常用降压药物对男性生育功能的影响

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中国循环杂志 2023 年 2 月 第 38 卷 第 2 期 （总第 296 期） Chinese Circulation Journal， February， 2023， Vol. 38 No.2（Serial No.296）
综述
常用降压药物对男性生育功能的影响
王倩综述，邹玉宝审校
摘要 随着降压药物在育龄期男性中的普遍应用，降压药物对男性生育功能的影响也备受重视。医师在选择降压药物
时，除考虑降压效果外，还要注意药物对男性生育功能的影响。本文系统综述常用降压药物对男性生育功能的影响，
以期为临床治疗决策提供有效依据。
关键词 降压药物； 男性； 生育功能； 精子； 勃起功能障碍
降压药物对生育功能的影响是高血压治疗过程 激素水平下降等。现有研究认为，利尿剂对男性生
中需长期关注的问题，一些常用降压药物可导致勃 育功能会产生不利影响。
起功能障碍、精子发生障碍和附睾成熟障碍。评估 2.1.1 噻嗪类利尿药
[3]
常用降压药物对生育功能的影响，有助于选择降压 Nicolai 等 的 Meta 分析表明，该类利尿剂对
治疗方案以及确定停药时机。 男性生育功能的不良作用主要是降低性欲、减少精
1 男性生育功能相关影响因素 子数量和导致勃起功能障碍，发生率为 3%~32%。
1.1 勃起功能障碍 低血容量、阴茎血流减少、利尿剂排钾和血糖升高
[4]
性刺激信号先由勃起中枢传至海绵体神经，再 是噻嗪类利尿剂可能的作用机制 ； 此外，其还可
下传至阴茎，并促使内皮细胞和海绵体神经末梢释 通过影响阴茎血管平滑肌或干扰儿茶酚胺的作用而
[2] [5]
。Opie 等 提出，噻嗪类利
放一氧化氮 （NO） 等生物活性因子，以此来松弛海绵 影响男性的生育功能
体血管平滑肌、扩张血管，使血液汇入海绵体而使 尿剂使用较小剂量时，可导致生育功能障碍的发生
[1]
阴茎勃起 。同时，白膜下静脉受膨胀的阴茎压迫， 率增高２倍，而在使用剂量较大时，这一比例可升
[6]
血液回流困难，促使阴茎能够达到并维持足够的硬 高至４倍。Millsop 等 指出，氢氯噻嗪能够可逆地
度来完成性行为。 引起睾酮和促黄体生成素浓度下降，这可能是由于
1.2 精子、精液异常 其对睾酮的分泌及合成起抑制作用。TOMHS 研究中
降压药物可直接影响精子、精液的质和量。精 氯噻酮或安慰剂被随机分给 557 例男性患者，研究
子发生受促黄体生成素、促卵泡生成素以及睾酮调 发现即便较低剂量的氯噻酮，勃起功能障碍的发生
[7]
控。间质细胞合成和分泌睾酮进入曲细精管，促进 率也显著高于安慰剂 （17.1% vs. 8.1%） 。鉴于噻嗪
精子发生。促黄体生成素控制睾酮的产生，促卵泡 类利尿剂对生育功能的影响，不推荐将其用于育龄
生成素则刺激支持细胞合成和分泌的雄激素结合蛋 期男性的降压治疗。
白，后者与睾酮有强亲和能力，与睾酮结合后可维 2.1.2 保钾利尿剂
持睾酮在曲细精管中的浓度，使睾酮在精子发生过 螺内酯据有强抗雄激素活性，可导致男性乳房
程中持续发挥作用。 发育、乳腺痛、性欲减低、勃起障碍和精液质量下
[2,6]
2 常用降压药物对男性生育功能的影响 降 ； 其机制为： 螺内酯的类孕酮结构，可使 C17
2.1 利尿剂 羟基化受抑制，睾酮合成减少，睾酮向雌激素转化
[4,8]
利尿剂分为三类： 噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂、 增加， 并使双氢睾酮与雄激素受体的结合被削弱 。
袢利尿剂。利尿剂与男性生育功能显著相关，主要 总体而言，螺内酯对男性生育功能有不利影响，上
[2]
机制可能包括 ： 干扰交感神经系统，降低儿茶酚 述情况已在其药品说明书中标注。
胺产量； 血容量减少，阴茎血流灌注降低； 使体内雄 依普利酮是新一代醛固酮受体拮抗剂 。
基金项目： 国家自然科学基金面上项目 （82170449）
作者单位： 100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科
通信作者： 邹玉宝 Email: [e-mail]
中图分类号： R54 文献标识码： A 文章编号： 1000-3614（2023）02-0232-05 DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.02.020233
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[9] [3]
Parthasarathy 等 报道的一项多中心、随机、双盲研 低用药后生育功能障碍的发生风险。Nicolai 等 的
究显示，服用依普利酮的患者中勃起功能障碍发生 Meta 分析发现，与传统 β 受体阻滞剂降低性欲及
率为 3%。虽然依普利酮的降压作用弱于螺内酯，但 导致勃起功能障碍、射精障碍等不良影响不同，奈
其生育功能障碍发生率显著低于螺内酯，故可作为 必洛尔能够增加 NO 释放，使血管舒张，帮助阴茎
[18,20] [18]
醛固酮升高的育龄期高血压患者的替代降压药物。 勃起而减少勃起功能障碍的发生 。Boydak 等
阿米洛利作用不依赖于醛固酮，其促尿钠排泄 开展的一项时长为 3 个月的随机、双盲研究对比阿
作用和降压活性较弱，但与噻嗪类利尿剂或袢利尿 替洛尔、阿替洛尔联合氯噻酮以及奈必洛尔 3 种降
[10]
剂合用有协同作用。Epstein 等 认为，阿米洛利 压治疗方案对生育功能的影响，结果显示，奈必洛
并不影响生育功能，但其药品说明书仍然标注了性 尔在降压的同时，对生育功能无不良影响，而应用
功能下降的不良反应，建议避免长期、过量应用。 另外两种降压治疗方案时，出现了不同程度的生育
2.1.3 袢利尿剂 功能障碍。另一项针对冠状动脉旁路移植术后男性
临床常用的袢利尿剂包括呋塞米、托拉塞米、 患者的随机、双盲、对照研究，一组患者应用美托
布美他尼。探索袢利尿剂与男性生殖系统的相关研 洛尔 （50 mg/d） ，另一组患者应用奈必洛尔 （5 mg/d） ，
究极少。目前呋塞米的药品说明书尚未标注其对男 给药 14 周后，对比药物对性功能的影响，发现美托
性生育功能的不良反应； 托拉塞米的药品说明书中不 洛尔明显降低勃起功能指数，而奈必洛尔并未使勃
[21]
。
良反应标注了勃起功能障碍； 布美他尼的药品说明书 起功能受到明显影响
中则标注了偶见未婚男性遗精和勃起功能障碍。 2.2.3 非选择性作用于 β/α 受体的阻滞剂
1
2.2 β 受体阻滞剂 常用的 β/α 受体阻滞剂为卡维地洛、拉贝洛
1
既往多数研究指出，β 受体阻滞剂增加男性勃 尔、阿罗洛尔。
[11]
起功能障碍发生风险 ，这与 β 受体阻滞剂剂量 一项针对 160 例男性的随机、双盲、交叉研究
[12]
和选择性有关 ，选择性 β 受体阻滞剂相应的风 经 4 周安慰剂治疗后进行分组： 一组纳入 120 例患
[13]
险较低 。β 受体阻滞剂导致生育功能障碍的机制 者随机服用卡维地洛 （50 mg/d） 或缬沙坦 （80 mg/d） ，
为： 作用于阴茎血管平滑肌细胞，收缩血管、使阴 16 周后，再给予安慰剂治疗 4 周，交换服用另一种
[14]
茎海绵体的血流灌注减少，降低睾酮水平 ，并使 药物 16 周； 另一组纳入 40 例患者服用安慰剂治疗，
精子运动受干扰。 共 16 周； 治疗 4 周后，所有患者的性生活次数均减
2.2.1 非选择性 β 受体阻滞剂 少，但服用卡维地洛者更为突出，每月性生活次数
应用非选择性 β 受体阻滞剂常会出现性欲下 由 8.2 次减少到 4.4 次 （P<0.01） ，而服用缬沙坦的患
[15]
降和勃起障碍，以普萘洛尔最常见 。 者变化不大，每月性生活次数由 8.3 次减少到 6.6 次
2.2.2 选择性 β 受体阻滞剂 （P>0.05） ； 治疗 16 周后，服用卡维地洛者进一步降
1
选择性 β 受体阻滞剂对生育功能的影响较小。 至每月 3.7 次（P<0.01） ，而服用缬沙坦者则反而上
1
[12] [22]
Franzen 等 的研究证实，美托洛尔并未明显影响 升至每月 10.2 次（P<0.01） 。研究者认为，卡维
[16]
患者的性生活质量。Vertkin 等 用比索洛尔与阿 地洛可影响性生活，而缬沙坦能改善性生活。
替洛尔和美托洛尔进行对照，比索洛尔并未对性生 拉贝洛尔是另一种常用的 β/α 受体阻滞剂，
1
[23]
活质量产生明显负面影响，甚至有可能对部分生育 是急性、重度妊娠期高血压的一线用药 ，目前尚
[17]
功能指标有改善。Silvestri 等 的研究显示，心理 无该药物对男性生育功能影响的文献报道，但其药
原因是阿替洛尔对生育功能产生不良影响的因素。 物说明书中描述了偶见勃起功能障碍的不良反应。
该研究观察了 96 例应用阿替洛尔的患者，患者治疗 2.3 钙拮抗剂 （CCB）
前无勃起功能障碍，一组患者服用该药前就已知晓 CCB 对男性生育功能影响的研究较少，尚无一
阿替洛尔可能引起勃起功能障碍，另一组并不知晓 致结论。
自己服用何种降压药物； 结果显示，预先知晓药物 2.3.1 二氢吡啶类 CCB
不良反应的前组和后组对比勃起功能障碍的发生率 该类药物可使生殖道平滑肌肾上腺素能的刺激
是（31% vs. 3%） 。奈必洛尔是强效、高选择性第三 功能受抑制，降低精液质量，其作用机制为： （1）显
[24-25]
代 β 受体阻滞剂，其不同之处在于能够通过提高 著增加氧化应激水平 ； （2） 影响精子的脂质代谢，
[18-20] [26]
NO 水平使血管舒张，改善内皮功能 ，从而降 使其丧失生育功能 （3） ； 甘露糖受体表达降低，精234
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子顶体反应受抑制。 和阿替洛尔对初治高血压患者性生活频率影响的研
既往体外研究证实，CCB 会降低精子的受精能 究发现，缬沙坦组患者每月性生活频率增加，增
2+
力，也会因为 Ca 的跨膜运动而影响精子与卵母细 幅达 21%，而阿替洛尔组则下降了 25%，但该研
[27-28] [29] [36]
胞的相互作用 。Guo 等 研究发现应用 CCB 究样本量小，两组差异无统计学意义（P>0.05） 。
[30] [37]
的患者精子浓度偏低。但 Eisenberg 等 在服用降 Baumh?kel 等 观察了 1 069 例高血压患者，所有
压药物治疗 12 个月内被诊断男性不育症患者中发 患者均合并代谢综合征。降压方案为单用厄贝沙坦
现，服用 CCB 不增加不育风险。有研究比较了硝苯 或厄贝沙坦联合氢氯噻嗪，治疗 6 个月，患者用药
地平缓释片、卡托普利、氢氯噻嗪和阿替洛尔在 12 后勃起功能障碍发生率从 78.5% 降至了 63.7%，同
个月内对男性生育功能的影响； 结果发现，在药物 时显著改善了性生活频率、性欲、性生活满意度等。
[3]
治疗 1~4 周时，硝苯地平缓释片、氢氯噻嗪、阿替 Nicolai 等 的 Meta 分析表明多种 ARB 对男性生育
洛尔对生育功能均有不良影响。继续应用至 12 个 功能有益。这可能与 Ang Ⅱ产生减少和 NO 生成增
[38]
月时，仅有阿替洛尔使患者生育功能下降。虽然部 加相关。目前认为， ARB 对于男性生育功能有益 。
[7,15]
分研究认为该类药物不会影响男性的生育功能 ， 2.4.2 ACEI
[39]
但目前氨氯地平、硝苯地平等 CCB 的药品说明书中 Mbah 等 对具有特发性低精子症患者进行研
仍标注了勃起功能障碍的不良反应。 究，患者血压正常，研究显示小剂量赖诺普利可以
2.3.2 非二氢吡啶类 CCB 提高精子运动率并减少精子形态异常，且精液体积
[40]
非二氢吡啶类 CCB 对男性生育功能的影响主要 无明显变化。Fogari 等 开展的一项随机、双盲、
集中在对精子的影响，且多数研究为人类精子体外 交叉研究对未治疗的、性生活积极的中年男性高血
实验及动物实验。该类药物对精子的影响主要表现 压患者给予阿替洛尔 100 mg/d 或赖诺普利 20 mg/d
为： （1） 抑制自发性顶体反应； （2） 破坏精子头尾部形 治疗 16 周，结果发现，治疗第 1 个月内，服用阿替
态，减弱三磷酸腺苷（ATP）活性，降低受精率； （3） 洛尔和赖诺普利者的性生活频率均有所下降，但随
精子密度、数量、活力均降低，削弱精子穿透卵子 着治疗时间延长，服用赖诺普利者的性生活频率有
[31-32]
透明带的能力 。 所恢复，而服用阿替洛尔者的性生活频率则继续下
肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 （RAAS） 抑制剂 降，两种药物间的差异有统计学意义（P<0.05） 。这
2.4
RAAS 抑制剂主要包括血管紧张素转换酶抑 些结果表明，阿替洛尔可引起性行为慢性恶化，而
制剂（ACEI） 、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） 赖诺普利只引起性功能短暂下降。另一项研究显
和肾素抑制剂三类药物。肾素 - 血管紧张素系统 示，喹那普利（20 mg/d）有可能改善勃起功能障碍
[33]
（RAS） 与男性生殖系统密切相关 。 多数研究表明， 患者的海绵体灌注，但与安慰剂对比无明显统计学
[41]
ACEI 和 ARB 不增加男性生育功能障碍风险，甚至 意 义（P>0.05） 。一项 Meta 分析显示，ACEI 类药
[2,33-34]
具有改善作用 ，其主要机制为： ACEI 可释放 物可改善生育功能，其中以卡托普利为著，考虑其
NO，舒张血管，改善阴茎海绵体灌注； 同时，ACEI 可阻止 Ang Ⅱ的作用而延长 NO 的半衰期并减少缓
[3] [2]
和 ARB 抑制血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ ）引起的阴茎血 激肽降解，改善内皮功能障碍 。Samplaski 等 对
管胶原组织增殖和血管变窄。 ACEI 的相关临床和基础研究进行总结，发现 ACEI
2.4.1 ARB 对雄性生育功能的影响具有两面性。因此，ACEI 对
[35]
Llisterri 等 观察了 82 例既往无性功能障碍 男性生育功能的影响有待于进一步研究阐明。
的高血压患者，应用氯沙坦降压治疗，治疗 12 周 2.4.3 沙库巴曲 / 缬沙坦
后，患者性生活满意度由 7.3% 提升至 58.5%，约 沙库巴曲 / 缬沙坦是将缬沙坦和脑啡肽酶抑制
2/3 以上的患者认为性生活质量明显改善，低于 1% 剂前药沙库巴曲按比例结合在钠超分子复合物中。
的患者感觉其性功能有所下降。一项对比缬沙坦和 目前尚无沙库巴曲 / 缬沙坦对男性生育功能影响的
卡维地洛对性功能影响的研究显示： 根据患者每月 研究报道，其对女性生殖系统影响的研究也停留在
[42]
性生活次数进行评估，缬沙坦组仅在用药 4 周后产 动物实验层面。Zhuang 等 发现，沙库巴曲 / 缬沙
生一过性明显的性生活频率下降； 用药 16 周后，缬 坦可抑制雌性自发性高血压大鼠的生殖道氧化应激
沙坦组约 1/5 的患者性生活频率增加，而卡维地洛 反应和纤维化，初步探讨了沙库巴曲 / 缬沙坦可能
[22]
组 1/2 的患者性生活频率下降 。一项评估缬沙坦 有助于改善生殖系统功能障碍的病理生理基础。235
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[8] Lin LL, Wang D, Wang W, et al. Long-term treatment of clonidine,
2.5 α 受体阻滞剂
1
atenolol, amlodipine and dihydrochlorothiazide, but not enalapril,
α 受体阻滞剂一般不作为高血压一线治疗药
1
impairs the sexual function in male spontaneously hypertensive
[7]
物。Grimm 等 在一项评估 5 种降压药物对勃起功
rats[J]. PLoS One, 2015, 10(1): e0116155. DOI: 10.1371/journal.
pone.0116155.
能障碍长期影响的研究中发现，降压治疗 2 年后，
[9] Parthasarathy HK, Ménard J, White WB, et al. A double-blind,
多沙唑嗪组的勃起功能障碍发生率较低（2.8%） ，而
randomized study comparing the antihypertensive effect of
[43]
安慰剂组为 5%。Gratzke 等 在应用多沙唑嗪治疗
eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and
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[10] Epstein M, Calhoun DA. Aldosterone blockers (mineralocorticoid
[44]
善患者的性功能。De Rose 等 为服用西地那非无
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当满意的效果，而且未发生因 5 型磷酸二酯酶抑制
[11] Manolis A, Doumas M. Antihypertensive treatment and sexual
剂与高选择性 α 受体阻滞剂联合应用而产生的副
1
dysfunction[J]. Curr Hypertens Rep, 2012, 14(4): 285-292. DOI:
作用。
10.1007/s11906-012-0276-5.
3 小结
[12] Franzen D, Metha A, Seifert N, et al. Effects of beta-blockers
on sexual performance in men with coronary heart disease. A
降压药物在育龄期男性中的应用日益增多。现
prospective, randomized and double blinded study[J]. Int J Impot
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育功能有潜在不良影响，而 ACEI/ARB 对男性生育
[13] Cordero A, Bertomeu-Martínez V, Mazón P, et al. Erectile
[45]
dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-
功能的影响相对较小 ，CCB 对男性生育功能的影
blockade agents[J]. Cardiovasc Ther, 2010, 28(1): 15-22. DOI:
响尚不明确。因此，建议拟生育男性高血压患者优
10.1111/j.1755-5922.2009.00123.x.
[41,46]
选 ACEI/ARB ，β 受体阻滞剂中可选用奈必洛
[14] Javaroni V, Neves MF. Erectile dysfunction and hypertension: impact
[18,20-21]
尔 。同时，建议临床医师谨慎制定降压治疗
on cardiovascular risk and treatment[J]. Int J Hypertens, 2012, 2012:
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200105000-00006. （编辑： 朱柳媛 ）