780 新医学 2020 年 10 月第 51 卷第 10 期
研究论著
· ·
艾塞那肽治疗肥胖症的机制研究
叶志伟? 冼颖欣? 陈宗兰? 林倍思? 徐芬? 姚斌
【摘要】 目的 探 讨 艾 塞 那 肽 治 疗 肥 胖 症 的 机 制 及 其 相 互 关 系。 方法 选 择 15 只 雄 性
C57BL/6 小鼠随机分为对照组、高脂饮食肥胖模型组（模型组）和高脂饮食肥胖模型艾塞那肽治
疗组（治疗组） 。在实验第 16 周记录各组小鼠摄食量、体质量、体脂量，测量空腹血糖，进行腹
腔内葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT） 。测量后处死小鼠，收集小鼠血清、脂肪
组织检测胰岛素信号通路分子、炎症和氧化应激指标。 结果 肥胖指标方面，模型组小鼠的进食
量、体脂量、体脂百分比均高于对照组（P 均 < 0.017） ，治疗组进食量少于模型组（P < 0.017） 。
糖代谢方面，模型组小鼠的空腹血糖、GTT 及 ITT 血糖曲线下面积均高于对照组（P < 0.017） ，治
疗组小鼠的空腹血糖、GTT 及 ITT 血糖曲线下面积均较模型组有所下降但与模型组比较差异无统
计学意义（P 均 > 0.017） 。胰岛素信号通路分子检测中，模型组 IRS1 磷酸化比例（p-IRS1/IRS1）
低于对照组（P < 0.017） ，治疗组 p-IRS1/IRS1 较模型组回升（P < 0.017） 。在炎症和氧化应激指标
- -
方面，模型组的血清 IL 6 水平高于对照组（P < 0.017） ，治疗组的 HIF 1α mRNA 相对表达量较模
型组下降（P < 0.017） 。3 组动物模型合并计算，血清 IL-6 水平（r = 0.702，P = 0.011）和脂肪组
- -
织 IL 6 mRNA 相对表达量（r = 0.590，P = 0.043）均与体脂百分比呈正相关。血清 IL 6 水平还与
进食量（r = 0.670，P = 0.017） 、脂肪量（r = 0.680，P = 0.015） 和空腹血糖（r = 0.780，P = 0.003）
呈正相关。脂肪组织 IL-6 与 eNOS mRNA 相对表达量呈正相关（r = 0.627，P = 0.029） 。脂肪组织
- -
的 HIF 1α相对表达量与 ITT 血糖曲线下面积（r = 0.643，P = 0.024）呈正相关，与 p IRS1（r =
-0.820，P = 0.046）和 p-IRS1/IRS1（r = -0.846，P = 0.034）呈负相关。 结论 艾塞那肽可改善肥
胖小鼠模型的肥胖指标和相关的糖代谢异常，这种疗效可能是通过抗炎和抗氧化应激实现的。
【关键词】 艾塞那肽；肥胖；炎症；氧化应激
Study of mechanism of exenatide in the treatment of obesity
Ye Zhiwei， Xian Yingxin， Chen Zonglan，
Lin Beisi， Xu Fen， Yao Bin. Department of Endocrinology and Metabolism， the Third Affiliated Hospital of Sun
Yat-sen University， Guangzhou 510630， China
-
Corresponding author， Yao Bin， E mail： yaobin1910@ 126. com
【Abstract】 Objective To explore the specific mechanism of exenatide in treating obesity and
investigate its relationship. Methods Fifteen male C57BL/6 mice were randomly divided into the normal
-
control group， obesity model group（ induced by high fat diet） and exenatide treatment group（ treated by
exenatide after high-fat diet）. At the 16th week of the experiment， the food intake， body weight， weight
of body fat， and fasting blood glucose of the mice in each group were recorded， and intraperitoneal glucose
tolerance test（ GTT） and insulin tolerance test（ ITT） were performed. Subsequently， the mice were sacrificed，
and the adipose tissue and serum of the mice were collected to detect the insulin signaling pahway molecules
and measure the indexes of in?ammation and oxidative stress. Results In terms of the obsesity indexes， the
food intake， weight and percentage of body fat in the obesity model group were significantly higher compared
with those in the control group（ all P < 0.017） ， and the food intake in the treatment group was considerably
less than that in the model group（ P < 0.017）. In the model group， the area under the ROC curve of fasting
blood glucose， GTT and ITT was remarkably larger than that in the control group（ all P < 0.017）. Regarding
the glucose metabolism， the area under the ROC curve of fasting blood glucose， GTT and ITT in the treatment
DOI：10. 3969/ j. issn. 0253-9802. 2020. 10. 010
作者单位：510630 广州，中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科（叶志伟，冼颖欣，林倍思，徐芬，姚斌），急诊医学科（叶志伟）；
272000 济宁，济宁医学院附属医院内分泌科（陈宗兰）
通信作者，姚斌，E-mail：yaobin1910@ 126. com新医学 2020 年 10 月第 51 卷第 10 期 781
group was slightly smaller than that in the model group with no statistical significance（ all > 0.017）. In the
P
model group， the percentage of IRS1 phosphorylation was significantly lower than that in the control group
（P < 0.017）. In the treatment group， the percentage of IRS1 phosphorylation was significantly higher than
-
that in the model group（ P < 0.017）. The IL 6 level in the model group was significantly higher than that in
the control group（ P < 0.017）. In the treatment group， the relative expression level of HIF-1α mRNA was
significantly down-regulated compared with that in the model group（ P < 0.017）. For all the animals in three
groups， the serum IL-6 levels（ r = 0.702， P = 0.011） and the relative expression levels of IL-6 mRNA in the fat
tissues（ r = 0.590， P = 0.043） were positively correlated with the percentage of body fat. The serum IL-6 level
was positively associated with the food intake（ r = 0.670， P = 0.017） ， weight of body fat（ r = 0.680， P = 0.015）
-
and fasting blood glucose（ r = 0.780， P = 0.003）. The IL 6 level in the fat tissues was positively correlated
with the relative expression level of eNOS mRNA（ r = 0.627， P = 0.029）. The relative expression level of HIF-
1α in the fat tissues was positively associated with the area under ROC curve of ITT（ r = 0.643， P = 0.024） ，
-
whereas negatively correlated with p IRS1（ r = -0.820， P = 0.046） and the percentage of IRS1 phosphorylation
（r = -0.846， P = 0.034）. Conclusion Exenatide can improve the obesity indexes and glucose metabolism
abnormality probably via the mechanism of anti-in?ammation and anti-oxidation.
Key words
【 】 Exenatide；Obesity；In?ammation；Oxidative stress
肥胖是指由于体内脂肪的体积和（或）脂肪细 研究所） ，体质量为 19 ~ 22 g。饲养于屏障环境内，
胞数量的增加导致的体质量增加，或体脂占体质 自由进食和饮水。15 只雄性 C57BL/6 小鼠随机分
量的百分比异常增高，并在某些局部过多沉积脂 为 3 组：①对照组，以标准食物（脂肪含量 4.0%）
［1］
肪 。肥胖是糖尿病、心血管疾病及其他代谢性疾 饲养 16 周；②模型组，以高脂食物（脂肪含量
［2］
病和肿瘤的潜在危险因素 。同时，近二十年，我 34.9%）饲养 12 周后，以生理盐水腹腔内注射 4
国肥胖的患病率逐渐增长，肥胖发病出现低龄化 周；③治疗组，以高脂食物（脂肪含量 34.9%）饲
表现，严重危害我国人民的健康。肥胖的发病机制 养 12 周后，以艾塞那肽生理盐水腹腔内注射（每
复杂，越来越多的临床和基础研究证据提示肥胖 日 24 nmol/kg）治疗 4 周。
［3-4］
是一种慢性炎症，并与氧化应激相关 。艾塞那 二、动物模型评估
肽是一种胰高血糖素样肽 1（ GLP-1）受体激动剂。 在实验第 16 周记录各组小鼠摄食量、体质量、
在 2 型糖尿病患者的治疗中，GLP-1 受体激动剂 体脂量，测量空腹血糖，并进行腹腔内糖耐量试
在控制血糖的同时可以降低患者体质量，而抗炎 验（GTT）和腹腔内胰岛素耐量试验（ITT） 。其
-
和抗氧化是 GLP 1 受体激动剂发挥疗效的重要机 中摄食量的计算方法如下：放入饲料时称重，每
［5-6］
制 。与其他 GLP-1 受体激动剂类似，在心血管 次更换饲料时再称量剩余量，两者之差为摄入饲
系统、神经系统等领域的多个研究中已初步发现 料质量，换算为摄入能量值。并测量小鼠体质量、
［7-8］
艾塞那肽可能有抗炎和抗氧化的作用 。由此可 计算摄入饲料所花费的时间。得到小鼠单位体质
见，肥胖发病过程涉及炎症和氧化应激机制，而 量（kg）在单位时间（h）内摄入的能量值（kcal） 。
艾塞那肽具有减重作用和抗炎、抗氧化功能。但 体脂量测量按照动物体脂定量分析仪的操作说明
目前对艾塞那肽治疗肥胖的研究有限，对其疗效 书对活体清醒的小鼠进行全身脂肪、瘦肉组织、
中的抗炎和抗氧化机制尚未阐明。为此，本研究 游离水及全身含水量的分析。体脂百分比（%）
拟探讨艾塞那肽通过抗炎和抗氧化治疗肥胖症的 即全身脂肪重量与体质量的比值。GTT：小鼠禁
具体机制及这些机制间的相互关系，现报告如下。 食过夜后经腹腔内注射葡萄糖（2 g/kg） ，并检测
0、30、60、90、120 min 的尾静脉血糖水平。ITT
材料与方法
试验：小鼠禁食 6 h 后经腹腔注射重组人胰岛素
一、动物饲养和分组 （0.65 U/kg） ， 并 测 量 0、30、60、90、120 min 的
本研究的动物实验研究方案得到中山大学实 尾静脉血糖水平。记录各时间点血糖值，连线得
验动物管理与使用委员会的批准。研究采用 7 周 到血糖曲线，曲线下面积 =（ 血糖 + 血糖 +
0 min 120 min
龄的雄性 C57BL/6 小鼠（购自南京大学模式动物 血糖 ×2+ 血糖 ×2+ 血糖 ×2）×15。血
30 min 60 min 90 min782 新医学 2020 年 10 月第 51 卷第 10 期
糖检测完成后予异氟烷充分麻醉小鼠，以皮肤捏 总 RNA 抽 提 试 剂（Invitrogen） 收 集 脂 肪 组 织 的
夹反应及脚趾刺激反应等确保小鼠已经到达深度 mRNA， 随后使用 Prime Script RT Reagent Kit（Takara）
麻醉，摘除小鼠眼球取血后立即处死小鼠并收集 将 mRNA 逆 转 录 为 模 板 DNA， 最 后 应 用 Light
?
小鼠附睾旁脂肪组织。 Cycler 480 SYBR Green Master（ Roche）进行实时
三、血清学检测 定量 PCR 实验。所有步骤按照试剂盒说明书进
- - -
采 用 MENDO 75K kit（ Millipore） 检 测 血 清 行操作。实验中使用的 IL 6、缺氧诱导因子 1α
IL-6 水平，所有步骤均严格按照试剂盒说明书进 （HIF-1α）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的引
行操作。 物序列见表 1。所有实时定量 PCR 的产物使用鼠
-
四、实时定量 PCR 源性 β actin 作为内参计算标准值（对照组数值
-ΔΔCT
通 过 实 时 定 量 PCR 检 测 模 板 DNA 的 浓 度， 等于 1） 。mRNA 表达的倍数变化使用 2 方法
以了解组织内 mRNA 表达情况：首先应用 Trizol 计算。
表 1 实时定量 PCR 引物序列
基 因 方向 引物序列 产物长度（bp）
-
IL 6 正向 5’ -CCGGAGAGGAGACTTCACAG-3’ 161
- -
反向 5’ACAGTGCATCATCGCTGTTC 3’
HIF-1α 正向 5’ -GATGAGTTCTGAACGTCGAAAAGAAAAGT-3’ 182
反向 5’ -GAAGTTTTCTCACACGTAAATAACTGATGGTG-3’
eNOS 正向 5’ -CACCAGGAAGAAGACCTTTAAGGA-3’ 85
反向 5’ -CACACGCTTCGCCATCAC-3’
β-actin - -
正向 5’GCCCTGAGGCTCTTTTCCAG 3’ 291
反向 5’ -GCTGGAAGGTGGACAGTGAG-3’
五、蛋白免疫印迹
结??果
从脂肪组织（约 50 mg）和细胞裂解物中提取
一、对照组、模型组和治疗组小鼠的肥胖指
总蛋白，然后通过 10% SDS-PAGE 分离。用特异
标比较
性一抗进行免疫印迹。所有免疫印迹信号强度使
- 3 组小鼠的进食量、体脂量、体脂百分比比
用 β actin 作为内参计算标准值（对照组数值等于
1） 。 本研究使用的特异性一抗包括：胰岛素受体 -β 较 差 异 均 有 统 计 学 意 义（P 均 < 0.05） ， 其 中 模
型组的进食量、体脂量、体脂百分比均高于对照
（IR-β， Cell Signaling Technology） 、胰岛素受体底
组（P 均 < 0.017） ，治疗组进食量少于模型组（P
物 -1（IRS1，Santa Cruz） 、 磷 酸 化 IRS1（p-IRS1，
- - < 0.017） 。3 组小鼠体质量比较差异无统计学意义
Cell Signaling Technology） 、磷酸肌醇 3 激酶（PI3K，
Cell Signaling） 和 β-actin（Cell Signaling Technology） 。 （P > 0.05） ，见表 2。
二、对照组、模型组和治疗组小鼠的空腹血
计算 IRS1 磷酸化比例（p-IRS1/IRS1） 。
糖、GTT 和 ITT 血糖曲线下面积比较
六、统计学处理
3 组小鼠的空腹血糖水平比较差异有统计学意
所有统计分析采用 SPSS 22.0 进行。正态分
布的计量资料采用 描述，多组定量资料比 义（F = 28.626，P < 0.001） ，模型组小鼠的空腹血
糖高于对照组（P < 0.017） ，治疗组小鼠的空腹血
较用单因素方差分析，两两比较采用 t 检验并用
糖水平较模型组有所下降但与模型组比较差异无
Bonferroni 法校正检验水准（α'' = α/3） 。各种指标
统计学意义（P > 0.017） ，见图 1A。
的相关性采用 Pearson 相关分析。α= 0.05。
表 2 高脂饮食和艾塞那肽治疗对小鼠动物模型肥胖指标的影响（ ）
指 标 对照组（n = 5） 模型组（n = 5） 治疗组（n = 5） F 值 P 值
a b
进食量［kcal（ / kg·h）］
12.50±0.24 23.60±0.33 20.51±0.33 1448.668 < 0.001
体质量（g）
23.98±2.33 32.74±6.96 27.24±3.22 3.658 0.069
a
体脂量（g） 2.50±0.21 10.91±4.70 5.24±0.48 9.889 0.005
a
体脂百分比（%） 10.48±1.26 32.87±9.91 19.55±3.72 16.723 0.001
a b
注：与对照组比较， P < 0.017；与模型组比较， P < 0.017新医学 2020 年 10 月第 51 卷第 10 期 783
3 组小鼠的 GTT 血糖曲线下面积比较差异有 3 组小鼠的 ITT 血糖曲线下面积比较差异有统
统 计 学 意 义（F = 11.445，P = 0.002） ， 模 型 组 的 计学意义（F = 9.695，P = 0.003） ，模型组的 ITT
GTT 血糖曲线下面积高于对照组（P < 0.017） ，治 血糖曲线下面积高于对照组（P < 0.017） ，治疗组
疗组 GTT 血糖曲线下面积比模型组有所下降但组 ITT 血糖曲线下面积比模型组下降但组间比较差异
间比较差异无统计学意义（P > 0.017） ，见图 1B。 无统计学意义（P > 0.017） ，见图 1C。
A：3 组小鼠的空腹血糖比较；B：GTT 血糖曲线下面积比较；C：ITT 血糖曲线下面积比较
图 1 对照组、模型组和治疗组小鼠的空腹血糖、GTT 和 ITT 血糖曲线下面积比较
-
三、对照组、模型组和治疗组小鼠的胰岛素 0.029） ，模型组 HIF 1α mRNA 相对表达量升高但
信号通路相关分子水平及其磷酸化程度比较 与对照组比较差异无统计学意义（P > 0.017） ，治
3 组小鼠的 p-IRS1/IRS1 比较差异有统计学意 疗组的 HIF-1α mRNA 相对表达量较模型组下降（P
-
义（F = 10.867，P = 0.010） ， 模 型 组 p IRS1/IRS1 < 0.017） 。脂肪组织的 eNOS 水平在不同组别小鼠
- -
低于对照组（P < 0.017） ，治疗组 p IRS1/IRS1 较模 中存在与 HIF 1α类似趋势，但 3 组比较差异无统
型组回升（P < 0.017） 。3 组小鼠的 IR-β、p-IRS1、 计学意义（P > 0.05） ，见图 3。
IRS1 和 PI3K 水平比较差异均无统计学意义（P 均 五、3 组小鼠动物模型肥胖、糖代谢指标和炎
> 0.05） ，见图 2。 症、氧化应激指标的相关性分析
-
3 组动物模型合并计算，血清 IL 6 水平（r =
0.702，P = 0.011）和脂肪组织 IL-6 mRNA 相对表
达量（r = 0.590，P = 0.043）均与体脂百分比呈正
-
相关。血清 IL 6 水平还与进食量（r = 0.670，P =
0.017） 、脂肪量（r = 0.680，P = 0.015）和空腹血
糖（r = 0.780，P = 0.003） 呈 正 相 关。 脂 肪 组 织
IL-6 与脂肪组织 eNOS mRNA 相对表达量呈正相关
-
（r = 0.627，P = 0.029） 。脂肪组织的 HIF 1α相对表
图 2 对照组、模型组和治疗组小鼠的胰岛素信号通路
相关分子水平及其磷酸化程度比较
达量与 ITT 血糖曲线下面积（r = 0.643，P = 0.024）
呈 正 相 关， 与 p-IRS1（r = -0.820，P = 0.046） 和
四、对照组、模型组和治疗组小鼠的炎症和
p-IRS1/IRS1（r = -0.846，P = 0.034）呈负相关。
氧化应激指标比较
3 组小鼠的血清 IL-6 水平比较差异有统计学
讨??论
意义（F = 10.988，P = 0.004） ，模型组的血清 IL-6
- 艾 塞 那 肽 是 一 种 GLP-1 受 体 激 动 剂， 临 床
水平高于对照组（P < 0.017） ，治疗组的血清 IL 6
上主要用于 2 型糖尿病的治疗，除了可调节血糖
水平略低于模型组但组间比较差异无统计学意义
（P > 0.017） 。各组脂肪组织内 IL-6 mRNA 相对表达 和胰岛素功能外，还能减轻患者体质量。有基础
研究显示，艾塞那肽可能还具有抗炎和抗氧化的
量也呈类似趋势，但组间比较差异无统计学意义
- 功效。因此，从机制上推测，对于发病机制中同
（P > 0.05） 。3 组 小 鼠 脂 肪 组 织 HIF 1α mRNA 相
样涉及炎症和氧化的肥胖患者，艾塞那肽可能有
对表达量比较差异有统计学意义（F = 5.405，P = 784 新医学 2020 年 10 月第 51 卷第 10 期
图 3 对照组、模型组和治疗组小鼠的炎症和氧化应激指标比较
［12］
效。本研究成功建立了饮食诱导的小鼠肥胖模型， 糖尿病 。eNOS 也可通过氧化应激、内皮功能紊
［13］
该模型出现了肥胖、糖代谢异常、胰岛素作用异 乱等诱导肥胖和胰岛素抵抗 。本研究中，治疗组
常，并伴有炎症和氧化应激活化。与模型组小鼠 HIF-1α mRNA 相对表达量低于模型组，并且 HIF-
相比，经艾塞那肽干预的治疗组小鼠摄食量减少、 1α与 ITT 血糖曲线下面积相关，表明肥胖动物模
-
IRS1 磷酸化比例回升，其氧化应激标志物 HIF 1α 型存在氧化应激异常，这种氧化应激可以被艾塞
mRNA 相对表达量下降，结果提示艾塞那肽通过 那肽部分缓解。
抗炎和抗氧化发挥减重和调节糖代谢的作用，从 值得关注的是，本研究中的炎症和氧化应激
而治疗肥胖症。 指标也存在一定相关性。有研究显示，炎症和氧
-
IL 6 是一种与肥胖相关的重要促炎症细胞因 化应激在脂肪组织中是相互联系的。如同样与胰
-
子，研究显示肥胖患者的血清 IL 6 升高，并且可 岛素抵抗相关的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，其
以预测肥胖所致的 2 型糖尿病的发生。IL-6 在肥 患者的间歇性缺氧和氧化应激可以引起脂肪组织
胖患者中对炎症的调节是全身性的，肥胖患者唾 炎症，并进一步诱导胰岛素抵抗，而纠正这种缺
［14-17］
-
液中的 IL 6 比非肥胖者明显增加，其牙龈炎严重 氧和氧化应激可以减轻患者的炎症状况 。本研
［9］
- -
程度加重 。此外，与 IL 6 相关的单核苷酸多态性 究显示，脂肪组织 IL 6（炎症指标）与 eNOS（氧
［10］
基因 rs2069845 致病性变异增加肥胖发生的风险 。 化应激指标）mRNA 相对表达量呈正相关，而这两
基础研究证实，IL-6 在肥胖的发病机制中具有刺 种效应也可能在艾塞那肽的治疗机制中相互作用，
［11］
激 M2 极化和局部脂肪组织巨噬细胞增殖的效应 。 其具体机制值得进一步深入探讨。
-
本研究中，模型组小鼠血清 IL 6 水平高于对照组， 综上所述，艾塞那肽可改善肥胖小鼠模型的
治疗组较模型组有所下降，并且 IL-6 与肥胖、糖 肥胖指标和相关的糖代谢异常，这种疗效可能是
代谢指标相关。再次证实肥胖可以活化炎症应答， 通过抗炎和抗氧化应激实现的。
并提示艾塞那肽有助于缓解肥胖导致的炎症活化。
参? 考? 文? 献
氧化应激与炎症密切相关，同时也参与肥胖
的发病机制。HIF-1α和 eNOS 是氧化应激的重要生
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polymorphisms with obesity and metabolic disorders in children
（本文编辑：林燕薇） |
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