肥胖与变应性鼻炎发病的相关性研究进展

国际 耳 鼻 咽 喉 头颈 外科 杂志2022 年3 月第46卷第2 期 Int J Otolaryngol Head Neck Surg, March 2022, Vol.46, No.2
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鼻 科 学：综 述
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肥胖与变应性鼻炎发病的相关性研究进展
王超 王 卫华
同济大 学附属 东方医院耳鼻咽喉头颈外 科 ， 上海 200120
通 信 作 者 ：王 卫 华 ，Email ： [e-mail]
【摘 要】 近 年来， 越 来 越 多的 研 究 表明肥 胖 与变 应性鼻 炎密 切相 关 ， 但不同 研 究的 结果 不尽
相 同 ， 且 亲 代 肥 胖 与 子代 变 应 性 鼻 炎 的 关 系 鲜 有报 道 。 本 文 就 亲 代 或 子代 肥 胖 对 儿 童变 应 性 鼻
炎 的 发 生 率 和 严 重 程 度 的 影 响 ， 以 及亲 代 或 子 代 肥胖 导 致 或 加 重 儿 童 变 应 性 鼻 炎 可 能 的 作 用 机
制做一综 述。
【关 键 词】 鼻炎， 变 应 性， 常 年 性； 肥 胖； 小儿 肥 胖
基金项目：远 航 人 才 计 划（2019YHRCJH02 ）
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4106.2022.02.010
Research progress on the correlation between obesity and allergic rhinitis
Wang Chao, Wang Weihua
Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, Shanghai East Hospital, School of
Medicine, Tongji University, Shanghai 200120, China
Corresponding author: Wang Weihua, Email: [e-mail]
Fund program: Reserve Personnel Training Program of Shanghai East Hospital (2019YHRCJH02)
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4106.2022.02.010
变 应 性 鼻 炎（AR）是 一 种 以 IgE介 导的炎 性 介 质释 中位 数 的2个标准 差 ， 而 对于5 岁 以 下 儿 童 的 肥胖 是 指超
放 、 免 疫活性 细胞和细胞因子参 与的鼻 黏膜慢性 炎 症 疾 过WHO 儿 童 生长 标 准 的中 位 数 的3个 标 准 差 。肥 胖 已 经
[1]
病 ， 由 变应原激发特应 性个体 引 起 。根 据 发 病 特 点 ， 成 为 全 世 界 共 同 关 注 的 问 题 ，据 WHO的 统 计 ，自 1975 年
AR 分为季 节性 和 常年性， 季 节性AR 常 由 花粉等变 应 原 以 来 全世 界 的 肥胖 人数 几 乎 增加 了2倍。2016年 ，有 超 过
引 发 ，而 常 年 性 AR 由 屋 尘螨 、 粉 尘螨 、 宠物 毛屑 及 霉 菌 19 亿名18岁 以 上 的 成 年 人 超 重 ，其 中 又 有 超 过 6.5 亿人 肥
等引 发。 根 据地理位 置和城市 化程 度 ， AR 的 患 病 率为 胖。2019年 ，全 世 界 5岁以 下的儿 童 有3800 万 是超 重或 者
[2] [3]
10%~40%，儿 童 AR 发病 率最 高 ， 约40% 。近 年 来 ，随 肥胖 。
着社会文明程 度的不 断提 高和人们生活方 式的改 变 ， 肥 二 、儿 童 肥 胖 与 AR的关联
胖 人 群 较 以 前 有 大 幅 度 增 加 ， 并 且 肥 胖 与 变态 反应 性疾 以往 有关 儿 童 肥 胖 与AR关 系 的 研 究 存 在 矛 盾 。多
病的 关 联 也 不断 被 揭 示 ， 其 中 主 要是 儿 童 肥 胖 与AR 的 项 研 究 表明BMI的增 加与 儿 童变 应性鼻 炎的发 生 有 显著
[4-5]
相 关 性 研 究 。 肥胖 能 够 引 发 多 种 代 谢 性 疾病 ， 而 母 亲 孕 相关 性 。最 近 的 一 项 meta分析显 示BMI可能 与儿 童 而
[6]
前 、 孕 期肥胖 ， 父亲在育龄 时的肥胖 与 儿 童AR相关 性 研 非 成 年人 的AR 风险 增加有 关 ；且 不 同 研 究 显 示 的 OR
究 鲜 有 报 道。 值相对 变化的一致性表明 ， 肥胖 或 超 重 与 儿童AR之间
[7-9]
一 、 肥胖的流 行病学研 究 关 系的 证 据 足够 可 靠 。 然 而 另一 些 研 究 表明 儿 童 肥
2
在成年人 中 ， 肥胖定义为体质量指数 （BMI ） ≥30 kg/m ， 胖和AR之间 没 有 相关性或负 相关。 美 国 的一 项 全国性
2 [10]
超 重 则为BMI ≥25 kg/m 。 相 反， 在 儿 童 中肥 胖 并不是 横 断 面 研 究也 提 示 相 似 结果 ， 该 项研 究 的样 本 量 大 ，
一 个 普 遍 的 定 义， 因为 不 同 种 族、 年 龄 和 身高 之 间的 体 并且 同 时 使 用BMI和 腰 围（waist circumference ， WC）作
质 差 异 很 大 。世 界 卫 生 组 织（ WHO）对 儿 童 肥 胖 的 定 义 为衡 量肥 胖 的标 准 ， 但 该 项研究存在局 限 性 ， 不 能 确 定
是 对于5~19岁的儿 童， 肥 胖为 大 于WHO 儿 童 生长 标 准 肥胖 与AR之 间 的 时 间 顺 序 关 系 。肥 胖 和 AR 的时间顺 序
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[17]
成 为亟待 解决的问题 ， 使 用序列模 式 挖掘 算法 和大数 （特 别 是 喘 息）之 间 的 相 关 性 已 经 被 证 明 。LeerMaker 等
据识 别与 小 儿 肥胖 症 发病 相关的时间状况模 式 可 大幅 分 析了4656 名1~4岁儿 童 的 队 列 ，观 察 到 孕 前 肥 胖 的 妇
[11]
度 避 免 此问题的 发 生 。 Campbell 等 通 过使 用电子 病 历 女所生的孩子在学 龄前喘息发作的风险 增加 了47%，但 这
[18]
（electronic health records ， EHR）记 录 病 情 序 列 ，并 使 类母 亲大 多 数 有哮喘或 其他变 应性 疾病史。Ekstr?m 等
用SPADE 算 法 ， 结果 表明WC 与 儿 童 肥 胖率 密切 相 关 ， 研 究证 实母 亲的BMI 与16岁以 下儿 童 的 哮 喘 总 体 发 病 风
[19]
特 别 是 从 儿 童的BMI 还 未 达 到肥胖 标 准与 到达 第一次 险 呈 正 相 关；Pate 等 在 一 项 前瞻 性研 究 中 发现 ， 从产
肥胖 标 准 期 间 ， 而 肥胖诊断 后 它 们 之 间 的 关联变 弱 了 。 前至15~16 岁 ， 许 多 儿 童早 期的生活因素 都 可能与后来的
虽然 无 法 从 这 些 关 联中 推 断出因果 关 系 ， 但 此 处确定的 哮 喘 和喘息 症 状有关 。 并 且他们父母没有 变 应性 疾 病 的
时间状况模 式 代表 可 以进行研 究 以 确定 未来肥胖 症研 人 群 中 观 察 到 ，孕 前 体 重 和 BMI与青 少年哮喘之间存在相
究中因 果 关 系的 假 设。 关 性 ；而 在 父 母 患 有 变 应 性 疾 病 的 人 群 中 却 没 有 观 察 到 这
三 、孕 期 肥 胖 与 儿 童 哮 喘 、AR 的联 系 种现象， 这 表明无法只从 遗传 学上解释 这样的发现。
全 球 母 亲 孕 期 肥 胖 率 的 上 升与AR、哮 喘 以 及 其 他 五 、肥 胖 导 致 或 加 重 AR的 作用机制
早 期免疫疾病发病率 有 关 ， 这 可 能是 肥胖相关 炎症 对 肥 胖 症 中 脂 肪 因子 分 泌 模 式 的 改 变 被 认 为是 肥 胖
[12] [20]
后代 造 成的 多 系统 影响的一部 分 。最 近 一 项 基 于上 海 症与其代 谢 和免 疫 合并 症之间 的 桥梁 。脂 联 素 在 脂 肪
地区的 横 断面 研 究证明孕 期过 多的体 重 增 加 （excessive 因子中含 量 最丰富 ， 是 一种 “ 抗 炎 ” 脂肪因子的 代 表 ， 具
weight gain during pregnancy ， EWG）可 能 是 儿 童 变 应 性 有 广泛的 代 谢 、 抗 炎 和 抗 增殖活 性。 肥 胖者的血 浆 脂联
[13]
疾 病 的 危 险 因素 。 既往研 究 也 证实妊娠 期间 的EWG 素 水平 较 低， 这 表 明 脂 联 素 水平 降 低 可能 是 肥 胖 症 患 者
[21]
在 独 立 于 母 亲孕 前的体 重 后 ， 增加 了变 应性 疾病的 患 炎症状 态增加 的 原 因 之 一 。 众所 周 知 ， 神 经肽特别 是
病 风险 ， 这 有利 于 我 们 区 分孕 前 肥胖 和孕 期对 变 应 性 疾 P物质 在AR的发 展和 持 续中起 作用。 最 新关于脂联 素的
病 的 影 响。 一项 来 自 丹 麦出生队 列随 访研 究 发 现 ， 孕 妇 研 究 表明 ， 脂联 素通 过 抑 制 抗 原激 发 后SP的 释放 来 减
肥胖 与 后 代患 哮喘和 喘 息 的 风险 增 加有 关 ， 而 与湿 疹 和 轻鼻 部过敏 症状 ， 特 别是OVA 致 敏 的 小鼠 鼻内脂 联 素的
花 粉 症 无 关 ， 这 表明孕 妇 肥 胖 导 致 或 增 加变 应 性 疾 病 含量超 过10.0 ng/ml 时 ， 脂联素 明显抑制 了 小 鼠 过敏 症状
[14]
的 风 险 途 径 可 能是非过敏性的 。一 项 涉 及 14 项 研 究和 （ 如擦 鼻和打喷 嚏 等 ） ， 但 具体 机 制仍有待 探究 。
108 321 对 母 子的meta分 析 发 现 ，母 亲 在 怀 孕 期 间 肥 胖 近 年来 瘦 素受 到 学 者 的广 泛 关 注， 瘦 素主 要由脂肪
（maternal obesity in pregnancy ， MOP）与 儿 童 偶 发 性 细 胞 和 一 种 炎 症 性 脂 肪 因 子 产 生 ，但 在 妊 娠 妇 女 中 它 也
哮 喘 或 现 发性 哮 喘有 关 ， 且 独 立 于 儿 童 的BMI。孕 期 肥 由 人 胎盘 产 生 ， 胎盘 瘦素 总 量 的98.0% 被释放 到 母 体 循
[22]
胖的女性BMI每 增 加一 个 单位 ， 儿 童 患 哮喘的 风险就 环 中 ，影 响 产 热 和 能 量 平 衡 。 研 究 表 明脐血 中的 瘦 素
[23]
增加2%~3%。同 样 ，过 度 的 孕 期 体 重 增 加 也 与 子 代 偶 与妊 娠 肥 胖后代 在3岁时患哮 喘 相 关 。瘦 素 分 泌 与 脂
发性哮喘 增 加有 关。 并 且 母 亲的哮喘史不会改 变 这种 肪 组 织 质 量 呈 正 相 关， 因 此 肥 胖 者血 浆 瘦 素 水平 较 高。
风 险 ，与 生 活 方 式 、社 会 经 济 水 平 、分 娩 特 征 或 儿 童 在 既 往 的 研 究 表 明，AR患 者 血 清 瘦 素 水 平 明 显 升 高 ，且 与
[15] [24]
评 估 哮 喘 时的BMI没有关 系 。在 动 物 实 验 中，暴 露 于 AR 临床 症 状 的 严重 程 度 呈 正相 关 。 瘦 素 与 其受体 结
[25]
高脂 饮食 的肥 胖小鼠 的后代 对卵清白蛋白 （ovalbumin ， 合可激 活JAK2-STAT3 、 MAPK 和PI3K-AKT 通路 。最
OVA）致 敏 的 反 应 加 剧 ，接 受 HFD 和 标准 食 物的 母鼠出 近 的 研 究 表 明 瘦 素 参 与了AR 的Th2反 应 ，且 AR 儿 童的
[26]
生 的 小鼠 经OVA 攻击 后 支 气 管肺 泡 灌洗的 白 细胞介素 血清 瘦 素 和OPN升高与Th2 细 胞 因 子表达 相 关 。瘦 素
1β （IL-1β）、IL-4 、 IL-5 、 IL-10 、 IL-13、肿 瘤 坏 死 因 子 -α 和OPN增强Th2 尘螨中的炎 症 协同作用刺 激 了AR 儿 童的
（TNF-α）和 转 化 因 子 β1 （TGF-β1）水 平 均 升 高 ，但 由 高 脂 外 周血 单 核细 胞 。 瘦 素 介 导 的骨 桥 蛋 白 上 调 会 促 进AR
饮食 喂 养 的 母鼠 后代中IL-4 、 IL-13 、 TNF-α 和TGF-β1 的 中的Th2炎 症 ，并 且 该 过 程 是 通 过 α4 整 联 蛋 白和PI3K/
[16]
水平 会 进 一步 升 高 。目 前 有 关 孕 期 肥 胖 与 子 代 AR之间 AKT信号 通 路 实 现 的。
关联的研 究 鲜 有报 道 ， AR 与哮 喘是 “同一 气 道 ， 同一 疾 近 些 年 ，舌 下 免 疫 治 疗（ sublingual immunotherapy ，
病 ”，这 提 示 我 们 MOP 和EWG可能与AR有着密 切 联 系。 SLIT ） 在 临床 广 泛 推 广 ， 已经有研 究 表明SLIT 1~2 年，
[27]
四 、 亲代 非孕 期期肥胖 对 儿童哮喘 、 AR 的影响 患者的血清 和 鼻 灌洗 液中瘦 素蛋白的表 达明显 降 低 ；
母 亲孕 前BMI 在 肥胖范 围 内 与子代哮喘或 其 症状 SLIT 2 年后 ， 鼻瘦 素 水 平 与Th2应 答 降 低（IL-4/IL-5/
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[5] Saadeh D, Salameh P, Caillaud D, et al. High body mass index
IL-13）和 Treg应 答 增 强（IL-10/TGF-beat）相 关 。此 外 ，
and allergies in schoolchildren: the French six cities study[J].
SLIT降 低了瘦 素促 进PBMC和人鼻上 皮 细 胞Th2 细胞因
BMJ Open Respir Res, 2014, 1(1): e000054. DOI: 10.1136/
子 表 达 的 能 力。 由此可以 看出瘦 素 参 与了Th2应 答 ，并 且
bmjresp-2014-000054.
[6] Zhou J, Luo F, Han Y, et al. Obesity/overweight and risk of
在SLIT中 起到重要作 用 。 许多 经过规范SLIT的患儿 夜
allergic rhinitis: A meta-analysis of observational studies[J].
间打鼾 等 症 状 明 显缓 解。AR 可 以导 致Th17/Treg 明显 升
Allergy, 2020, 75(5): 1272-1275. DOI: 10.1111/all.14143.
高 ，而 文 献 表 明 Th17/Treg 比 值升 高 与 睡 眠 呼 吸 暂 停 综合
[7] Han YY, Forno E, Gogna M, et al. Obesity and rhinitis in a
[28]
nationwide study of children and adults in the United States[J]. J
征（OSA ） 患者的呼 吸暂停 低 通气指 数 亦呈 正相 关 ，
Allergy Clin Immunol, 2016, 137(5): 1460-1465. DOI: 10.1016/
AR 和OSA 分 别 引起 的Th17 和Treg 失衡 有 相 互促 进 的
j.jaci.2015.12.1307.
可能 ， 导 致 进 一步 的失衡 。 这 与我们的 预 想一 样 ，AR 是
[8] Sybilski AJ, Raciborski F, Lipiec A, et al. Obesity--a risk factor
for asthma, but not for atopic dermatitis, allergic rhinitis and
OSA症 状 加 重 的 因 素 。通 过 减 重 手 术 的 患 者 ，瘦 素 及 相
sensitization[J]. Public Health Nutr, 2015, 18(3): 530-536. DOI:
[29]
关 炎 性 细 胞因子 的 表 达 亦 明显 减 少 。研 究 发 现 AR 患
10.1017/S1368980014000676.
者血 清 瘦 素 水平 升 高与ILC2的百分 率 及Ⅱ型 细 胞 因 子 表
[9] Tanaka K, Miyake Y, Arakawa M, et al. U-shaped association
[30]
between body mass index and the prevalence of wheeze and
达 呈 正相 关 。重 组 瘦 素 通 过 PI3K/AKT 途 径增强ILC2
asthma, but not eczema or rhinoconjunctivitis: the ryukyus
细胞 转 录因 子 和 Ⅱ 型细胞因 子的表 达。 与对 照 组 相 比 ，
child health study[J]. J Asthma, 2011, 48(8): 804-810. DOI:
给 予瘦 素的AR小鼠 表 现 出更 严重 的ILC2 炎 症和 症状。
10.3109/02770903.2011.611956.
[10] Han YY, Forno E, Gogna M, et al. Obesity and rhinitis in a
这 为 瘦 素上调 促 进AR 的ILC2反 应 提 供 证 据 ，而 这 一 过
nationwide study of children and adults in the United States[J]. J
程是 通过PI3K/AKT 途 径实现的 。 早 在2018 年就 有研 究 表
Allergy Clin Immunol, 2016, 137(5): 1460-1465. DOI: 10.1016/
明，AR 儿 童 血清瘦 素和OPN升高与血清IL-17水平相 关，
j.jaci.2015.12.1307.
[31]
[11] Campbell EA, Qian T, Miller JM, et al. Identification of temporal
这说明瘦 素 和OPN的上调 可促 进AR 中的Th17应答 。而
condition patterns associated with pediatric obesity incidence
另外 一项相关 研 究也初步 表明瘦 素 诱导ILC2s 产生IL-17
using sequence mining and big data[J]. Int J Obes (Lond), 2020,
依 赖于ROR γ和AhR 的表 达 ， 这 让我 们看 到阻 断 瘦 素可
44(8): 1753-1765. DOI: 10.1038/s41366-020-0614-7.
[32]
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能是治疗AR的 一 个有希望 的 靶 点 。
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AR和肥胖是两种常 见的疾病 ， 尽 管肥胖与AR相 关，
DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.02.128.
但 关联的 方向性与因果 关 系 尚不明确 ， 无 论是亲 代 肥 胖
[13] Chen Y, Zhu J, Lyu J, et al. Association of maternal prepregnancy
weight and gestational weight gain with children''s allergic
或 是儿童 肥胖对AR的 影 响 都 需 进 一 步 阐 明 。肥 胖 在 很 大
diseases[J]. JAMA Netw Open, 2020, 3(9): e2015643. DOI:
程 度 上 是 一 种 可 预防 的疾 病 ， 从 亲 代 备 孕 、 孕妇怀 孕 到
10.1001/jamanetworkopen.2020.15643.
新生 儿 出生 后以及 儿 童 生 长 发育的时期 ， 将亲 代 和 子 代
[14] Harps?e MC, Basit S, Bager P, et al. Maternal obesity, gestational
weight gain, and risk of asthma and atopic disease in offspring:
的BMI 控 制 在 正常范围内十分重 要 ， 对 于患有 变 应性 疾
a study within the Danish National Birth Cohort[J]. J Allergy
病与 肥胖的亲代或 儿 童 则需要更 个 体化的 治疗 方 案。
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j.jaci.2012.09.008.
[15] Forno E, Young OM, Kumar R, et al. Maternal obesity in
参 考 文 献
pregnancy, gestational weight gain, and risk of childhood
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jimmunol.174.6.3137. 2021-08-12
（收稿日期： ）
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz