新医学 2021 年7月 第5 2卷 第7期 477
综述
· ·
炎症在糖尿病肾病中的研究进展
赵悦? 王俭勤
【摘要】 糖尿病肾病（DN）是世界范围内最常见的慢性肾脏疾病之一，也是终末期肾病的
主要原因。DN 的发病是由多种因素共同作用的结果，而导致其病情发展的机制尚不明确。目前
越来越多的研究表明，在 DN 的发生和发展中特定的炎症状态有着举足轻重的地位。该文总结了
近年来参与 DN 发展的相关炎症分子和信号通路以及针对炎症信号通路及其上下游产物作为 DN
治疗靶点的相关研究。从而让人们更加深入地了解炎症与 DN 发生发展之间的关系。
【关键词】 糖尿病肾病；炎症；炎症因子
Research progress on inflammation in diabetic nephropathy Zhao Yue， Wang Jianqin. Department of
Nephrology， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China
-
Corresponding author， Wang Jianqin， E mail： wangjianqin@ medmail. com. cn
【Abstract】 Diabetic nephropathy is one of the most common chronic kidney diseases worldwide
and the main cause of end-stage renal diseases. The pathogenesis of DN is collectively caused by multiple
factors. Consequently， the mechanism underlying the progression of DN remains elusive. At present， more
and more studies have demonstrated that a specific inflammatory state plays a critical role in the incidence
and development of DN. In this article， relevant studies analyzing the in ?ammatory molecules and signaling
pathways involved in the development of DN in recent years， related in?ammatory signaling pathways and use
of the upstream and downstream products as the target therapy of DN were reviewed， aiming to deepen the
understanding of the relationship between in?ammation and the incidence and development of DN.
【Key words】 Diabetic nephropathy；In?ammation；In?ammatory cytokine
糖尿病肾病（DN）是糖尿病的微血管并发症 身急性炎症反应不同，它主要表现为体内各种炎
之一，也是终末期肾脏病（ESRD）最常见的病因。 性因子持续、低水平升高，可以被看作是一种微
DN 以肾小球基底膜增厚、细胞外基质形成增多、 炎症状态。所以针对炎症信号通路以及相关炎性
足突消失为主要特征，最终导致尿蛋白增加和估 因子的靶向治疗也就成为了 DN 研究的新方向。
［1］
计肾小球滤过率（eGFR）降低 。既往研究显示， 一、炎症与 DN
DN 是血流动力学紊乱以及代谢异常相互作用的结 在 DN 的发生和发展过程中，高血糖是进展的
果，但越来越多学者提出全身及肾脏的局部炎症 主要驱动力，而微炎症和细胞外基质增多为进展
状态在 DN 的发生和进展中起着重要的作用。由 的主要原因。近年多项研究强调慢性低度炎症在
于 DN 患者体内高血糖的驱动作用以及毒性代谢产 DN 疾病进展中的重要作用，动物实验及临床试验
物如晚期糖基化终末产物（AGE）增多，血流动 也验证了 DN 肾脏组织中存在炎症信号通路的激活
- -
力学紊乱如局部和全身肾素 血管紧张素 醛固酮 以及细胞黏附分子、趋化因子和促炎细胞因子的
系统（RAAS）的激活等所引起的血管力学改变都 表达增加，越来越多学者指出炎症可能就是 DN 发
［3］
会引起体内的炎症反应，进而对肾脏细胞的增生、 生发展的主要机制 。
［2］
肥大、衰老和凋亡产生影响 。然而 DN 患者体内 1. 细胞因子
发生的这种炎症反应与病原微生物感染所致的全 细胞因子是一组具有自分泌、旁分泌和近分
DOI：10. 3969/ j. issn. 0253-9802. 2021. 07. 002
基金项目：甘肃省陇原青年创新创业人才项目（2020RCXM127）
作者单位：730030 兰州，兰州大学第二医院肾病科
通信作者，王俭勤，E-mail：wangjianqin@ medmail. com. cn478 新医学 2021 年7月 第5 2卷 第7期
泌作用的低分子量多肽，根据其在体内的功能不 CXC 趋化因子配体 16（CXCL16）是可溶性 CXC
同可分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子 2 大类， 趋化因子家族成员之一，其基因产物可以促进炎
如 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-18 等细胞因子均因 症因子的表达和炎性细胞的浸润，抑制抗氧化因
在炎症反应中的表达出现不同程度的升高而被称 子表达，加速 DN 进展。敲除 CXCL16 基因的链脲
为促炎细胞因子，它们均可以使患者肾脏的炎症 佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型显示，其体
反应和纤维化进一步加重，从而在一定程度上加 内免疫炎症反应明显减轻，空腹血糖、24 h 尿蛋
［9］
速 DN 的进展。 白、甘油三酯以及胆固醇水平也得到明显改善 。
［10］
TNF-α 作为体内最重要的炎性细胞因子，除 Araújo 等 也提出嗜酸性粒细胞趋化因子可能与
- -
了可以激活信号通路核因子 κB（NF κB）促进 DN 肾脏组织间质炎症的进展有关：与对照组相比，
DN 的进展外，还可以直接刺激肾脏的细胞毒性细 DN 组肾脏组织嗜酸性粒细胞趋化因子的表达增加；
［4］
胞生成增加，诱导肾脏损伤。Lampropoulou 等 的 与肾脏病理切片无间质炎症和炎症浸润只局限于
研究显示，TNF-α 相关信号通路激活后可能和 T 小管周围的患者相比，炎症浸润扩散至小管以外
淋巴细胞协同参与 DN 体内的炎症反应从而促进其 的 DN 趋化因子的表达更高，而且其表达水平与患
［11］
发生发展。他们在对比 87 例糖尿病患者后发现， 者 eGFR 呈现明显的负相关。另外 Siddiqui 等 还
其体内 TNF-α、TNF 相关受体（TNFR） 、细胞毒 发现单核细胞趋化蛋白 -1（MCP-1）作为趋化因
性 T 淋巴细胞相关蛋白 -4 的水平随着尿白蛋白 / 子之一也与血糖和炎症水平的标志物存在相关性，
- - -
肌酐比值（ACR）的升高而升高，随后的多因素分 肾小管 MCP 1 的水平升高使 IL 6 和 TNF α 水平
-
析显示血清 TNFR 和尿 TNF α 增加是 ACR 升高 随之升高，加重体内的炎症反应，从而导致尿蛋
的危险因素。研究结果提示 TNF-α 在糖尿病肾损 白增加和 eGFR 降低，表明 MCP-1 可通过炎症导
伤中起着重要的作用。 致肾损伤，进一步加速 DN 进展。
- -
IL 1β 是 IL 1 的主要成分之一，是组织炎症 3. 黏附分子
的主要调节因子，可介导足细胞的炎症反应，同 黏附分子在细胞表面表达，可以促进白细胞
时 其 水 平 与 DN 患 者 的 尿 蛋 白 水 平 以 及 发 展 至 与血管内皮细胞之间的黏附。在白细胞浸润所致
［5］
ESRD 的时间密切相关 。IL-6 也是人体内的炎性 的炎性反应中，首先是白细胞与内皮细胞一起滚
- - -
细胞因子之一，其与 IL 1β 在 DN 的肾脏表达中 动，然后白细胞再通过细胞间黏附分子 1（ ICAM
- -
存在强相关性，两者在患者体内的表达共同升高， 1）和血管细胞黏附分子 1（ VCAM 1）的介导与内
加重肾脏的炎症反应，导致肾脏出现结构和功能 皮紧密黏附，最终形成炎症反应。既往的研究已
［6］
的改变 。同样，IL-18 也属于促炎细胞因子家族 经证实，DN 大鼠肾脏细胞中 VCAM-1 和 ICAM-1
-
的一员，为 IFN 的诱发因子，在炎症过程中的作 水平显著升高，其可以通过激活 NF κB 信号通路
用比其他细胞因子更具有特异性，其与多种促炎 使得相关炎性细胞因子的表达增加，介导免疫炎
因 子（ 如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α） 的 表 达 相 关， 症和氧化应激等反应，最终导致细胞外基质积聚、
并且随着尿白蛋白排泄率的增加以及 DN 的进展而 系膜肥大、肾小球基底膜增厚，使得肾小球滤过
［7］ ［12］ ［13］
出现明显的升高 。 屏障功能受损，进而使尿蛋白产生增加 。 Hsu 等
2. 趋化因子 也指出 2 型糖尿病的高糖、高脂所引起的肾损害
趋化因子及其受体主要参与细胞的迁移和招 与严重炎症有关，其表现为 ICAM-1、VCAM-1 等
募，根据其功能可分为 “稳态”趋化因子和 “炎 黏附分子的释放增加，这些黏附因子可以黏附白
症”趋化因子。其中炎症趋化因子与促炎机制有 细胞等炎性细胞，促使其产生自由基和卤素物质，
关，它可以诱导白细胞向肾脏募集，引起肾脏组 相继导致氧化应激，加重 DN 的进展。此外由于
［8］
织的炎症反应。Li 等 报道，在高糖处理的小鼠 糖尿病患者 AGE 生成增加，可与其受体（RAGE）
足细胞中 CXC 趋化因子受体 3（CXCR3）表达显 相互作用，刺激黏附因子相关基因在系膜细胞中
著上调，且细胞存活率呈剂量依赖性下降，而在 过表达，加重炎症反应，导致 DN 小鼠肾脏纤维化
- -
敲除 CXCR3 基因后肾脏组织中的炎症反应明显减 改变和肾功能减退，提示 ICAM 1 和 VCAM 1 的水
轻，足细胞的凋亡减少，说明 CXCR3 可以促进 平与 DN 的发生发展相关。而在经过抗氧化剂治疗
DN 肾脏的炎症反应，进而影响肾功能。除此之外， 后的 DN 小鼠体内发现，ICAM-1 和 VCAM-1 的水新医学 2021 年7月 第5 2卷 第7期 479
平明显降低，炎症细胞浸润和肾脏氧化应激反应 时 DN 患者体内持续 Notch 信号通路的激活还可以
［14-15］
也得到抑制，肾脏的病理损伤也明显减轻 。 诱导上皮细胞不完全分化，促进生长因子产生增
4. 炎症信号通路 加，导致体内的炎症反应和细胞增殖，最终加重
［20］ ［21］
在 DN 的发病过程中，多种上游反应（如代 肾脏纤维化 。Lu 等 发现，STZ 诱导的 DN 小
-
谢改变、氧化应激和生态失调）已被证实与肾组 鼠体内的 TNF α 和诱导型一氧化氮合酶产生增加，
织炎症有关。如高血糖可以诱导细胞死亡，使巨 巨噬细胞向 M1 型极化，小鼠的炎症反应加重造成
噬细胞和其他免疫细胞在肾脏中的浸润增加，而 肾脏功能进一步恶化，而减少 Notch-1 的表达后可
AGE 的产生以及与其受体结合可以诱发肾脏氧化 以抑制 Notch 信号通路的激活，从而使上述炎症因
应激和炎症反应。炎症反应的下游，多种促炎因 子产生减少，增加 M2 巨噬细胞的比例，促进足细
子生成增加，会导致肾小球病理结构改变以及肾 胞增殖，延缓肾脏结构和功能的恶化。因此，加
［16］
功能恶化 。在此期间，各种信号通路就起着极其 深对炎症信号通路的认识，对于缓解 DN 的发生发
重要的作用。 展具有重要的意义。
-
NF κB 信号通路是 DN 发生发展中的主要炎症 二、炎症与 DN 的治疗
信号通路之一，也是体内调控 DNA 转录的信号通 炎症作为 DN 发生发展的核心环节，相关炎症
路。DN 患者体内 NF-κB 信号通路被激活可以使多 信号通路与其上游反应和下游产物的靶向治疗成
种炎症细胞因子的表达增加，从而进一步促进炎 为了现今 DN 的研究热点。如汉黄芩素是一种黄酮
［17］
症介导的 DN 发展。Yiu 等 的研究显示，2 型糖 类似物，在经过其治疗的 STZ 诱导糖尿病小鼠体
- - -
尿病小鼠模型的肾脏组织中磷酸化 IκB 与总 IκB 内，炎性因子（如 MCP 1、TNF α 和 IL 1β）的生
之间的比例增加，提示 DN 中 NF-κB 信号通路激 成明显减少，同时相关信号通路 NF-κB 的活性下
活，同时引起 TNF-α、ICAM-1 和趋化因子配体 2 调，从而系膜细胞中纤连蛋白、Ⅳ型胶原、α- 平
- -
（CCL 2）的释放增加，加重肾脏的炎症反应促进 滑肌肌动蛋白以及转化生长因子 β1 的表达降低，
DN 的进展。 达到减轻肾脏纤维化的目的，结果表明了汉黄芩
［22］
JAK/STAT 信号通路的激活也与肾脏损伤和某 素可以通过改善 DN 的炎症来延缓疾病的进展 。
些肾脏疾病的进展密切相关，DN 患者在持续高糖 研究者在葛根治疗 DN 小鼠的研究中同样发现，葛
-
的刺激下，JAK/STAT 信号通路能被炎症趋化因子 根可以通过抑制炎症信号通路 APMK/SIRT1/NF κB
- -
激活，致使体内 STAT3 的表达增多，促进与纤维 相关蛋白的表达，下调小鼠体内 TNF α、IL 6 和
化相关的蛋白生成增加，最终加重 DN 患者的肾 IL-1β 的水平，从而减轻组织氧化应激和炎症反
［18］
脏纤维化。Zhang 等 报道，在 DN 患者的足突 应所致的肾小球基底膜增厚和肾脏纤维化，使血
细胞中，JAK/STAT 信号通路能被炎性细胞因子和 清肌酐、血尿素氮水平下降，阻止了 DN 患者肾功
［23］
趋化因子受体所激活，并下传炎症信号，使 JAK2 能的恶化 。此外，芍药苷也可以通过抑制 JAK/
的表达增加，进一步加重系膜扩张、纤连蛋白积 STAT 信号通路减少巨噬细胞浸润和炎症因子表达
［24］
累、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化以及大量尿 起到肾脏保护作用。Li 等 在应用芍药苷治疗后
蛋白。此外在持续高血糖的环境中，炎性趋化因 的 STZ 诱导糖尿病小鼠体内发现，磷酸化 JAK2
子 CXCL6 也 可 以 激 活 JAK/STAT 信 号 通 路， 使 和 STAT3 的表达降低，从而抑制了炎性因子（如
STAT3 的表达增多，促进纤维相关因子的生成增 MCP-1、TNF-α 和 IL-1β）的上调以及巨噬细胞的
［19］
加，最终加速 DN 患者的肾间质纤维化 。以上研 浸润，炎症减轻，血糖水平得到了改善，尿白蛋
究结果均表明 JAK/STAT 信号通路可以通过参与肾 白排泄率明显降低，达到其通过抑制炎症反应延
- -
脏的炎症反应来加重 DN 患者的肾脏纤维化。 缓 DN 发生发展的目的。胰高血糖素样肽 1（ GLP
除此之外，Notch 蛋白作为细胞膜上的一种跨 1） 类似物利拉鲁肽是治疗2型糖尿病的新型降糖药，
膜受体蛋白，其相关信号通路也可以在高糖、高 可通过抑制 JAK/STAT 信号通路的活性以及热休克
- - -
脂等状态下被激活，参与细胞的凋亡、再生以及 蛋白 70 Toll 样受体 4 轴减少 TNF α、IL 1β 以及
上皮间质转化等多种过程。有研究表明，肾小管 CCL2 的生成，减轻肾脏组织的炎症反应以及胶原
上皮细胞中的 Notch 信号通路激活与小管周围的炎 蛋白的产生，降低肌酐和尿蛋白水平从而延缓 DN
［25-26］
症细胞浸润和肾间质成纤维细胞的增殖有关，同 的肾损害 。另外天花粉凝集素（TKL）可通过480 新医学 2021 年7月 第5 2卷 第7期
-
Heriansyah T. Lp PLA2 selective inhibitor（ Darapladib） effect
抑制 Notch1 的表达来抑制 Notch 信号通路的激活，
- -
in lowering the expression level of IL 1B and IL 6 in the renal at
进而阻断巨噬细胞向促炎 M1 型极化，增加 M2 型
type 2 diabetes mellitus. Vasc Health Risk Manag， 2019， 15 ：
巨噬细胞的比例，抑制炎症反应，促进足细胞的
-
503 508.
［21］
增殖能力来减轻肾脏结构和功能的恶化 。除了上
-
［7］ Yaribeygi H， Atkin SL， Sahebkar A. Interleukin 18 and diabetic
-
述信号通路的靶向治疗外，人们还在糖尿病小鼠 nephropathy： a review. J Cell Physiol， 2019， 234（5） ：5674
5682.
- -
的研究中发现，IL 6 受体抗体可以通过与 IL 6 受
［8］ Li MX， Zhao YF， Qiao HX， Zhang YP， Li XJ， Ren WD， Yu
体结合从而显著抑制 DN 的炎症反应、氧化应激和
-
P. CXCR3 knockdown protects against high glucose induced
IL-6 介导的相关信号通路活性，此外其还能通过
podocyte apoptosis and inflammatory cytokine production at the
-
抑制 IL 17A 的生成而减弱体内炎症小体 NOD 样受
onset of diabetic nephropathy. Int J Clin Exp Pathol， 2017， 10
-
（8） ：8829 8838.
体蛋白 3 的激活，最终使肾小球系膜基质的累积
［27］ ［28］
［9］ Ye Y， Chen Q， Li J， Jin L， Zheng J， Li X， Lin Z， Gong F.
减少，从而降低尿蛋白 。此外 Mizuno 等 在应
CXCL16 deficiency attenuates diabetic nephropathy through
用黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他治疗 DN 小鼠后同
decreasing oxidative stress and inflammation. Biochem Biophys
样发现，经非布司他处理后的 DN 小鼠体内上调的
-
Res Commun， 2017， 491（3） ：848 854.
炎症细胞因子的表达都有明显下降，炎症趋化因
［10］ Araújo LS， Torquato BGS， da Silva CA， Dos Reis Monteiro
MLG， Dos Santos Martins ALM， da Silva MV， Dos Reis MA，
子的生成在体内也有下降的趋势，在尿酸水平显
Machado JR. Renal expression of cytokines and chemokines in
著降低的同时肾功能也得到相应改善，阻止了 DN
diabetic nephropathy. BMC Nephrol， 2020， 21（1） ：308.
病情的发展。
-
［11］ Siddiqui K， Joy SS， Al Rubeaan K. Association of urinary
三、总结及展望
- -
monocyte chemoattractant protein 1（ MCP 1） and kidney injury
糖尿病是现今全球主要的健康问题，DN 是其 - -
molecule 1（ KIM 1） with risk factors of diabetic kidney disease
in type 2 diabetes patients. Int Urol Nephrol， 2019， 51（8）：
主要的慢性并发症之一，也是糖尿病患者死亡的
-
1379 1386.
主要原因之一。对于 DN 的治疗仍然是控制血糖、
［12］ Yunlei D， Qiuling F， Xu W， Qianwen Z， Xu C， Li X， Lining
血压等相关代谢指标以及应用 RAAS 抑制剂等，
-
W. Transient high glucose stimulation induces persistent
而炎症反应作为 DN 发生发展的关键一环，为今后
inflammatory factor secretion from rat glomerular mesangial cells
DN 的防治带来了新的研究方向。以特定的炎症分 via an epigenetic mechanism. Cell Physiol Biochem， 2018， 49
-
（5） ：1747 1754.
子或炎症信号通路作为靶点的治疗很有可能成为
［13］ Hsu JD， Wu CC， Hung CN， Wang CJ， Huang HP. Myrciaria
日后延缓 DN 进展的新策略。
cauliflora extract improves diabetic nephropathy via suppression
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参? 考? 文? 献
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（本文编辑：林燕薇） |
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