化医疗。例如 ,马萨诸塞州总医院 (波士顿 ,MA)决定所有癌症患者的肿瘤治疗的基因型 ,每
年大约有 6000患者。美国和欧洲的主要癌症中心已经启动了类似的项目 ,包括 : Memorial
Sloan Kettering Cancer Center (纽约 )、德克萨斯大学 MD安德森癌症中心 (休斯顿 ,德克萨斯
州 ), Mayo诊所 (罗切斯特 ,MN)DanaFarber / Brigham妇女癌症中心 (波士顿 ),约翰霍普金斯医
院 (马里兰州巴尔的摩 )和华盛顿大学医疗中心 (西雅图 ,华盛顿州 )。
然而 PGx测试在发达国家也不是被广泛使用的。最有说服力的原因之一是 ,PGx测试
一直停留在大的三级医疗机构和参考实验室的领域。这主要是由于缺乏完全自动化和用户
友好的临床测试系统。根据测试数据库 (www.genetest.org)数据，在 2014年大约 36871个基
因检测针对 3914个基因紊乱和 3746个基因 ,但实验室执行这些检测的数量自 2003年以来
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一直保持在大约 600 -650
。
通 常情况下 ,技术推行远远超出了，我们将这些新技术开发的产品纳入医疗系统的能
力。众多的专利、技术和伦理因素可能会限制引入靶向药物和诊断检测。
此外 ,新一代的个性化诊断面临着低市场渗透的威胁 ,除非他们能给证明 与 现有技术相
比 ,他们将改善预后结果和成本效率。生物标记物需要证明他们可能预测临床益处。因为更
多的基于 DNA 的诊断和治疗干预措施从人类基因组计划发展到市场，这将变得更加重
要。支付人只对那些根据严格研究证明有经济价值的产品进行支付。
尽管如此，市场乐观情绪仍然很高。一些专家说目前是个性化医疗的黄金时代 ,解读一
个人 的 DNA序列，将揭示癌症 ,糖尿病或心脏病的风险 ,并预测哪些药物会起效。
本章提供了即将到来时代的一些蓝图。人类基因组计划的完成 ,发现基因突变或变化与
特定疾病和生物过程的联系几乎每天都在被报道。生物医学研究的快速发展 ,伴随着实验室
技术的进步加速了开发和实现新的蛋白质和分子检测机会的增加。
越来越多的人接受自身以及其家庭成员的基因组测序。结果发现了某些罕见病的基因
突变。
基因检测现在能够从多种选择的癌症治疗，抗凝药物 ,治疗精神障碍等等中发现哪些会
应答治疗。依据这些进步，美国医学协会采纳了一项政策来支持个性化药物来改善病人护
理。卫生与公众服务部部长的遗传学，健康和社会咨询委员会 ,建议联邦政府召开研讨会
“识别创新教育和培训方法来将遗传学和基因组学融入临床护理 。
“今天 ,个体人类基因组序列信息的使用已通过基本实验和假设的门槛 ,并开始应用在如
何确定治疗策略方面。因此 ,使用基因表达和下一代测序的检测正在逐渐赢得分量。这些技
术允许研究 DNA的遗传模式 (遗传学 ),RNA(基因组学 )、蛋白质 (蛋白质组学 ),甚至与临床结
果和表型相关代谢物 (代谢组学 )。因为这些检测往往涉及多达 1000个分析物之间的关系 ,新
一代测序分析 ,芯片和生物芯片已经成为分析这些突变和基因表达的常用技术。这些分析可
以帮助描述肿瘤和疾病特征、个体差异 ,药物治疗的选择性应答等。
此前一次完整的基因组侧学成本是 35 万美元而且只有很少一些实验室才有设备。现在
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完整的基因组测试可以在许多实验室进行，成本大概在 1000-5000美元。基于基因组学个
性化医疗的进步，未来可能显著影响的疾病研究和医疗实践的本质。大部分 PGx检测的研
究活动和创新重点是诊断，治疗和监测癌症。然而 ,随着更多疾病过 程被了解 ,这些检测也会
影响病人慢性疾病的治疗如神经疾病、自身免疫性疾病、糖尿病和心血管疾病。
表格 4-4
有药物标签的疾病
其中值得注意的是检测的范围。有关 DNA甲基化 ,核酸的循环和糖尿病的遗传学 ,心血
管疾病 ,基本免疫和健康的知识进步已经促生了许多新检测项目。大部分的项目正在开发中 ,
以被用于监测服务或研究。然而几个已在常规检测中使用。
最广泛的个性化医学应用检测就是众所周知的癌症治疗的伴随诊断。根据美国食品和
药物管理局 ,伴随诊断用于监测治疗药物和生物产品的使用情况 ,并保证依照治疗标签使用经
批准的伴随诊 断相关的治疗或生物有效性。
确诊疾病后 ,个性化医疗的最终目标是使用针对病人肿瘤表达的生物标记物的伴随诊
断。使用生物标志物的诊断和风险几乎是没有争议的 ,这些检测迅速成为 高危 病人的常规医
疗一部分。伴随诊断的第一个例子是 1998年乳腺癌的处方药物赫赛汀 (曲妥珠单抗 )HER2
克隆检测。赫赛汀用于治疗 HER过表达的转移性和辅助性的乳腺肿瘤。检测 HER2的过表
达是开赫赛汀处方的强制先决条件。
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这不是伴随诊断的大多数情况。身体的证据正在慢慢增加尤其是药物通过抑制通常涉
及的功能基因 ,蛋白质 ,和酶等的工作例如： CYP2D6,CYP3A, JAK2, EGFR, HER2, BRAF,
PARP, FLT3, ALK, and PTEN。接受伴随诊断的目标基因是 HER2, KRAS ,BRAF和表皮生长
因子受体。
广泛认为三个基因突变 (k,BRAF和 PIK3CA)与肺癌和结直肠癌药物类（表皮生长因子
受体 (EGFR)的蛋白质抑制剂）的不应答相关。越来越多的 BRAF和 PIK3CA基因的研究表
明这些基因的关键突变可以对抗表皮生长因子受体抑制剂如 cetuximab (Erbitux), gefitinib
(IRESSA), erlotinib (Tarceva)和酪氨酸激酶抑制剂 imatinib (Gleevec)产生抗性。
FDA 发布的基因生物标志物列表包含了临床使用批准适当有效的指导的药品。每季度
更新列表。这些标记检测中只有很小的选择是必需的 ,而不是推荐。这些生物标记物 /药物部
分显示在表 4–4， 完整榜单可以在
www.ageofpersonalizedmedicine.org/personalized_medicine/portfolio上找到 ,也在
(www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm)。
与此同时 ,据塔夫茨大学的研究中心的药物开发 (www。 csdd.tufts.edu)付款人的研究表
明：一些需要在开具个性化诊疗前进行的证明检测 ,其要么拒绝要么限制报销 ;即使诊断建议
包含在列表中。有些付费人需要在伴随诊断和相关治疗上 支付高额的共同费用。他们可能
需要事先授权。引用的例子是 Plavix, Gleevec, Iressa and Tarceva。
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表格 4-
5
美国的药物 /生物标记目标
在欧洲 ,EMEA(欧洲药品局 )关于伴随诊断充当了不透明的领导角色。然而 ,现在至少 11
治疗药物需要伴随诊断 ,如表 4-5所示。 EMEA还建议医生开始 使 用需要伴随诊断的药物治
疗 ,而不是作为治疗选择。
欧洲个性化医疗的状态报告可以在 www.personalizedmedicinecoalition.org上找到。该
报告指出 ,在欧洲，个性化医疗技术的商业化从 2006年到 2011年翻了四番。随着这种日益
增长的趋势 ,欧洲支付人越来越受到评价伴随药物和诊断方法以及更高级的个性化医疗诊断
的挑战。当前国家特定的系统主要通过单独的评估和付款流程考虑药物和诊断。此外 ,诊断
报销评估和支付系统在大多数国家远没有药物相关系统那么复杂。
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表格 4-
6
欧洲推荐 PGx测试的药物
然而依照 PGx的广泛应用 ,个性化的检测也可以为个人提供量身定做的治疗决策的信
息，主要通过以下方式 :
早期诊断 ——提供当治疗有最大机会的早期诊断疾病的检测 。 这种个性化医疗的预防
在癌症，心脏疾病、老年痴呆症、帕金森、风湿性关节炎、精神疾病和糖尿病方面变得尤
其重要。筛查疾病风险检测 ,确定疾病的特征 ,条件 ,或不协调来具体确定什么类型的治疗方
法是合适的。这方面疾病的分层是增长最快个性化医疗细分领域。包括检测肿瘤转移 ,肿瘤
复发的风险 ,严重的类风湿性关节炎 ,严重心脏疾病和其他很多疾病的途径。
治疗选择和监测 ——伴随诊断的反面用于识别治疗产品在特定人群中将实现更大 (或
小 )的有效性。这方面的一个例子 CYP 450基因变异及其对病人对一 众疗法响应答的影响。
其他应用包括 :
? 根据病人治疗相关的严重副作用的可能性来确定不应该接受一个特定的治疗产品
的检测。例如基因变异的人遭受的副作用 ,因为他们具有低水平的分解结肠癌的药
物 Irinotecan (Camptosar)的肝酶。
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?
?
?
检测是选择安全、有效的治疗剂量的基础。这可能是 PGx在临床实验室最古老的
应用，有至少 50 年了。这包括 (其他 ):
治疗药物监测的免疫分析 (TDM)用于药物剂量，如 digoxin。
病理学家长期使用表型组织学和免疫化学标记分类肿瘤和提供最有效的预后和治
疗选择的指导。
肝酶检测已经确 认对他汀类药物治疗不良反应的患者。
微生物学中 ,最低抑制浓度 (MIC)表明对抗感染的最低浓度的抗菌剂。
糖尿病患者 ,血糖水平表明在特定时间所需的胰岛素剂量。
凝血酶原时间 (PT)检测是用来调整香豆素 (华法林 )
?
?
?
? 水平的抗凝效果的。
个性化医疗诊断可以使用各种各样的方法 ,包括 :分子和基因检测平台 (PCR和其他 );基
于组织的免疫组织化学 (包含 IHC)和原位杂交 (ISH);基于血液的免疫测定和酶联免疫吸附试
验 (ELISA);蛋白质组芯片 ;微阵列芯片，生物芯片；质谱仪；下一代测序和数字 PCR。
PGx测试包含商业销售的 检测套盒 (FDA 认证 ,CE标志审核过的 ),分析物特定试剂 (曾
经 ),只用于研究的检测套盒 (RUO)和实验室开发检测 (LDTs)。
PGx市场的主要增长动力为持续发现有临床可用性的蛋白质和基因标志物 ,这些诊断检
测的广泛应用及伴随诊断检测报销的扩张都可以作为个性化医疗普及的标志。
PGx检测最具吸引力的增长领域是肿瘤学 ,心脏疾病 ,中枢神经系统疾病、自身免疫性疾
病、器官移植等。然而 ,尽管药物代谢和基因数据的临床指导癌症病人个性化的治疗模式 ,这
不是常见慢性疾病的常规治疗模式 ,如风湿性关节炎、自身免疫性疾病、精神疾病、 糖尿病
等。部分原因是这些疾病在全球范围内影响很大 ,但是人们认知上这些疾病是没有生命危险
的。同时也还没有足够的基因和蛋白质标志物与治疗方案关联性的研究来实现个性化医
疗。
不过多数 PGx检测是以检测服务的形式提供的 ,尽管许多药物 /检测组合已经获得了
市场准入 ,尤其是肺癌和结肠癌。因此 Kalorama预计 ,未来 5年商业 PGx检测市场可能会适
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度增长。检测的常规使用量取决于临床研究和临床试验来证明他们减少医疗保健开支的能
力和满足病人和医生的需求。
重大医疗保健服务的变化预示着诊断检测需要新时代的到来。这个新时代需 要一方面
非常复杂的 ,敏感的疾病检测诊断 ,疾病管理和药物治疗决策。另一方面 ,这些检测应该用户
友好以及非常符合成本效益。
PGx检测面临的主要挑战之一是让利益相关者包括付费人、医生、研究人员和监管机
构共同缩小研究和临床适用性之间的差距。医生教育是另一个可以推动 PGx的使用的领
域。
不要停留在负面方面 ,这些元素的集合为新的检测和公司创建一个动态，充满活力和快
速变化的环境。个性化医疗的出现以及对人类复杂性和可变性的识别 ,迫使制药公司重新考
虑他们当前的商业模式。现在普遍共识是 ,影响重大的通用模式有很大的局限性 ,未来必 须包
括根据特定患者群体制定的治疗媒介。这一趋势积极作用是基因靶向药物更安全、更有
效、更具体和更低成本的开发。
这种个性化的方法也可能对药物开发产生深远的影响。它可以提高药物靶点的发现 ,降
低时间成本和临床试验的失败 ,甚至拯救一些临床试验失败或被撤出市场的药物。
对个性化医疗的需求驱动的部分在于在当前药物功效的有限性。比如研究表明 ,药物精
神分裂症病和糖尿病药物最多对 60%的病人群体有效。类似阿尔茨海默和类风湿性关节炎
药物的应答率为 30%,癌症药物应答率最差为 25%。
个性化的医疗潜在经济利益处方令人印象深刻。 IMS数据显示从 2010年开始 ,据估
计 ,40%到 70%的病人不应答抑郁症、哮喘、糖尿病、关节炎、癌症的治疗。
根据 IMS Health,全球卫生保健研究的领导者 ,全球药品市场预计到 2014年销售额超过
1万亿美元 ,因此所花费的效率低下或无效资源至少转化为 4000亿美元医疗费用。
到目前为止个性化医学在癌症治疗方面有最大的影响。例如 KRAS是公认的选择靶向
药物西妥昔单抗 (艾比特思 ,百时美施贵宝 )的病人的预测生物标志物。
BMS的研究表明 , KRAS选择检测将 Erbitux的效果从 19%-30%增加至 53% -70%。继
27
续研究也验证了这些结果，在 2008年 , KRAS检测在结直肠癌患者中普遍进行的观点也得
到了广泛认可。因此 ,到 2013年 ,大约 76%的结肠癌患者 ,在世界范围内 ,是接受过 KRAS检
测的 ,这一数据相比 2009年的 57%和 2008年的 3%
有了大幅提高。
尽管有了进展 ,研究人员强调 ,最个性化的治疗不一定提供治疗方案。目前大约有 800种
癌症药物正在开发中 ,它们中的许多就是针对特定变异的。为了使治疗成功进入市场可能需
要监管政策的变化和新的诊断检测的发展。
在 2011年 7月发布的一份 Tufts药物研究中心报告中强 调指出现在需要更多的诊断检
测是 。 它报道 “诊断检测链接到健康结果的证据缺失导致美国付费人怀疑这些检测的临床实
用性并且阻碍个性化药物的发展 。 ”尽管报告是几年前发布的 ， 但在 2014年的今天依然成
立。
报告进一步指出 , 由塔夫茨 CSDD调查显示，虽然个性化药物的数量和伴随诊断的使
用在美国逐渐增加 ,缺乏伴随诊断临床实用性的有关证据是目前限制潜在个性化医疗的主要
因素之一。
“科学上来说 ,,与生物标志物的发现和验证并行开发的药物和伴随诊断进度相对缓慢 。
此外 ,监管和偿付问题又限制了临床实践的发展 ,尤其是对伴随诊断 ,同时缺乏 对药物有效的
诊断方法。没有临床有用的诊断信息 ,个性化医疗的发展很可能继续速度相对较慢。
研究还发现 :
?
?
缺乏临床有效性伴随诊断证据导致付费人人拒绝或限制诊断报销。
美国纳税人可能需要在开具个性化药物之前提供诊断检测的证明文件 ,即使诊断已
经包括在标签上。
药物基因组学专家预见，未来五年时候比较伴随诊断个性化已批准药物的发展 ,共?
同开发的伴随诊断和个性化药物呈现缓慢发展。
塔夫茨大学的报告还发现 ,12%到 50%的临床产品管线包括使用诊断识别亚种群疾病 ,如
乳腺癌 ,自闭症 ,和心脏病适合的个性化的治疗方法。
28
因此现在 IVD行业发力 PGx测试发展并验证检测的临床有效性。这样 ,付款人将要求
开具药物之前特定的检测被执行。提高体外诊断在病人护理中扮演重要角色的价值，还会
有很长一段路要走。
4.6 技术 发展 带来的电子健康时代
在卫生保健方面存在广泛的城乡差距。医生、护士和医疗专家稀缺 ,医疗资源倾向于城
市。对于生活在偏远地区或者资源匮乏地区的人们，寻求专家代表繁重的经济负担和不便
利的交通。对于许多乡村诊所 ,通过快递和邮件发送信息给最近的医生以及接收诊断和建议
的回复需要几天甚至几个星期。许多患者为了到达诊所已经花费了一天时间 ,所以他们 有时
候不回再去做后续跟进 ,或者他们返回是因为他们的病情变得严重，已不能很容易的治疗
了。
在国际援助组织关注发展中国家这一现实时 ,可能很难相信 ,同样的情况也适用于发达国
家的农村地区。主要区别是医学焦点。发达国家农村地区通常有获得基本初级保健的渠道 ,
所以他们需要的是更专业的照顾需要长期护理和持续的监控的疾病，例如癌症 ,心脏病 ,糖尿
病等。 M健康是通过手机等移动医疗设备和数字技术给病人带来专业的医疗服务。在大多
数情况下 ,医疗保健专业人员可以咨询遥远的合作伙伴来建立治疗策略。
因此 ,诊断和治疗延迟导致病人发病率和死亡 率较高。在世界范围内的许多诊所 ,缺乏网
络连接 ,但几乎都有手机网络。因此手机驱动的诊断检测被视为分散检测或移动健康的主要
推动者 (mHealth)。还有健康检测设备也是分析疾病的全球趋势的最终的大数据来源。
在发展中国家甚至最基本的初级服务在很大程度上除了主要中心都是难以获得的。
mHealth通过基于手机检测可以为相对技术不娴熟的村护理人员提供工具来诊断糖尿病、
贫血、高血压、传染病和其他容易治疗的疾病。
基于社区医疗服务的即时检测预计将缓解全球医疗瓶颈。但是医疗需求的差异在一定
程度上导致了基于手机的诊断检测技术 的缓慢发展。长期护理需要定量检测结果和复杂的
检测套盒。传染病诊断伴随定性检测可以实现 ,但这些必须有实验室质量检测的灵敏度和精
度 ,而需要实验室检测证实诊断就否定了床边诊断的有用性。
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制造商一直不愿开发发展中国家需求的检测项目，主要是因为金融问题的高度不确定
性。无法保证开制造商将能够收回开发和商业化的成本。企业对某些长期护理的需求不确
定 ,但开发人员能够以适当的临床研究来保证改善患者结果的有效性，这将促使检测商业化
的成功。
幸运或不幸的是取决于一个人的角度来看 ,在发达国家尤其是美国，公众对传染性疾病
和郊区不足的初 级护理的公众医疗问题的认知度在不断加深，这使得基于电子技术的床边
诊断提议更加可行 ,因为相同的基本检测技术可用于众多市场。
全球行动组织由克林顿基金会艾滋病行动 , Roll Back Malaria ,UNAID,美国总统防治艾
滋病紧急救援计划 (PEPFAR),洛克菲勒基金会和世界卫生组织 (who)基金等赞助 ,增加了初级
保健和传染病的人口筛查。一些项目使用快速检测和标准的显微技术 ,但所有都发生在社区
诊所 ,而非正式的实验室服务。
移动健康趋势仍处于早期阶段。未来五年及以后的成功将取决于 m健康和无线通信工
具来进行 快速诊断。这已经在发展中了 ,几乎所有高端葡萄糖监测设备都提供软件 ,使糖尿病
患者更好地管理自己的健康。一系列的糖化血红蛋白检测服务 ,亲子鉴定 ,凝血 ,和其他检测
数据可供医生参考。
床边检测的附加价值将变得更加重要，因为即时检测的菜单也在不断扩充癌症和心血
管疾病领域的检测项目。这些检测结果比传统的快速检测葡萄糖和传染病更复杂和需要专
业指导来正确解释数据和建议可行治疗方案。同时 ,在 90年代投资的高科技已经开始了商
业上的成功并促进了新类型的 POC诊断设备的营销 ,适合无线和移动医疗通信。
手机是病人和他们的医疗保健信息 之间的交集 ,但趋势的核心依赖检测试纸和小型检测
设备 (通常称为芯片上的实验室 ,LOC),可以被特别改造过的智能手机阅读。在某些情况下 ,即
使是最基本的有一个摄像头的手机也可以。
微流体技术和生物传感器是支持 LOC诊断设备发展的基本技术 ,可以在中心实验室外
提供实验室质量的测试。基于手机诊断的主要贡献是 LOC可以自动化处理样本以及可以提
供易无线传播至手机的检测结果。
这些技术自 1980年代以来一直被推进。但是最近去中心化诊断的迫切性以及科技自身
30
的进步在 LOC
领域创造了新的能量，最终成为了基于手机检测设备的一部分。
从技术的角度来看 ,除了糖尿病监测的生物传感器 ,生物传感器通常没有达到分析师的预
测价值数十亿美元的销售。竞争者追求这些新市场 ， 也挣扎于难以克服的技术挑战泥潭 ,但
大型商业机会继续激发行业努力来寻求技术突破。未标记的分析物检测是生物传感器检测
的主要优势之一。当结合微流 体 样品处理技术和试剂时 ,更先进和强大的 LOC就会发挥作
用。
因此 ,LOC设备已经开始从学术和研究原型走到了临床实验室检测。分子检测 ,去中心
化的病人检测 ,自我检测的增加和家用检测设备正在推动对小型化的需求 ,因此下一代的小型
设备通常被称为芯片和芯片实验室 。
对于本报告 ,LOC指的是以下检测设备 ,包括多路复用的生物传感器 ,微流体和微阵列的
任意组合 。 设备的进化已经开发出了一系列小型的诊断科技 ——核酸放大和检测 、 急救护
理分析物 ,免疫分析 ,质谱法分析、流式细胞术和测序。
很多基本的 LOC设备和测试是低复杂性微阵列只是结合了微阵列的多路复用功能与
LOC的效率 。 低复杂度的微阵列通常包含 10–100节信息 (与数以千计相反 )和倾向于关注特
定的目标而不是广谱分析。商业开发的低复杂度的微阵列例子包括 :InDevR(Boulder,
CO)FluChip快速应变识别流感 ,大盆地 集团 (West Valley City, UT)的 耐甲氧西林金黄色葡萄
球菌 芯片， 识别耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ,mBio诊断 (Boulder, CO)紧凑的系统进行艾滋病
毒检测 ,和 Rheonix(纽约伊萨卡岛 )CARD系统的 20种人乳头瘤病毒类型的识别。
目前大部分的 LOC产品不执行完整的样品 到 数据的检测过程。理想的 LOC设备可以
简单地执行从样本到结果完整的分析过程。
今天 ,智能手机的蜂窝网络已经变得如此强大 ,移动互联网的使用已经准备好超越台式电
脑使用。智能手机和其他移动设备可以无线连接几乎任何数字设备。最近 在临床化学上发
表的一项研究可以一窥未来 ——强大的微型仪器与蜂窝网络和云计算甚至在世界偏远地区
还可以工作。在这项研究中 ,研究人员证明了他们的信用卡大小的微流 体 芯片 ,称为 mChip,
可以在卢旺达执行实验室质量的艾滋病毒检测。在这种情况下移动不仅仅意味着小 :mChip
设备与病人的远程电子健康记录 (EHR)通过蜂窝网络自动同步结果 ,跟实验室工作人员每天
31
使用桌上型设备相比花费更少，处理时间也短很多。
这只是一个 LOC技术与 M健康结合的例子。业内专家预测 ,这种趋势是医疗的未来 ,特
别是在微流体 LOC技术的复杂性的背景下。 例如 ,如果你将一个芯片连接到智能手机 ,智能
手机能做大部分的数据处理、显示和归档。大多数智能手机相比电话 ,更像是一个微型电
脑。芯片实验室概念推动移动诊断的概念已经被预测很多年了。但在实践中这些设备鲜少
被证明是成功的。根据 mChip设计师塞缪尔新航博士，也是上面所提到的临床化学的主要
作者的说辞 ,研究人员必须超越纯粹的分析性能 。 “你可以有世界上最好的技术 ,但如果它需
要太多的用户步骤或复杂的设备 ,它永远不会被使用 ,”他说 。 “一个人真正需要思考如何将每
个组件从一开始就无缝结合 :样本处理、信号放大和检测 ,数据通信 ,以及 用户体验的无缝协
同工作 。 ” Sia是纽约哥伦比亚大学的生物医学工程的教授以及 Claros Diagnostics的联合创
始人 ,现在叫 OPKO 诊断。
这些小设备可以有很大的影响。除了传染性疾病检测 ,常规健康检测 ,如甲状腺功能检
测 ,肝功检测 ,和电解质检测，这些检测可以被带到实验室资源稀少的地区进行。
有许多基于手机的 POC应用正在开发中 (见表 4 -7)。除了血糖自我监测装备以外，
只有几个 LOC产品取得商业上的成功。 mHealth已经商业化的就更少了。但如果基于手机
的检测想要产生重大影响力来改善偏远地区的医疗保健 ,以及世界上任何地方 ,吸引发达国家
的消费者参与他们的个人护理项目，这种技术进步是必要的。迄今为止的大多数创新如表
4 -7所示 ,其它还只是创新，没有一个接近大规模商业化。有些是在早期发展阶段 ,有些已
经成为试点项目。基于手机检测的全面商业化第一步就是在验证 LOCs自身。设备力学、
精确度、准确度相比实验室技术必须经过验证。他们也必须证明自己在经济上可进行大规
模生产。
因此行业协会 ,如英国 eSTI，洛克菲勒和盖茨基金会等全球资助者 ,手机公司如美国电
话电报公司 ,Verizon、 t -mobile、沃达丰和挪威电信公司集团和大学的研究小组合作创建所
需的 LOC的技术和能力。值得注意的是 CE审核过的过敏筛选免疫芯片是由 MEDIWISS
Analytic GmbH (Moers, Germany)推广的。这是最先进的 ICT可用商业化诊断检测 (除了葡
萄糖测试仪器 )。
32
表格 4-
7
手机驱动的检测设备
有观点认为移动健康医疗已经在爆炸式蔓延，并对全球卫生保健供给产生显著的影
响。便宜的手机、互联网信息和通讯技术 (ICT)正在帮助新兴的移动医疗 行业兑现其承诺的
交互式远程医疗 。 然而 ,并不是所有的参与者都在相同的频道 。 最近的全球研究 ,“新兴移动
健康 :增长的路径 ”由经济学人智库 (EIU)为普华永道全球医疗保健咨询 (普华永道 ))调查 ， 检
查移动医疗当前的和潜在的状态和采用的障碍，以及企业寻求增长的移动医疗市场机会。
报告包括经济学人智库进行的两项调查的结果 :10个市场的消费者调查 ,医生和政府以及私
人付款人的调查 ,包括巴西、中国、丹麦、德国、印度、南非、西班牙、土耳其、英国和美
国。经济学人智库的一个完整副本报告可在 www.pwc.com/mhealth下载。
手机驱动的检测设备预计在如下情况下可以做出贡献 :
发达国家 ——提供检测设备 ,个人可以通过自己监测重大突发疾病条件来掌控自己的健
康结果 ,尤其是对传染性疾病 ,如艾滋病、性传播疾病、尿路感染、肝炎等等
——在全球范围内提供检测设备使医疗专家在医院外能救治患者 ,例如在诊所 、 医生办
33
公室和药房等欠发达地区。这里的检测设备将提供实验室质量水平监测慢性疾病如糖尿
病、心脏疾病、哮喘、关节炎等。救护设施也期望手机驱动的检测明确诊断传染病 ,而不需
要实验室确认。
发展中国家和新兴市场 ——自我检测方面没有过重的要求 ， 只是强调专业提供 医疗救
护服务项目的能力，这点很像发达国家偏远地区的医疗需求。
所以他们是不同的吗 ?是或者不是。从技术的角度来说，为发展中国家设计的手机驱动
检测设备的特点可以恰当地应用于发达国家的情况。每个地理地区不同的条件和基础设施
结构 ,要求为其量身打造的独特的交付模式和策略。移动医疗的使用速度将取决于每个国家
的规范和支付能力。
在美国移动医疗被认为是远程医疗现状的破坏者。 2012年 8月美国医学研究所的报告
指出 ,在美国估计有 1000万名患者每年由远程医疗服务 ,但进一步的扩张 ,使其成为卫生保健
系统的一个组成部分仍将是一个挑战 ，尤其是在没有报销政策的变化和国家许可的情况
下。
在欧洲 ,电信公司包括沃达丰和挪威电信公司与单一支付者和政府赞助的医疗机构合作
来资助移动健康项目。技术联盟也在开发手机驱动的设备来支持移动医疗设备。然而 ,近期
想要市场采用移动医疗的缓慢步伐显著加快也是不太可能的。这可能是由于采用的成本 ,对
现任的市场保护和遗留技术问题，新 IVD应用难以得到审批以及监管者和开发者的普遍保
守主义等，与此同时在科技日新月异的环境中标准则在被更新 ,。
移动医疗在发展中国家被认为是创建新市场 以 超越社会政治边界 的重要工具 ,这个边界
把贫困居民 排除在医疗渠道外。考虑到在农村地区只有有限的卫生保健供给 ,机构正准备把
最先进的技术转化为行动。
在发达国家主要面临非传染性疾病和不断增加的系统成本的挑战 ,发展中国家则 面临 孕
产妇和儿童健康 ,传染病和有限的卫生保健资源 之间的 斗争。将他们绑定的共同点是 ,移动医
疗技术可以提高质量 ,服务的范围和有效性 ,同时 降低 成本和整个系统的负担。
改变正在进行中。 2012年 6月 ,美国联邦通信委员会 (FCC),www.fcc.gov)主持了一个移
动医疗峰会召集了医疗技术行业的高管和领导人 ,学术界和政府讨论移动和无线健康产品的
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机遇和挑战。美国联邦通信委员会 (FCC,www.fcc.gov)是一个独立的美国政府机构，主要负
责通过无线电 ,电视 ,电线 ,卫星和有线电视监管州际和国际通信。当时 FCC主席 Julius
Genachowski宣布了一项计划 ,减少繁文缛节和增加无线健康创新的灵活性 ,他说这将加速新
无线医疗技术推向市场。 FCC认为移动医疗有潜力改善病人护理 ,同时通过远程监控慢性病
来降低成本。
还有发展中国家的私人诊所对快速检测的医疗需求。这里积极态度的移动专业人士表
示使用手机检测解决方案满足移动医疗市场和检测服务需求。快速检测主要 市场欧洲 ,美国
和亚洲生产 ,由当地经销商销售。平均成本是 10-15美元 /检测，患者则需支付高达 30 -50
美元 /检测。这个市场的增长 ,特别是在印度、中国和拉丁美洲是一个手机驱动检测设备的自
然入口。
总的来说 ,移动医疗项目旨在加强和支持基层社区护理。 2013年 3月 ,约翰霍普金斯大
学彭博公共卫生学院将提供两个将移动技术集成到公共卫生项目的进程。预计结束时将形
成一个倡导的框架并且实施移动医疗和手机驱动的诊断。
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