分类 号： R765 学校代码 ： 10114
密 级： 公开 学 号：201900230458
硕士学位论文
益 生 菌 对 变 应 性鼻 炎 治 疗 影 响 的 Meta 分析
Meta analysis of the effect of probiotics on the treatment of
allergic rhinitis
研 究 生： 贾 惠 静
指导教师： 薛 金 梅 教 授
专业名称： 耳 鼻 咽 喉 科 学
研究方向： 气 道过敏机制研究
学位类型： 专 业 学 位
所在学院： 第 二 临 床 医 学 院
中国 山西
二 O 二二年六 月十 日
分类号： R765 学校代 码： 10114
密 级： 公开 学 号：201900230458
益 生 菌 对 变 应 性鼻 炎 治疗影响的Meta 分析
Meta analysis of the effect of probiotics on the treatment of
allergic rhinitis
研 究 生： 贾 惠 静
指导教师： 薛 金 梅 教 授
专业名称： 耳 鼻 咽 喉 科 学
研究方向： 气 道 过 敏 机 制 研 究
学位类型： 专 业 学 位
所在学院： 第 二 临 床 医 学 院
中国 山西
二 O 二二年六 月十 日
学位论 文独创性声明
本人声明， 所呈交的学位论文系在导师 薛金梅 指导下， 本人独立完成的研究成果 。
文中 任何引用他人的成果， 均已做出明确标注 或得到许可。 论文内容未包含法律意义
上已属于他人的任何形式 的研究成果， 也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成
果。 与我一同工作的同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表
示谢意。
本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：
1、交回学校授予的学位证书；
2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；
3 、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行
公开道歉 ；
4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。
论文作者签名： 日期： 2022 年 06 月 10 日
学位 论 文版权使用授权书
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国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版， 允许论文被查阅和借阅； 本人授权
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单位仍然为山西医科大学。
( 保密论文在解密后应遵守此 规定)
论文 作者签名： 日期： 2022 年 06 月 10 日
指导教师签名： 日期： 2022 年 06 月 10 日
（本声 明的 版权 归山 西医 科大学 所有 ，未 经许 可 ， 任何单 位及 任何 个人 不得 擅自使 用 ）
目 录
中文 摘要 ............................................................................................................................. Ⅰ
英文 摘要 ............................................................................................................................. Ⅲ
常用缩 写词中英文对照表 .................................................................................................. Ⅴ
前 言 ................................................................................................................................... 1
1 材料与方法 .................................................................................................................... 3
1.1 检索策略 ................................................................................................................. 3
1.2 文献纳入及 排除标准 ............................................................................................. 3
1.3 数据提取和质量评价 ............................................................................................. 4
1.4 数据分析方法 .......................................................................................................... 4
2 结 果 ............................................................................................................................. 5
2.1 文献检索结果 ......................................................................................................... 5
2.2 纳入研究的基本特征和信息 ................................................................................. 6
2.3 益生菌对 AR 治疗影响的 Meta 分析 ................................................................. 10
3 讨 论 ........................................................................................................................... 16
4 结 论 ........................................................................................................................... 19
参考文献 ............................................................................................................................. 20
综 述 ................................................................................................................................. 24
致 谢 ................................................................................................................................. 36
个人 简介 ............................................................................................................................. 37
山西医科大学硕士学位论文
益 生 菌 对 变 应 性鼻 炎 疗 效 影 响 的 Meta 分析
摘 要
目的 ：
益生菌目前已被证明对多种免疫相关或过敏性疾病有治疗作用， 近年来， 也 有
益生菌 作为辅助疗法 治疗变应性鼻炎（Allergy Rhinitis ，AR ）的相关 研究，但 其效
果尚不明确。 本研究的目的是为系统分析国内外相关研究资料，评估益生菌对 AR
的影响，为益生菌是否有利于 AR 的治疗提供依据。
方 法：
利用中 英 文 电子 数 据 库，检索 以 益 生 菌 为 干 预 措 施 治 疗 AR 的 随 机 对 照 研 究
（randomized controlled trials ， RCTs ） ， 并按照制定的纳入 和排除标准 逐篇筛选文献、
提取文献中结 局指标资料，并通过 RevMan 5.4 软件进行分析，计量资料采用加权
均数差（Weighted Mean Difference ，WMD ） 或 标 准 化 均 差 数 （Standard Mean
Difference ，SMD）， 95% 置信区间（Confidence Interval ，CI ）表示。 系统评价益生
菌对鼻炎生活质量调查问卷 评分（Rhinitis Quality of Life Questionnaire ，RQLQ 评
分） 、鼻炎总症状评分（Rhinitis Total Symptom Scores ，RTSS ） 、鼻部或眼部症状评
分（Nasal or Eye Symptom Score ，NSS or ESS ）以及血清总 IgE 、抗 原特异性 IgE 、
嗜酸性 粒细胞计数和细胞因子 （IL-13、IL-4 、IFN- γ及 Th1/Th2 比值）的影响。
结 果：
共纳入 18 篇随机对照研究（RCTs ） ，包括 1720 名 AR 患者，其中 益生菌 治疗
组 886 人，安慰剂 治疗 组 834 人。其中 17 篇文 章研究发现，与安慰剂组相比，使
用益生菌治疗 后， 至少可使其中一项 研究结果 有明显改善。Meta 分析结果显示：益
生菌 组总体 RQLQ 评分[MD=-9.85，95%CI （-12.41，-7.29），P ＜0.00001] 、鼻部
RQLQ 评分[MD=-1.47 ，95%CI 为（-2.48 ，-0.46）， P=0.004] 、眼部 PQLQ 评分
I
山西医科大学硕士学位论文
[MD=-1.17，95%CI(-1.77 ，-0.56), P=0.0002] 、RTSS [SMD=-1.54，95%CI 为（-2.99，
-0.09, P= 0.04）] 、嗜 酸性粒细胞计数[SMD=-0.27，95%CI （-0.50，-0.03）,P=0.03]
及 IFN- γ[SMD=0.42 ，95%CI 为 （-0.21，0.63）， P ＜0.0001] 均较安慰剂组明显改善，
差异有统计学意义 （P ＜0.05） ； 而 NSS [SMD=-0.84， 95%CI 为（ -1.89， 0.21 ） ， P=0.12]
和 ESS [SMD=-1.42 ，95%CI 为（-2.85，0.01）， P=0.05] ， 益生菌组与安慰剂组差异
无统计学意义，但症状有改 善的趋势。益生 菌组血清总 IgE 和抗原特 异性 IgE 与安
慰剂组相比无统计学差异。
结论 ：
益生菌可能有助于改善 AR 患者鼻炎 症状和提高生活质量，改变部分免疫学指
标， 但由于研究的异质性， 目前 的研究证据 仍有限， 需要进行更多高 质量研究， 采
用相同研究设 计和统一 结局指标，减 少研究的 异质性，以更 好地评估 益生菌对 AR
治疗 的影响。
关 键词 ： 变应性鼻炎； 益生菌；随机对照试验；Meta 分析；治疗
II
山西医科大学硕士学位论文
Meta analysis of the effect of probiotics on the efficacy of
allergic rhinitis
Abstract
Objective:
Probiotics have been proved to have therapeutic effects on a number of immune-
related or allergic diseases. In recent years, probiotics have also been studied as adjuvant
therapy for allergic rhinitis (AR), but its effect is not clear. The purpose of the present
meta-analysis is to systematically analyze the relevant research data at home and abroad,
evaluate the impact of probiotics on AR, and provide basis for whether probiotics are
conducive to the treatment of AR.
Methods:
Randomized controlled trials (RCTs) using probiotics as an intervention for AR
were collected by searching electronic databases in English and Chinese, and the
literature was screened piece by piece according to the established inclusion and
exclusion criteria. Weighted Mean Difference (WMD) or Standardized Mean Difference
(SMD) with 95% Confidence Interval (CI) were used to express the measures. Probiotics
were systematically evaluated for their effects on the Rhinitis Quality of Life
Questionnaire (RQLQ score), Rhinitis Total Symptom Scores (RTSS), Nasal or Eye
Symptom Scores (NSS or ESS), and serum total IgE, antigen-specific IgE, eosinophil
count and cytokines (IL-13, IL-4, IFN-γ, and Th1/Th1). Score (NSS or ESS) and the
effects of total serum IgE, antigen-specific IgE, eosinophil count and cytokines (IL-13,
IL-4, IFN-γ and Th1/Th2 ratio).
Results:
III
山西医科大学硕士学位论文
A total of 18 randomized controlled studies (RCTs) including 1720 patients with AR
were included, including 886 in the probiotic treatment group and 834 in the placebo
treatment group. Seventeen of these articles found that treatment with probiotics led to a
significant improvement in at least one of the study outcomes compared to the placebo
group. Meta-analysis showed that: overall RQLQ score [MD=-9.85, 95% CI (-12.41,
-7.29), P<0.00001], nasal RQLQ score [MD=-1.47, 95% CI (-2.48, -0.46), P=0.004], eye
RQLQ score [MD=-1.17, 95% CI (-1.77, -0.56), P=0.0002], TSS [SMD=-1.54, 95% CI
(-2.99, -0.09, P= 0.04)], eosinophil count [SMD=-0.27, 95% CI (-0.50, -0.03), P=0.03]
and IFN-γ [SMD= 0.42, 95% CI (-0.21, 0.63), P<0.0001] were significantly improved
compared with the placebo group, with statistically significant differences (P<0.05) ;
However, the NSS [SMD=-0.84, 95% CI (-1.89, 0.21), P=0.12] and ESS [SMD=-1.42,
95% CI (-2.85, 0.01), P=0.05] were no statistically significant difference between the
probiotic group and the placebo group, but there were a trend of improvement in
symptoms. Total serum IgE and antigen-specific IgE were not statistically different in the
probiotic group compared to the placebo group.
Conclusion ：
Probiotics may help to improve the total symptoms of rhinitis and improve the
quality of life and change some immunological indicators in AR patients, but due to the
heterogeneity of studies, current research evidence is still limited, and more high-quality
studies with the same study design and uniform outcome measures, reducing the
heterogeneity of studies, are needed to better evaluate the effects of probiotics on AR
treatment.
Key words : Allergic rhinitis; Probiotics; Randomized controlled trials; Meta analysis;
Treatment
IV
山西医科大学硕士学位论文
常 用 缩 写 词 中 英文 对 照 表
英文缩 写 英文名 称 中文名 称
AR Allergic Rhinitis 变应性 鼻 炎
RCTs randomized controlled trials 随机对 照研 究
WMD Weighted Mean Difference 加权均 数差
SMD Standard Mean Difference 标准化 均差 数
95%CI 95%Confidence Interval 95% 置 信区 间
RQLQ Rhinitis Quality of Life Questionnaire 鼻炎生活 质 量调 查问 卷
RTSS Rhinitis Total Symptom Scores 鼻炎 总 症状 评分
NSS Nasal Symptom Score 鼻部症 状评 分
ESS Eye Symptom Score 眼部症 状评 分
Immunoglobulin E 免疫球 蛋 白 E
IgE
IL-4 interleukin ，IL-4 白介素-4
IFN- γ interferon-gamma 干扰素- γ
V
山西医科大学硕士学位论文
前 言
变应性鼻炎 （AR ） 是指机体接触变应原后， 由免疫球蛋白 E （Immunoglobulin E ，
IgE ） 介导 的炎 症因 子 释放 、多 种免 疫细 胞共 同参 与的 鼻黏 膜非 感染 性炎 症性 疾病，
是耳 鼻喉科临床最常见的慢性鼻病 。 近年来，AR 的患病率在全球范围 呈现显著增加
的趋势 ， 影响 着全世 界 10%-20% 的人 口， 成为 世 界范围 内最常 见 的 呼吸道 慢性 炎症
疾病之一 ，根据流行病学调查发现， 儿童自报患病率为 2% ～25% ， 成人自报患病率
[1,2]
为 1% ～40% ，欧洲地区 成人确诊率 可高达 17.0% ～28.5% 。我国 自 2005 年首次开
展成人 AR 全国流行病学 调查，2011 年再 次 对全国 18 个中心城市通过电话问卷调
查， 结果 发现时隔 6 年 AR 的自报患病率由 11.1% 上升到 17.6% ， 因不 同地区的地形、
植被 、 气候条件等环境因素及个人饮食和生活习惯 等多样性， 各地区的过敏原差异显
著，因此各城市 间 发 病 率 及 发 病 时 间 存 在 明 显 差 异 ， 其 中 发 病 率 最 高 的 为 上 海
[3]
（23.9% ） ， 最低的是成 都 （9.6% ） 。 近 年来 ， 广州一项流行病学调查 发现宠物引起
[4]
的 AR 比例呈逐年 升高趋势，年增长率约 1.3% 。AR 患病率的显著 增加，一定程
度上 使 AR 患者的生活质量 受到影响， 如睡眠质量 差、 学习注意力不集中 、 工作 效率
低等， 甚至 还有可能 引起心理障碍而出现焦虑、 抑郁 、 自杀等问题， 进一步加重社会
的经济负担。
[5,6]
AR 是以 Th2 异常优势为特征的呼吸道黏膜的过敏性炎症 ， 在病理 上人们已经
观察到 AR 患者鼻腔黏膜局部嗜酸性粒细胞聚集， 同时局 部有大量 Th2 细胞因子产生
[7]
，包括介导 AR 发生的白介素（interleukin ，IL ） -4、IL-5 和 IL-13 等；而 Th1 细
胞产生 的 干 扰素-γ（interferon-gamma ，IFN- γ）作为 一 种重要 抗炎 因子 ， 可抑制 体
内 IgE 产生 。 目前针对 AR 的治疗方法很多， 但因药物的副作用不明确 、 药物费用高、
[8]
患者 依从性差等原因导致疗效并 不尽人意。Ellwood 等 提出的卫生假说认为如果婴
儿时 期暴露于微生物刺激少， 会导致肠道内微生物 菌群减少， 可使机体 对外界刺激的
免疫 应答反应偏向 Th2， 造成 Th2 异常优势， 因此认为 Th2 型过敏性疾病的发病可能
与肠道微生物菌群的减少有关。有研究发现，饮食结构的不同也会影响 AR 的发病，
[9,10]
主要摄入水果、 蔬菜和鱼类等的人群 ， AR 的发病率较低， 相反 ， 以肉食等高热
[11,12]
量饮食 结构为主的西方 人群 AR 的发病率明显 升高 ， 因为各种食 物中 存在的小肽
[13]
蛋白及 水果、 蔬菜中富含的多糖成分可 有利于 促进益生菌的增殖 ，这 表明摄入益生
1
山西医科大学硕士学位论文
菌可 能通过改善肠道内微生物群 ， 影响变应性 疾病的发生， 因此猜想益生菌在 AR 的
治疗中发挥重要作用。
益生菌作为一种 治疗 AR 的新方法， 近年来引起了科学界的极大兴趣。 越来越多
证据表明， 益生菌作为活体微生物， 在体内达到 一定含量时， 可与肠道微生物群相互
[14]
作用， 对宿主机体 的健康有益 。 目前虽然许 多研究已证实益生菌作为过敏性疾病的
补充或替代疗法 用于治疗 AR 产生了一定的疗效， 但还有部分关于益生菌治疗变应性
疾病的临床试验中， 发现益生菌的有益影响并不显著， 目前关于在 AR 治疗中能否使
用益生菌的共识尚未达成。 因此， 本团队全面 、 客观地收集国内外 同行 期刊发表的相
关研究 资料，拟采用 Cochrane 系统评价的方法 评估益生菌治疗 AR 的疗效，为益生
菌的摄入能否有利于 AR 的治疗提供依据。
2
山西医科大学硕士学位论文
1 材料与方 法
1.1 检 索策 略
利用计算机中英文电子数据库 ， 检索自 2000 年 1 月至 2020 年 6 月以来， 发表在
国内外 同行期刊的关于益生菌治疗 AR 的临床随机对照研究文献。 英文 文献检索数据
库包括：PubMed 、Embase 和 Web of Science （SCIE ）等，英文检索 词： “Probiotics、
Lactobacillus 和 Allergy Rhinitis ” ；中文 文献检索 的数据库包括：中国知网（CNKI）、
万方数据库资源系统， 中文检索词包括： “益生菌、乳酸杆菌、变应性鼻炎” 。
1.2 文献 纳入及 排 除 标准
（1 ）研究类型：使用益生菌 治疗 AR 的随机 对照试验。
（2 ）参与对象
纳入的研究对象为 存在两个或两个以上 鼻炎症状 （包括鼻痒、 鼻塞、 打喷嚏、 流
涕） 、 血清特异性 IgE 和 （或） 皮肤点刺试验 确诊为 AR 的患者， 排除非过敏性患者 ，
且病程 ≥1 年， AR 类型不限，且不可根据 年龄、性别排除参与对象 ，排除鼻窦炎、
鼻腔 恶性肿瘤等患者 。
（3 ）试验组和对照组干预措施
试验组即益生菌 组， 接受活的益生菌制品 （包括含活益生菌的牛奶、 酸奶和益生
菌胶囊 等， 不包括热杀 死的微生物或益生元等 ） 进行干预； 对照组即为 安慰剂组， 干
预措施 是接受与益生菌 组相同规格、 性状及 气味的安慰剂 （如麦芽糊精 、 微晶纤维素
等） 。
（4 ）文献排除标准
排除标准 包括 ： ① 综述 性文章 、个案 报道 、 会议摘要 和重复 发表 的 研究 ；②动
物 试验研究或 非 人类试验研究； ③ 非 随 机 对 照 双盲试 验 或 研 究 特 征 描 述 不 清 楚 的 研
究； ④文章表达数据不完整、 描述不当或无法被提取 ， 且联系作者也 无法获取原始数
据的 研究；⑤试验设计 方法不合理或有明显缺陷、符合纳入结局指标模糊的研究。
（5 ）结局指标
纳入的结局指标 包括：①患者的生活质量 和症状学评分，即鼻部 RQLQ 评分、
3
山西医科大学硕士学位论文
眼部 RQLQ 评分、总 体 RQLQ 评分、RTSS 、NSS 及 ESS ；②免 疫学 指标，包括血
清总 IgE 、 抗原特异性 IgE 、 血清嗜酸性粒细胞计数、IL-4、IL-13、IFN- γ及 Th1/Th2
比值。 因 不能从每篇 文章中获取所有病例基本 资料， 故收集文献中表格 数据， 若文献
中为 我们提供目标数 值， 则收集原文数据； 若 无法直接收集数据， 则可 使用软件计算。
1.3 数据 提取和 质量 评价
检索到的所有文献 由 2 名作者独立完成 分析， 按照该研究所制定 的纳入标准和排
除标准 进行文献筛选 和研究数据的提取， 若出现 意见不一致， 则由第三 位研究者分析
决定 。 仔细阅读和分 析筛选出的文献， 使用 Excel 表格提取所需数据 ， 表格中所包含
的每项 研究的基本数据 包括： 文献第一作者、 发表时间、 国家、 研究 设计类型、 样本
量、AR 类型、具体干 预措施、干预措 施剂量、干预持续时间、结局 指标等 ，并提取
各文献 中关于结局指标 的数据。
利用 Cochrane 手册提供 的 偏倚风险评估表 对所有纳入研究的文献 进行质量评价，
质量 评价内容具体包括： 随机序列的产生、 随 机分配 是否隐藏、 是否采取双盲、 对疗
效评估 者施盲、 不完 整结局资料、 选择性结果报道、 其他偏倚来源 ， 并 使用 ReVman5.4
软件绘制文献质量风险偏倚图及风险 偏倚占比图。 质量偏倚风险评估结果分 为三种类
型：低风险、不清楚风险 和高风险。
1.4 数据 分析方法
使用 ReVman5.4 软件进行数据分析。考虑 所纳入研究的数据可能 存在异质性，
2
首先 用软件对数据进行异质性分析， 利用 I 值 判断数据间是否有统计学 异质性。 若纳
2
入的文献 不存在 异质性 （即 I ＜50% ） ， 则采 用固定效 应 模型 ； 若纳 入的文献 存在异
2
质性 （即为 I ＞50% ） ，则采用随机效应模型 。
使用软件对收集 的所有结局指标平均值、 标准差和样本量等数据 进行分析， 然后
将 数据转化为森林图 和漏斗图，分别说明资料处理后 的 相对强度 和 对发表偏倚 的 评
估。 针对 连续型变量 数据， 采用均数差（MD ） 或标准化均差数 （SMD）为 效应分析
统计量， 各效应量均以 95% 置信区间 （95%IC ） 表示 ， 对纳入的症状 学 评分和免疫学
参数 指标等进行统计学 分析，以 P ＜0.05 表示 有统计学意义。
4
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2 结 果
2.1 文献 检索结 果
通过使用电子网络数据库， 包括 PubMed 、Embaes 等数据库， 共检索 到 562 篇文
献， 首先使用软件 去 除重复文献， 再通过阅读文章标题和摘要进行初步筛 选后， 共去
除 283 篇文献； 再次阅读 所查文献， 排除各类 动物试验、 非临床随机对照试验 及无相
关临床结果 等不符合 要求的文献 234 篇； 最后 认真阅读整篇文献， 严 格按照纳入和排
除标准进行筛选，最后共纳入 18 篇参考文献 。 （详见图 1）
图 1 文献 检索 流程 图
5
山西医科大学硕士学位论文
2.2 纳入 研究的 基本 特征和信 息
2.2.1 文献研究设计和研究对象
纳入的 18 篇文献 ， 有 17 篇是随机双盲对照试验 ，1 篇是随机交叉试验 ， 研究对
象为 1720 名 AR 患者 ，其中益生菌组 886 人，安慰剂组 834 人，纳入 文献均对研究
对象 的年龄 、 性别等基 线资料 进行差异分析 ， 无统计学意义 。 文献纳入 的 AR 类型包
括常年性 变应性 鼻炎 和 季节性变 应性 鼻 炎，18 篇纳入 文献分别 为常 年性变应 性鼻炎
[15-24] [25-32]
的 10 篇 和季节性 变应性鼻炎 8 篇 。 所有文献来自于中国、日本、英国、法
国、 意大利、芬兰等 9 个国家。（详见表 1）
2.2.2 试验组、对照组干预菌种
18 篇文 献中其 中 13 篇治疗所 采用 的益生 菌 基本都是 单一 菌株， 但 菌株 各有不
[25] [30] [16] [19]
同，Singh 等 、Xiao 等 的研究中使用的是 双歧杆菌 ；Wang MF 等 、Peng 等 、
[32] [29]
Costa 等 的研究中使 用的是副 干酪乳杆菌 ；Ivory 等 的研究使用的 是干酪乳杆菌 ；
[26] [17] [28]
Nagata 等 研究中使用 的是植物乳杆菌；Ishida 等 、Kawase 等 研究中使用的嗜
[15] [27]
酸乳杆菌 ；Teng-Yi Lin 等 研究中使用的是唾 液乳杆菌 ；Helin 等 、Rong-Hwa Jan
[23]
等 的研究中使用的 鼠 李糖乳杆菌；有 2 篇文 献 分别使用的 2 种益生菌 ， 分别为约长
[20] [21]
双歧杆菌和植物乳杆菌 、 干酪乳杆菌和嗜酸 乳杆菌 ；2 篇文献分别 使用约氏乳杆
[18] [24] [31]
菌和左西替利嗪 、 左西替利嗪和副干酪乳杆菌 ；1 篇文献使用 3 种益生菌 ， 即
为干酪乳杆菌 、 保加利 亚乳杆菌和嗜热链球菌 。 对照组分别服用对应 的安慰剂 （微晶
纤维素、脱脂牛奶或牛奶等）。 （详见表 1）
6
山西医科大学硕士学位论文
7
表 1 纳入 研究 文献 的基 本 特征
病例总数 干预措施
发表 研究类
作者 国家 年龄/ 岁 AR 类型 剂量 疗程 结局指标
时间 型
实验组 对照组 实验组 对照组
乳酸双歧杆
25
Singh 等 2013 瑞士 RCT 10 10 20-65 季节性 麦芽糊精 2×10^9 8w TNSS 、IL-13
菌 NCC2818
Yuko
植物乳杆菌 总 IgE 、特异性 IgE 、E 、
NAGATA
2010 日本 RCT 26 27 18-27 季节性 支链糊精 1.7×10^9 6w
（LP-14 ） Th1/Th2 比值
26
等
TENG-YI 微晶纤维
2013 台湾 RCT 99 100 6-12 常年性 唾液乳杆菌 4×10^9 12w RQLQ 评分、总 IgE 、E
15
LIN 等
素
Wang MF 副干酪乳杆
2004 中国 RCT 60 20 5-18 常年性 安慰剂 1×10^7 30d PRQLQ 评分
16
等
菌（LP-33）
34.0±3.4
（probiotic）、 总 IgE 、特异性 IgE 、E 、
Y. Ishida 等
2005 日本 RCT 25 24 常年性 嗜酸乳杆菌 牛奶 3×10^8 8w
17
36.9±3.0
Th1/Th2 比值
（placebo ）
约氏乳杆菌
Ko-Haung 左西替利 PRQLQ 评分、总 IgE 、E 、
2012 台湾 RCT 30 27 7-12 常年性 和左西替利 1×10^10 24w
18
Lue 等
嗪 RTSS 、 NSS 、 ESS 、 IL-4 、 INF-γ
嗪
鼠李糖乳杆
微晶纤维
27
Helin 等 2002 芬兰 RCT 18 18 14-36 季节性 5×10^9 5.5m RTSS、NSS 、ESS
菌(ATCC
素
53103)
总 IgE 、特异性 IgE 、E 、
Kawase 等
2009 日本 RCT 20 18 20-57 季节性 嗜酸乳杆菌 乳酸 no 10w
28
Th1/Th2 比值
16.07±2.11
（probiotic）、 副干酪乳杆 安慰剂胶
PRQLQ 评分、RTSS 、NSS 、
19
Peng 等 2005 台湾 RCT 30 30 常年性 5×10^9 30d
16.60±2.02 菌 囊 ESS
（placebo ）
Yue-Sheng 2010 RCT 49 6-12 2×10^9 8w
台湾 56 常年性 乳酸杆菌 A5 淀粉胶囊 总 IgE
22
Chen 等
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8
续表 1 纳 入研 究文 献的 基 本特征
病例总数 干预措施
发表时 研究
作者 国家 年龄/ 岁 AR 类型 剂量 疗程 结局指标
间 类型
实验组 对照组 实验组 对照组
Min-Gyu 长双歧杆菌和 E 、特异性 IgE 、
2020 韩国 RCT 41 43 19-65 常年性 麦芽糊精 1×10^10 4w
20
Kang 等 植物乳杆菌 IL-4 、IL-13 、INF-γ
总 IgE 、 特异性 IgE 、
29
K. Ivory 等 2008 英国 RCT 10 10 18-45 季节性 干酪乳杆菌 牛奶饮料 1×10^9 5w
INF-γ
印度尼 干酪乳杆菌和
21
Wardani 等 2019 RCT 100 100 18-21 常年性 安慰剂 no 4w IL-4 、INF-γ
西亚 嗜酸乳杆菌
J.-Z. Xiao 等 双歧杆菌 2.5×10^1
2006 日本 RCT 20 12 22-57 季节性 安慰剂 13w 总 IgE 、 特异性 IgE
30
0
BB536
Rong-Hwa
2011 台湾 RCT 52 51 ＜18 常年性 鼠李糖乳杆菌 微晶纤维素 4×10^9 12w 总 IgE 、E
23
Jan 等
干酪乳杆菌、 保
MARCELLO
GIOVANNINI 2007 意大利 RCT 49 50 2-5 季节性 加利亚乳杆菌 非发酵乳 1×10^8 12m 总 IgE
31
等
和嗜热链球菌
副干酪乳杆菌 PRQLQ 评分、
32
D J Costa 等 2014 法国 RCT 215 210 18-60 季节性 安慰剂 2×10^9 5w
（LP-33） RTSS 、NSS 、ESS
左西替利嗪
左西替利嗪和
24
Lin 等 2014 台湾 RCT 32 28 6-13 常年性 和麦芽糖糊 5×10^9 12w PRQLQ 评分
副干酪乳杆菌
精胶囊
注：RQLQ 评分: 鼻 炎生 活 质量调 查问 卷评分 ；RTSS ：鼻炎 总症 状评 分 ；ESS ： 眼部 症状 评分 ；NSS ： 鼻部症 状评 分 ；E ： 嗜酸 性 粒细胞 计
数；d ：天；w ： 周；m ： 月；no ：无 。
山西医科大学硕士学位论文
2.2.3 纳入文献的质量风险评估
使用 Cochrance 手册系 统评价方法 对纳入的 18 文献进行质量风险评估 。评价结
果如下：
[29] [26]
随机序列产生是否合适 ：Ivory 等 和 Nagata 等 的研究质量评 估 风险 不 清 楚 ，
其余文献 质量评估低 风险。
[18] [16]
随机分配隐藏：Ko-Haung Lue 等 的研究 质量 评估为高风险，Wang MF 等和
[19]
Peng 等 的研究质量 评估风险不清楚，其余文献的研究 质量评估低风险。
[21] [25]
对患者和治疗者双盲 ： Wardani 等 研究 质量评估高风险 ，Singh 等 和 Ko-Haung
[18]
Lue 等 的研究质量评估不清楚，其余文献的研究 质量评估低风险。
[30] [18] [28]
对疗效评估的施盲：Xiao 等 、Ko-Haung Lue 等 、Kawase 等 、Wang MF
[16] [23] [27] [21]
等 、Rong-Hwa Jan 等 、Helin 等 和 Wardani 等 的研究质 量 评估 风 险 不 清 楚 ，
其余文 献质量评估低风险。
[25] [31]
不完整的结果数据：Singh 等 和 Giovannini 等 的研究质量评估高风险，
[15]
Teng-Yi Lin 等 的研究 质量评估风险不清楚，其余文献不完整的结果数据质量评估
低风险。
选择性报道：所有纳入文献无选择性报道，质量评估 都为低风险。
[31] [29] [24] [19]
其他偏倚：Giovannini 等 、Ivory 等 、Lin 等 、Peng 等 、Rong-Hwa Jan
[23] [27] [17] [26]
等 、Helin 等 、Ishida 等 和 Nagata 等 的研究质量风险评估风险不清楚 ， 其余
文献 质量评估低风险。 （详见图 2、3）
图 2 质量 风险 偏倚 占比 图
9
山西医科大学硕士学位论文
图 3 文献 质量 风险 偏倚 图 。低风 险 (+) ， 高风险 (-) ，不清楚 (?)
2.3 益生 菌对 AR 治疗 影响的 Meta 分析
2.3.1 益生菌对血清总 IgE 水平变化的影响
[17,18,22,23,26,28-31]
有 9 篇 文献 对益生菌组和安慰剂组的 血清总 IgE 水平进行 了数据描
2
述， 研究包括益生菌组 281 人和安慰剂 组 275 人。经 Meta 分析后 显示：P ＞0.05，I
＝17% ， 提 示 两 组 间 无 异质性， 可 采 用 固 定 效应 模 型 ， 加 权 合 并分 析 ， 结 果 示
MD=-0.01 ，95%CI[-0.45 ，0.43] （P ＞0.05）， 说明与安慰剂组相比 ， 使用益生菌治疗
对 AR 患者血清总 IgE 的变化无明显作用。 （见图 4）
10
山西医科大学硕士学位论文
图 4 血清总 IgE 变化
2.3.2 不同菌属益生菌 对血清总 IgE 水平变化 的影响
[17,22,23,26,28,29]
所纳入文献中有 6 篇 文章报道 了 乳杆菌属治疗后血清 总 IgE 变化，
2
结果显示：P ＞0.05 ，I ＝0% ，提示乳杆菌 组 和 安慰剂 组 间 不存在异质 性 ， 故 采用固
定 效 应 模 型 ， 加 权 合 并 分 析 后为：SMD=0.19 ，95%CI[-0.02 ，0.39] （P=0.07 ） ，P ＞
[25, 30]
0.05 ，表示两组间无 统计学差异。有 2 篇 文献报道了双歧杆菌治疗 后血清总 IgE
变化， 结果显示： 加权合并分析 后为：SMD=-0.30 ，95%CI[-0.86 ，0.27] （P=0.30 ） ，
2
P ＞0.05， 表示两组间 无统计学差异 。2 个亚组 合并后， 结果显示：P ＞0.05 ，I ＝17% ，
提示乳杆菌组 和 双 歧 杆 菌 组 间 不存在异质性，利用固 定 效 应 模 型 ， 加 权 合 并 分析：
SMD=0.13 ，95%CI[-0.06 ，0.32] ，P ＞0.05 ， 使用乳杆菌类 或 双 歧 杆 菌 类 治疗差异无
统计学 意义。（见图 5）
图 5 不同 菌属 血清 总 IgE 水平
11
山西医科大学硕士学位论文
2.3.3 益生菌对抗原特异性 IgE 水平变化的影 响
[17,20,26,28-30]
研究益生菌对抗原 特异性 IgE 变化的文献 有 6 篇 ，包括 益生菌组 142
2
人和 安慰剂组 134 人 ， 对文献中报道 的数据 进行 Meta 分析。结果显 示：P ＞0.05，I
＝27% ， 提 示 两 组 间 无 异质性，因此采 用 固 定 效 应 模 型 ， 加 权 合 并 分 析 后 为：
MD=0.03 ，95%CI[-0.41 ，0.46] （P=0.91 ） ，P ＞0.05 ， 表示益生菌与安 慰 剂 对 血清 抗
原特异性 IgE 变化的影响 无明显差异。（见 图 6）
图 6 抗原 特异性 IgE 变化
2.3.4 益生菌对血清嗜酸性粒细胞计数的影响
[17,18,20,26,28]
有 5 篇 文献 分别报道了两组治疗后血清中嗜酸性粒细胞计数 水平，共
2
有益生菌组 142 人和 安慰剂组 139 人。Meta 分析结果显示 ：P ＞0.05 ，I ＝48% ， 两组
间无统计学 异质性，采用固定效应模型，加权合并分析，结果 SMD=-0.27，
95%CI[-0.50 ，-0.03] （P ＜0.05） ， 益生菌组嗜酸性 粒细胞计数变化有统计学意义 ， 说
明摄入 益生菌可减少 AR 患者血清中嗜酸性 粒细胞数量。（见图 7）
图 7 血清 嗜 酸性 粒细 胞变化
2.3.5 益生菌对血清中细胞因子变化的影响
[20,25] [18,20,21]
有 2 篇 文献报道了 两组的治疗后血清 IL-13 变化，3 篇 文 献报道了血
[18,20,21,29] [17,26,28]
清 IL-4 变化，4 篇 文献报道了血清 IFN- γ变化，3 篇 文献报道了血清
12
山西医科大学硕士学位论文
2
Th1/Th2 比值变化 。IL-13 的数据分析显示文献存在异质性 （I ＞50% ） ， 加权合并后
分析，结果发现益生菌组和安慰剂组 比较无 统计学差异[SMD=-0.33，95%CI 为
（-1.07 ，0.40），P=0.37] 。 同样 ，IL-4[SMD=0.44 ，95%CI 为（-0.42 ，1.31），P=0.31]
和 Th1/Th2 比值 [SMD=0.11 ，95%CI 为（-0.80 ，1.02），P=0.81] ，益生菌组和安慰
剂组比较无统计学差异 ，说明益生菌对 AR 患者血清中 IL13 、IL-4、Th1/Th2 不能起
到明显 作用。而 IFN- γ[SMD=0.42 ，95%CI 为（-0.21，0.63），P ＜0.05] ，表明益生
菌组和安慰剂组相比， 益生菌可明显增多 AR 患者血清中的 IFN- γ含量 。（见图 8）
图 8 益生 菌治疗 后 血清细胞 因子 变化
2.3.6 益生菌对 RQLQ 评分变化的影响
[15,16,19,24,32]
有 5 篇 篇研究 中， 均描述了鼻部 RQLQ 评分和 眼 部 RQLQ 评分变化 ，
[16,18,19]
其中 的 3 篇 文献 还描述了总体 RQLQ 评分变化。Meta 分析结 果显示：因两组
2
间存在异质性 （I ＞50% ） ， 故采用随机效应模型 ， 加权合并分析 ， 与 安 慰剂组相比，
总体 RQLQ 评分[MD=-9.85，95%CI （-12.41 ，-7.29），P ＜0.00001] 、 鼻部 RQLQ 评
分[MD=-1.47，95%CI 为（-2.48，-0.46），P=0.004] 及眼部 PQLQ 评分[MD=-1.17，
95%CI(-1.77 ，-0.56) ，P=0.0002] ， 根据 以上结果 显示 ， 益生菌组与安慰 剂组 相比 ，RQLQ
评分 变化有显著统计学意义 ， 表明使用益生菌 治疗后，AR 患者的生活 质量评分明显
降低 ，说明益生菌对 AR 患者的生活质量改善 有很大的益处。（见图 9）
13
山西医科大学硕士学位论文
图 9 益生 菌治疗 RQLQ 评分 变化
2.3.7 益生菌对 RTSS 、NSS、ESS 评分变化的 影响
[18,19,27,32]
有 4 研究 中分 别报道了益生菌组和安 慰剂组的治疗后 RTSS 、NSS 、ESS
变化 的计量资料，包括 益生菌组 290 人和安慰剂 组 283 人。Meta 分 析结果显示：因
2
两组间存 在异质性（I ＞50% ），因此两组比较采用随机效应模型，加权合并分析，
与安 慰剂组相比，RTSS [SMD=-1.54，95%CI 为（-2.99，-0.09），P=0.04] ，益生菌
可显著 改善 AR 患者 鼻炎总症状评分 ； 而 NSS [SMD=-0.84 ，95%CI 为 （-1.89 ，0.21），
P=0.12] 和 ESS [SMD=-1.42 ，95%CI 为（-2.85 ，0.01），P=0.05] ，虽然 两组差异无统
计学意义 ， 但 根据结果 分析可见益生菌组症状 评分较安慰剂组相比有改 善的趋势 。 （见
图 10）
14
山西医科大学硕士学位论文
图 10 益生 菌治疗 RTSS 、NSS 、ESS 评分 变化
2.3.8 发表偏倚
将益生菌和安慰剂 治疗后的 9 篇血清总 IgE 和 5 篇血清嗜酸性粒细 胞计数数据制
作成 漏斗 图 （见 图 11 、12）， 结果显示 两项 结局指标 绘制漏 斗图基本 对称， 表明纳
入的 文献发表偏倚较小。
图 11 血清 总 IgE 漏 斗图 图 12 血清嗜酸 性粒 细胞 计数 漏斗 图
15
山西医科大学硕士学位论文
3 讨 论
目前，AR 的主要 治疗原则为“ 防治结合，四位一体” ，主要包括 环境控制、药物
[33]
治疗 、 免疫治疗和健康知识宣教 , 其中 ， 环 境控制 在 AR 防治策略中 发挥重要作用 。
[34]
Noverr 等 通过对影响变应性疾病的外界环境综 合 分 析后提出“肠道微生物假
说” ， 该假说提出抗生 素滥用或饮食习惯等外部因素可引起胃肠道微生物 群 的 改 变 ，
导致机 体免疫耐受的破坏 ， 这可能会 导致呼吸 道过敏 性疾病的发生率 明显增加 。 通常
情况下 ， 宿主肠道可 为 肠道微生 物提供合适的生长环境 ， 并且肠道微 生物生态系统在
[35]
维持肠道内环境稳定和激活宿主免疫系统中发挥着至关重要的作用 ， 所以 ， 宿主与
微生物 群之间存在互利共生 的关系， 而微生物群失调与免疫 反应及免 疫相关疾病有密
[36] [37]
切联系 。Zhang 等 发现哮喘儿童体内乳酸菌 、 双歧杆菌等益生菌含量较正常儿 童
[38]
低 ， 使用益生菌可改变 胃肠道微生物群的组 成和活性促进肠道菌群恢复正常水平 。
益生菌补充剂大多为混合制剂 ， 可分为 三大类 ： （1） 乳杆 菌 类 （ 如 嗜酸 乳 杆菌、
干酪 乳杆菌等）；（ 2） 双歧杆菌类（ 如长双岐杆菌 、 短双岐杆菌 、 嗜 热双歧杆 菌 等 ） ；
（3 ）革 兰阳性 球菌 （ 如乳球菌 、 粪链 球菌 等 ）。益生 菌 主要 通过肠道 发挥重要 的免
[39]
疫调节 功能 ， 临床使用 益生菌 制剂在治疗肠道疾病中已取得了不错的疗效 ， 临床应
用较 广泛的为乳酸杆菌 和双歧杆菌 。 现益生菌 治疗变应性疾病的作用 机制尚不明确，
许多学者通过 动 物 和体 外 等 研究发现 益 生 菌 的 作 用 机 制 可 能 包括以下三个方面 ： 第
一 ， 可以调 节微生物间 的相互作用 ， 微生物间 的相互作用 包 括 促 进 作 用 和 抑 制 作 用 ，
但 对 于 大 多 数 益 生 菌 而 言 ， 抑 制 病 原 体 生长 通 常 是其重 要 作 用 机 制 ， 干 酪 乳 酸 杆 菌
[40]
AMBR2 对上呼吸道流感嗜血杆菌 、 葡萄球菌 等细菌有抑制作用 ； 第二 ， 是免疫调
[41]
节 作 用 ，益 生 菌通 过 与宿 主 免 疫细 胞 的模 式 识别 受 体 （PRRs ）之 间相 互 作用 或 释
放微生 物可溶性因子和代谢产物触发宿主细胞的信号级联反应实现免 疫调节作用 ； 第
三是增强上皮屏障功能 ， 益生菌可以通过上调紧密连接蛋白和粘附连接 蛋白的表达增
强上皮屏障的完整性 ， 干 酪乳酸杆菌 AMBR2 可通过上调紧密连接蛋白，增 强上皮细
[42] [43]
胞层的抵抗力 。Choi 等 通 过 使 用 植 物 乳 杆 菌 可 增 强 Th1 型 免 疫 应 答 ， 恢 复
Th1/Th2 平衡，缓解 AR 小鼠的症状；有研究 发 现，使用短双歧杆菌 治疗哮喘小鼠模
型后 ， 小鼠气道中性粒 细胞和嗜酸性粒细胞浸 润明显受到抑制 ， 从而 减轻小鼠气道炎
[44] [45]
症反应，改善哮喘小鼠症状 ；益生菌还可降 低血清 IgE 水平 。本项研究纳入的
16
山西医科大学硕士学位论文
文献中除一项文献外 ， 其余文献 发现使用益生 菌治疗后至少可改善一项检 测结果 ， 说
明益生菌在治疗 AR 方面有潜在的益处。
Meta 分析即荟萃 分析 ， 是在多项研究 的 基础 上进行综合评估 的 方法 ，但在分析
过程中 可能有发表偏倚、 数据质量不均等问题 。 因此， 在本篇荟萃分 析中 ， 为降低文
献筛选和数据提取过程 中可能出现偏差 ， 我们对纳入文献的 合格性和提取 的数据进行
反复评估；并且纳入研究的数据可能存在异质性，从而 导致合并分析的异质性。
本项目研究发现 ， 益生菌组和安慰剂组 治疗 后对血清总 IgE 水平 、 抗 原特异性 IgE
水平 的改变没有显著 差异，且不同菌属益生菌 对 AR 患者血清总 IgE 变化无明显差
异 ，而 使用 益 生菌 治疗 后 可 显著 降低 AR 患者 血清中 嗜 酸 性粒 细 胞的数量；收 集 的
IL-13 、IL-4 、IFN- γ及 Th1/Th2 比值数据经分析后发现 ， 除 IFN- γ有 统计学意义 （P
＜0.05） 外 ， 其余细胞因子参数为阴性结果 ， 表明益生菌对 Th2 型细胞 因子的变化无
影响 。 尽管目前有众多研究已发现 ， 益生 菌治疗可以 明显改变 AR 患者 的血清免疫学
指标 ， 该研究通过合并 分析后发现仅有部分免 疫学指标显示有统计学意 义 ， 但根据目
前所得 到的数据不能完全证明 益生菌对 AR 具有免疫调节作用 。 但考 虑纳入数据的存
在异质性 ， 部分研究结 果因为不能合并或无法提取而 导致该部分结果 无法分析，所 以
未来需要更多高质 量、研究方法 统一的数据 对该结论进行验证。
目前研究结果发现 ， 在益生菌对 AR 患者 症状学的影响中 ， 益生菌可以显著改 变
患者 鼻炎生活质量评分 ，RQLQ 评分是目前公 认且最常用的生活 质量 量表 ， 用于评估
与 AR 相关的功能问题 ， 包括身体状况、 情感 变化和社会问题等。同 样 ， 与安慰剂组
相比较 ， 益生菌组 RTSS 也有显著差异 ， 而 ESS 、NSS 变化虽然没有 统计 学意义 ， 但
有缓 解的趋势 。 尽管在 实验设计 、 益 生菌菌属 和配方等方面存在差异 ， 数据经合并后
分析得到，益生菌可 影响 AR 患者症状和生活质量。该结果进一步证明益生菌 在 AR
患者症 状和生活质量方面起到积极 作用。
但是该研究中仍存在很大的局限 性 ，我们在分析 过程中还发现了众多问题：首
先 ， 干预益生菌 种类 和 数量不同 ， 可能会导致 结局指标出现异质性 ， 影响结果的分析 ；
其次，益生菌干预时间不同，纳入的文献中 干预时间从 3 周-12 月不 等，目前还没有
相关文献 指出益生菌治疗最佳干预时间 ， 可能 会导致实施偏倚的发生 ； 第三 ， 种族地
域不同 ， 纳入 研究的文 献大都来自于中国 、 日本 、 韩国 、 法国等 9 个 不同 国家 ， 考虑
到种族差异 、 纳入研究 样本量、生活方式及饮食 习惯的不同 ， 使纳入 研究的研究人群
17
山西医科大学硕士学位论文
对结果的呈现可能出现一定的偏倚 ； 最后 ， 益 生 菌主要通过肠道发挥 作用 ， 可能会存
[31]
在消化道刺激等安全性问题 ， 其中 1 篇 文献 对益生菌治疗后 出现的发热和腹泻等 不
良反应 的研究发现 ， 益 生菌组和安 慰剂组无明显差异 ， 其余所纳入的 文献未关于不良
反应的相关 报道 ， 因此 益生菌质量的安全性 缺少证据支持 。 因此 ， 这 需要我们在后期
可采用相同的研究方法 、 相同 的研究指标 、 相 同 的干预措施等研究 ， 更有利于评估益
生菌对 AR 患者治疗效果。
在本项目的研究中 ， 共纳入文献 18 篇 ， 所有 研 究均采用 RCTs ， 均为高质量研究 ，
但数据具 有明显的异质性 。 益生菌在 提高 AR 患者生活质量和缓解症状具有一定的作
用 ， 但在免疫学指标未能体现出显著性差异 ， 表明益生菌 可能为 AR 的治疗提供了一
种新思路，但在今后的研究中需要更高质量的试验对益生菌 治疗 AR 进行验证。
18
山西医科大学硕士学位论文
4 结 论
1 .益生菌组和对照组相比， 益生菌组 AR 患者血清嗜酸性 粒细胞计数和 IFN- γ的变化
有统 计学意义，但对血清总 IgE、抗原特异性 IgE 、IL-4、IL13 和 Th1/Th2 比值没有
影响， 且不同菌属间 未表现出明显的差异性， 说明益生菌对 AR 患者血清一些免疫学
指标的 变化可能有影 响。
2 .使用 益生菌治疗后 能显著降低 AR 患者的 生活质量和症状学评分， 表明益生菌说明
益生菌能够 明显提高 AR 患者的生活质量， 改善症状。
3 .该结果是在有高度异质 性的 RCTs 基础上获 取的， 具有一定的局限性， 今后需进一
步采用相同的研究方法 、 相同的研究指标 、 相 同的干预措施等 高质量研究 ， 更好的评
估益生菌对 AR 患者治疗的疗效。
19
山西医科大学硕士学位论文
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23
山西医科大学硕士学位论文
综述
Toll 样 受 体 激 动剂 在 变 应 性 鼻 炎 免疫 治 疗 中 的 研究 进 展
摘 要
变 应 性 鼻炎 （AR ） 是由 多 种 信号 通 路 和细 胞因 子 共 同参 与 的 鼻腔 黏膜慢性炎症
疾病。Toll 样受体（TLRs ） 可 介导 细胞内信号 转 导 通 路， 并 参与 多种 细胞因子 的 调
控，在 AR 的发生、发展 过程中发 挥重要作用。 近年来，TLRs 作为治疗靶点在 AR
的治疗中取得良好疗效，TLRs 激动剂可作为免疫制剂或免疫佐剂，在 AR 的免疫治
疗中有广阔的应用前景。 为进一步开发 TLRs 激动剂在临床上的可能价值， 本文总结
了 TLRs 激动剂在 AR 治疗中的研究进展。
关键词：变应性鼻炎 ；Toll 样受体 ；激动剂 ；治疗
变应性鼻炎（allergic rhinitis ，AR ）是机体接 触变应原后主要由 IgE 介导的炎症
因子释放、 多种免疫细胞共同参与的鼻 黏膜非感染的炎症性疾病 。 同时，AR 患者在
[1][]
发作期 可 出现气道炎症和气道高反应性 ， 增 加哮喘发生的风险 ， 已成为一个全球
性健康问题 ， 严重影响 患者的生活质量。 目前在阐明 变态反应的发生和机制方面取得
了显著 成果， 发现 AR 与炎性介质、 免疫功能失衡有关。 天然免疫系统通过模式识别
受体（pattern recognition receptors ， PRRs ） 识 别 病 原 体 相 关 分 子 模 式
（pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs ） ，在病原体识别和保护性免疫应答
[2]
启动中发挥关键作用 。而 Toll 样受体 （Toll-like receptors ，TLRs ） 作为天然免疫系
统的重要 PRRs ，是针 对细菌和病毒病原体提供保护的第 一反应者，对入侵的病原体
提供防御性炎 症反应， 其在鼻黏膜屏障中的作用逐 渐得到了广大学者的一致认可。 近
年来，TLRs 激动剂 作为治疗靶点治疗过敏性疾 病正处于不同发展阶段，目 前研究主
要集中在 TLRs 激动 剂 2、4、3、7、8、9 亚型，本文重点将以上亚型在 AR 治疗中
的研究进行阐述，为临床治疗 AR 提供新的治疗方向 。
1. Toll 样受体结构和功能
TLRs 是一种可识别高度保守病原相关分子模式的 I 型跨膜受体， 其 基本结构由 3
24
山西医科大学硕士学位论文
部分组成： 由多个亮 氨 酸 碱 基 重 复 序 列 构 成 的 胞 外 段 ， 其 主 要 作 用 是 识 别 配体 ； 含
[3]
TIR 结构域的胞内段 ， 主要参与信号 传递， 完成整个信号通路的转导过程 ； 跨膜段，
即跨膜 部分。 目前在 人体内现已发现的 TLRs 有 10 种， 即 TLR1~TLR10 ， 其中 TLR1 ，
2，4，5，6 和 10 表达于细胞表面， 与其相应的配体相结合； 而 TLR3 ，7，8 和 9
[4]
通常位于细胞内 ，它们的天然配体 可能仅存在于细胞内 。不同的 TLRs 与其特定的
配体结合介导各种细胞信号的传导。
天然免疫系统是机体抗感染过程中的第一道防线， TLRs 是一类最早 发现的 PRR ，
在天然免疫和获得性免疫反应中都发挥重要作用。TLRs 激活后通过识别不同 PAMPs
促使树 突状细胞( dendritic cells ，DCs ）成熟，活化 T 细胞、B 细胞 ，是介导免疫应
答和免疫 耐受的关键分子；TLRs 还可介导产生 趋化因子或炎性介质， 调节机体 免疫
[5]
平衡 中发挥重要 作用 。TLRs 激动剂可作为 免疫治疗的靶点 ，通过 诱导免疫耐受或
气道免疫反应向 Th1 分化阻止变应性气道疾病进展。
2. TLRs 激动剂在 AR 治疗中 的作用
2.1. 细 胞外 TLRs 激 动剂
2.1.1. TLR2 激动剂
TLR2 位于细胞膜上， 主要识别细菌、 真 菌等结构序列， 可与 TLR1 或 TLR6 形
成异二聚体识别不同的配体 ， 激活 不同的信号 反应。当 TLR2/TLR1 形 成异二聚体时，
可识别 革兰氏阳性细菌和支原体的三酰化脂肽 ；而当形成 TLR2/TLR6 异二聚体时，
[6]
可确 识二酰化脂肽 。
有研究发现，雾化吸入 Pam3Cys 使卵清蛋白（OVA ）致敏小鼠先 出现短暂性的
[7]
哮喘， 但随后其气道高反应会减轻或消失， 嗜 酸性粒细胞显著减少 。Pam3Cys 作为
TLR2/1 激动剂 ， 一 种 是 生 物 合 成 的 三 酰 化 脂 蛋 白 ， 可 作 为 抗 过 敏 剂 或 免 疫 佐 剂 。
Pam3Cys 还可以增加 CD80 和 CD86 的表达 ，促进 DCs 的激活， 进而增加气道黏
[8]
膜中干扰素-γ（IFN- γ）的产生 ，而 IFN-γ能有效抑制 Th2 反应，抑制嗜酸性
粒细胞的活化、分化和募集，从而减轻气道过敏炎症。
另一种 TLR2/1 激动剂 Pam3CSK4 可降低鼻 呼 气中一氧化氮 （nNO ） 水平， 抑制
[9,10]
CD4+T 细胞增殖和 Th2 细胞因子的产生 ，经鼻给药后可以明显改善鼻部过 敏症
25
山西医科大学硕士学位论文
状 。 从 以 上体 外 模型 和小 鼠 体 内 模型 研 究说明 TLR2/1 激 动剂 有成 为 免 疫 佐剂 治 疗
AR 的潜力。TLR2/6 激动剂—— 巨噬细胞活化脂肽-2（MALP-2） ，在哮喘小鼠模型
中， 经 雾化后可使气道高 反应、 炎症 细胞和 Th2 细胞因子显著降低， 从而 改善鼻过敏
[11]
症状 。MALP-2 还可 诱导 B 细胞和 DCs 中 CD80 、CD86 、CD40 以及主要组织相
[12]
容性复合体 I 和 II 的表 达，也可增加 DCs 释放 IFN-γ 的能力 。
[13]
目前用于治疗癌症的 OK-432， 作为一种 TLR2 激动剂， 将用于治疗AR 和哮喘 。
在过去的研究 中，TLR2 在呼吸系统的研究仅限于体外和小鼠体内模型，TLR2 的激
动剂可以有效的抑制 Th2 反应， 减轻过敏症状， 在未来的工作中需进一步深入探讨和
研发，用于临床治疗 AR 。
2.1.2. TLR4 激动剂
TLR4 是首个通过 遗传学方法鉴别出来的 TLR，表 达于细胞膜上， 主要是形成同
源二聚 体发挥识别配体的作用， 其主要配体是细菌脂多糖(bacterial lipopolysaccharide
[14]
LPS)。TLR4 与 LSP 结 合后导致细胞内接头激活， 进一步启动信号转导级联反应 。
有研究分析 LPS 在人 类 DCs 中作用时发现，LPS 可促进 IL-12p70 和 IP-10 的产生，
[15]
提供向 Th1 分化的刺激 。在桦树花粉过敏的 体外模型中 ，使用白桦花粉和 LPS 联
[16]
合刺激人脐血细胞，发现 Th2 反应下调，IL-13 生成减少 。Rodriguez D 等人证明
[17]
LSP 还可通过 NO 合 成 酶活性抑制 Th2 介导的 过敏反应 ，这表明 LPS 在抗过敏中
发挥重要作用。在季节性 AR 患者中，可以看 到鼻腔灌洗细胞中 TLR4 表达升高，当
使用过敏原和 LSP 同时 刺激鼻腔时， 可观察到鼻腔中 Th1 和 Th2 细胞因子的都增加，
[18]
而在过敏原刺激之前先使用 LSP ，则没有观察到这一现象 ，过敏原 和 LSP 刺激的
时间顺序似乎是一个重要因素，表明 LSP 刺激 可能减轻 Th2 反应。
TLR4 激动剂单磷 酰脂质 A （MPLA ） ，是 LSP 经水解和色谱分析法后得到的，
[19]
保留了 LSP 的免疫调节特 性，是 LSP 的无毒衍 生物 ，是 FAD 唯 一批准用于 AIT
[20] [21]
治疗的第二代佐剂 ， 是第一个用于疫苗佐剂的 TLR 激动剂 。以 MPLA 为佐剂研
发的疫苗已用于过敏患者的临床治疗 ， 但因其工 业上生产步骤复杂、 成本高及质量控
[22,23]
制难 ，可能是目前 还未 应用于临床治疗 AR 的重要原因。MPLA 激活 TRIF 信号
通路， 诱导 NF-κB 、 细胞因子产生和抗原特异性 T 细胞活化直接激活抗原提成细胞
[24,25]
（antigen-presenting cells ，APC ） 。有研究发现，MPLA 刺激 TLR4 后，可促使
[26]
DCs 成熟并产生细胞因子， 尤 其是 IL-12， 进 而 促使 T 细胞向 Th1 分化 ； 在一 项体
26
山西医科大学硕士学位论文
外研 究，将 MPLA 与 花粉变应原结合刺激 APC ，结果发现 IL-5 的表达下调而 IFN-
[27]
γ的产生增多 ，这种 抑制 Th2 因子释放的 作用， 不仅在于 IL-12 分泌增加，还依
赖于 APC 的激活。 在 AR 小鼠模型中， 在 OVA 致敏期间加入 MPLA ， 可导致 IgG 抗
[28]
体表达上调，并诱导 Th1 反应；而不加入 MPLA 时，仅会引起 IgE 表达增加 。
CRX-675 是一种水性 MPLA 化合物，目前已被用 作是抗过敏治疗的 独立鼻内制剂，
其小剂量鼻内用药即可改善鼻部症状，有数据分析发现 CRX-675 能降 低小鼠哮喘模
[20]
型中血清总 IgE 水平、 气道高反应、气道嗜酸性粒细胞和 IL-13 。
另外，最近一项新的研究利用 TLR4 激动剂吡 喃葡萄糖基脂质 A （GLA ） ，作为
[29]
诱导 AR 小鼠模型中佐 剂，可以抑制嗜酸性粒细胞增多及 IL-5 的分 泌 ，但具体机
制并未阐明， 在未来的研究中需进一步探索。 以上研究结果发现 TLR4 激动剂可以抑
制 Th2 反应，诱导 Th1 分化，进而改善过敏症状。
2.2 . 细 胞内 TLRs 激 动剂
2.2.1. TLR3 激动剂
TLR3 广泛表达于除浆细胞样树突状细胞（pDC ）和中性粒细胞之外的其他先天
免疫 细胞，并在内质网（endoplasmic reticulum ，ER ）合成后通过跨膜蛋白转运到细
[30]
胞内中 。TLR3 与 TRIF 直接相互作用，可激活 NF-κB 信号通路和促炎细胞因子的
31]
生成，并且嗜酸性粒细胞可能通过 TLR3 激活加重 AR 炎症反应[ 。 一项研究发现，
[32]
AR 患者间充质干细胞表达的 TLR3 量较其他 TLRs 多 ，间充质 干细胞在调节人体
内免 疫反应中发挥关键作用，AR 患者间充质干细胞 TLR3 表达增加，表明其可能参
与 AR 的发生；并且 dsRNA/TLR3 相互作用与胸腺基质淋巴生成素(TSLP)的产生和
[33]
激活密 切相关 ，TSLP 是启动 Th2 炎症的报警 因子， 在过敏性炎症反应中起着关键
[34]
作用, 靶向 TSLP 的生 物制剂可 用于 变应性 气 道疾病的 治疗 。TLR3 可识别 病毒的
[35]
dsRNA 、 人工合成的 dsRNA 类似物聚肌苷酸-聚胞苷酸 （poly I:C ） 和 宿主的 mRNA 。
[36]
Fransson 等人研究发 现 AR 患者鼻黏膜中 TLR3 mRNA 和蛋白表 达水平上调 ，但
IL-4 和 IL-5 存在时可 使 TLR3 的表达下调， 结果证实在花粉季 节和 Th2 细胞因子环
[31]
境的存在下，TLR3 表达水平会下降 ， 这可 能与 Th2 细胞因子启动的 自动调节反馈
回路有关。
有学者使用 Poly I ：C 刺激 OVA 致敏的小鼠 模型，结果发现 AR 小鼠的过敏症
27
山西医科大学硕士学位论文
[8,37]
状并没有减轻，表明 Poly I ：C 可能通过产 生 IgE 增强过敏反应 。聚腺苷酸：聚
尿苷酸(PolyA ：U)，是一种毒性较低的 Poly I ：C ，其可在体外或 体内通过激 活嗜碱
[38] [39]
粒细胞加重了 OVA 诱 导的过敏性哮喘 ，PolyA ：U 可诱导 DCs 分泌 IL-12p40 ，
IL-12p40 可与促进 Th1 反应的 IL-12p70 竞争 ， 有利于促进 Th2 炎症 。以上研究结果
表明，TLR3 激活或表达增加，可促进过敏炎 症反应，可能是 AR 发病的危险因素 ，
因此后 期可进一步探讨 TLR3 拮抗剂的作用 ，可能成为治疗 AR 的免疫治疗方法。
2.2.2. TLR7/TLR8 激动剂
TLR7 、TLR8 位 于 细 胞 膜 内 ， 有 研 究 发 现 单 链 RNA 能 够 同 时 激 活 TLR7 和
[40]
TLR8 ， 比如疱疹病毒 、 免疫缺陷病毒等。 TLR7 和 TLR8 是属于同类 胞内免疫受体，
TLR7/8 受体与配体相互作用可导致 MyD88 信号通路激活， 可促进Th1 型细胞因子产
[41]
生，抑制 Th2 反应 。 TLR7/TLR8 激动剂 作为研发疫苗佐剂在抗 病毒中发挥重要
[42] [43]
性能 ， 其在新型冠状病毒疫苗的研发中也发 挥了积极的佐剂作用 。近年来一项
针对季节性 AR 患者的临床研究中发现，使用 TLR7 激动剂 AZD8848 喷鼻治疗后，
[44]
AR 患者的过敏症状可以得到有效缓解， 并且 血清中 Th1 型细胞因子表达上调 、 通
过鼻内用药可有效降低肥大细胞类胰蛋白酶和α2-巨球蛋白的表达， 肥大细胞的活性
[45]
降低 ， 表明 TLR7 激 动剂可用于治疗 AR 。 瑞喹莫德（R848）是 小分子三环有机化
合物， 是一种 TLR7/TLR8 受体激动剂。 在 TSLP 刺激的人 DCs 的体外 模型中，R848
[46] [47]
能有效 抑制 Th2 介导的反应 ；Boghdadi 等 也发现，R848 可刺激 AR 患者的外周
血单核细胞 产生的抗炎介质 IL-4 、IL-10、IL-13、INF-γ表达显著增 加， 表明 R848
既可以介导抗炎效应，还可 抑制 Th2 反应， 改 善过敏症状。在 OVA 诱导的 AR 小鼠
模型中，R848 诱导 TLR7 激活后可上调 IL-12 和 IFN-γ水平，降低Th2 细胞因子表
[48,49]
达水平 ，同时减少嗜酸性粒细胞的 数量，增加 Th1 和 Treg 细胞的 比例 ，有效改
善AR 小鼠鼻部症状 。R848 在治疗气道炎症性疾病方面也是具有前景的免疫佐剂。 比
[50,51]
如，rBet v1 疫苗或 Der f1 疫苗分别 联合 R848 用显著抑制过敏性哮喘 症状 。
VTX-1463 是一种 TLR8 激动剂， 目前已 用于AR 的临床治疗， 可诱导 TLR8 信号
通路，激活抗原提呈细胞（antigen-presenting cells ，APC ）细胞因子 的应答，从而诱
[52]
导 Th1 应答， 有效转变 Th1/Th2 平衡率， 从而 降低过敏反应 ，AR 患者对其耐受性
良好，目前未见相关不良反应的报道。从以上研究可以看到，TLR7/TLR8 激动剂成
为 AR 的治疗性药物或佐剂具有很大的潜力。
28
山西医科大学硕士学位论文
2.2.3. TLR9 激动剂
TLR9 位于细胞膜 内， 可识别细菌和病毒基因组中存在但在哺乳 动物细胞中很少
见到的未甲基化的 CpG 基序， 介导机 体的免疫反应。CpG 寡核苷酸作为一种过敏 反
应抑制剂， 可以 显著 的抑制 Th2 细胞因子释放 ， 减少气道嗜酸粒细胞、IgE 浸润， 有
[53]
效防止气管重构 ，改 善 AR 鼻黏膜的病理炎症。CpG 寡脱氧核苷酸(CpG-ODNs)
是一种合成的 TLR9 激动剂，可刺激 B 细胞、NK 细胞和特异性 APC 增殖，并分泌
[54]
多种细胞因子、趋化因子和免疫球蛋白 。在 AR 小鼠模型中，在 OVA 致敏期间使
用 CpG-ODNs ， 可通过减少 IL-4、IL-5、IL-13 、IgE 嗜酸性炎症和促进 IFN-γ的增
[55]
多，抑制 Th2 反应 ；另有研究发现，CpG-ODNs 可降低小鼠哮喘模型支气管肺泡
[56]
中嗜酸 性粒细胞、IL-4 、IL-5 和 IgE 的产生 ，并提高 IL-10 水平 。噬菌体 Qbeta
衍生的病毒样颗粒 QbG10， 属于 A 型 CpG-ODNs，也 是一种 TLR9 激动剂， 目前已
被包装成 CYT003-QbG10 的病毒样纳米颗粒制剂， 在 IIb 期临床研究 中 用于治疗屋尘
螨致敏的 AR 患者， 对该制剂表现 出良好的耐受性， 可有效降低 AR 患者的症状评分，
[57]
提 高 患 者 的 生 存 质 量 ； 另 外 ， 持 续 性 过 敏 性 患 者 在 停 用 类 固 醇 药 物 后 ， 皮 下 注 射
[58]
QbG10 也可使过敏症状得到良好的控制 ， 这项 研究提示，QbG10 可能成为未来治
疗变应性疾病的新治疗方向。
一种新型 TLR9 激动剂 AZD1419 ， 能够 直接诱 导 IFN 信号传导， 减轻 Th2 反应
的优势 并影响气道炎症进展， 在动物模型中诱导对气道过敏反应的持久抑制， 在临床
[59]
试 验 中 安 全且 耐 受性 良好 ， 可 有望 用 于 临床上 治 疗 AR 。过敏原-TLR9 免疫刺激
DNA 序列结合物 （AIC ） ， 在季节性花粉暴露时 ， 使用 AIC 短期治疗可 减轻 Th2 反应，
[60]
但在后续的临床试验中，AIC 的治疗效果并不 理 想 ， 因此 AIC 的起 效时间和作用
还存在较大争议。 以上研究表明， 部分 TLR9 激动剂在治疗 AR 的作用存在分歧， 需
要更深入的研究和探讨，用于临床治疗需要更多的数据验证。
3. 总结与 展望
TLRs 在气道炎症中发 挥重要作用，TLRs 激 动剂作为治疗变 应性疾 病的新颖靶
点，具有抗原性的 TLRs 激动剂可作为免疫疫苗的佐剂，而有些 TLRs 激动剂则可直
接用于 治疗 AR 。TLRs 激动剂是一个不断发展的领域，作为免疫调节剂，具有很强
的治疗潜力。 尽管 TLRs 作为靶点在治疗 AR 有良好的应用前景， 但 仍有很多问题需
29
山西医科大学硕士学位论文
要解决。 目前大多 数 TLRs 激动剂的研究限于体外或小鼠 体内， 需要完 成大量临床研
究， 观察其疗效； 部分 临床试验因 缺乏对给药时间、 剂量等的研究， 可能会导致过度
免疫反应。 因此， 这就需要我们进一步深入研究 TLRs 激动剂在 AR 中的作用， 为临
床治疗 AR 探索新的途径。
30
山西医科大学硕士学位论文
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山西医科大学硕士学位论文
致 谢
光阴荏苒， 岁月如梭， 三年的研究生生涯即 将结束。 行笔至此， 落笔 之处， 回首
走过的岁月， 心中百感交集 。 研究生期间有太多的老师值得我去感谢， 有太多的同窗
和挚友值 得我去珍惜。 在这论文完成之际， 我想向所有关心、 帮助过 我的老师、 同 学
诚挚地说声感谢。
首先，要感谢的是我 的导师薛金梅教授，从 论文题材的挑选、论文逻辑的构建，
到最后论文言语、 格式规范， 薛老师都给予了细心指导， 使我受益匪浅。 薛老师拥 有
深厚的学术造诣， 渊博的专 业知识， 精益求精、 严于律己的工作作风， 不仅在学业 上
为我指导， 还在临床工作和生活中为我提供帮助， 她不仅让我掌握了基本的临床技 能，
教导我树立正确的学术目标， 同时让我 明白了许多待人接物和为人处事的道理， 这必
将成为我人生道路上的重要动力。
感谢科室所有老 师在临床工作和生活过程中为我提供帮助， 感谢老师们无私奉献
的精神， 耐 心为我们传授专业知识和实际操作技能， 加深我们对专业知识的理解和运
用，从而为论文的书写打下坚实的理论基础。
感谢我的家人， 感谢您们一直 默默支持我、 鼓励我， 当我在生活 和学习中遇到困
惑和 烦恼时， 耐心为我 开导， 让我 勇往直前、 积极面对生活； 感谢您们陪伴我不断的
成长， 做我最坚强的 后盾，让我对未来的生活充满信心 。
感谢我亲爱的同门王玥 ， 感谢她三年时间 对我的鼓励和帮助， 在 她身上我学到了
要积极乐观 面对 生活； 感谢我三 位美丽 、大方 、善解人 意的同 窗好友-——吉 春风、
宋润霞、 杨青， 感谢你 们在我面 对生活和学习中困难、 疑惑时， 毫不 犹豫向 我伸出援
助之手， 陪我一起度过了充实的 三 年生活； 感谢科室的师兄、 师姐、 师弟、 师妹们对
我的 帮助和支持。 研究生生活让 我们结下了深厚的友谊， 不负相见， 不谈亏欠， 愿我
亲爱的 的朋友们前程似锦，不负韶华。
最后，向所有论文 评审老师和答辩委员会的专家教授 表示衷心的感谢！
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山西医科大学硕士学位论文
个人简介
一、基本 情况
贾惠静， 女，1995 年 生，汉族 ，河 北省保 定 市人。专 业： 耳鼻咽 喉 科学，主要
研究方向：气道过敏机制研究。
二、 学习 工作经 历 （从大学 起）
2014 年9 月-2019 年7 月，河北医科大学 ，临床医学院，临床医学专业，学士
2019 年9 月-2022 年7 月，山西医科大学，第 二临床医学院，耳鼻咽喉科专业，
硕士
三、 研究 成果
（一） 科研项目
1.Livin/Ras 相互 作用诱 发 嗜酸 性粒 细 胞型 鼻窦 炎 中糖 皮质 激 素抵 抗的 机 制研 究
（编号：2021-172 ） ， 山西省回 国人员科研项目，4 （万） ， 在研， 参与 （6/8 ） 。
2. 医学发展过程中科研与伦理关系的探讨 （编号：2019051） ， 山西省卫生健康
科研课题，2020.01-2022.01，3（万），在研，参与（8/8 ）。
（二）发表文章
1、第一作者文章
[1]贾惠静，薛 金梅. Toll 样受体激动剂在变应性鼻炎免疫 治疗中的研究进 展[J]
中国耳鼻咽喉颅 底外 科杂志.（已录用，待发表 ）
2、其他作者文章
[1]卜春艳,薛金梅,赵长青,贾惠静,王玥.累及鼻腔鼻窦 IgG4 相关性疾病的研究
进展[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2021,35(11):1042-1047.
[2]Yue Wang, Zhiyu Xiang, Miaomiao An, Huijing Jia, Chunyan Bu, Yanfeng Xue,
Yao Wei, Ruiying Li, Xueping Qi, Fengli Cheng, Changqing Zhao, Jinmei Xue, Pingchang
Yang. Livin promotes Th2 type immune response in airway allergic diseases.( 已录用）
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（三）获得奖励
[1]2019-2020 学 年度荣获 优秀学业三等奖学金 ；
[2]2020-2021 学年度荣获 优秀学业三等奖学金 ；
[3] 2020 年山西省“互 联网”大 学生创新创业大赛荣获省级铜奖 。
（四）会议
[1] 中华医学会 2020 年 全国变态 反应学术会议，2020 年 9 月，太原，书面交流 。
[2] 中 国 医 师 协 会 耳 鼻 咽 喉 头 颈 外 科 医 师分 会 年 会 暨 第 八 届 全 国 耳 鼻 咽 喉 头 颈 外
科医师大会, 2020 年 10 月，吉林（线上会议） ，大会发言。
[3] 中 华医学会第十八次 全国耳鼻咽喉头颈外科学术会议论 文，2021 年 10 月， 江
苏，书面 交流。
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