1_时间化疗在妇科肿瘤治疗中的研究进展

· 470 · 中国实用妇科与产科杂志 2023 年 4 月 第 39 卷 第 4 期
综述与讲座
DOI ： 10. 19538 /j . fk 2023040118
时间化疗在妇科肿瘤治疗中的研究进展
王福媛 ， 王朝霞 ， 赵 乐
关键词 ： 时间化疗 ； 化疗药物 ； 时辰药理学 ； 生物钟节律 ； 肿瘤
Keywords ： time chemotherapy ； chemotherapy drugs ； chronopharmacology ； circadian rhythm ； tumour
中图分类号 ： R 737. 33 文献标志码 ： A
目 前 ， 肿 瘤 是 全 球 常 见 的 疾 病 ， 其 特 征 之 一 是 不 受 控 PER 3 ） 、 隐 花 色 素 （ cryptochrome ， CRY ） 家 族 包 括 （ CRY 1 、
制 的 增 殖 。 尽 管 在 诊 断 、 手 术 、 化 疗 和 放 射 治 疗 方 面 取 得 CRY 2 ） 、 昼 夜 节 律 运 动 输 出 周 期 故 障 （ circadian locomotor
了 进 展 ， 但 恶 性 肿 瘤 的 存 活 率 仍 然 很 低 ， 在 所 有 疾 病 中 死 output cycles kaput ， CLOCK ） 、 脑 和 肌 肉 组 织 芳 香 烃 受 体 核
亡 率 较 高 ， 晚 期 患 者 预 后 差 ， 复 发 率 高 。 肿 瘤 的 治 疗 方 式 转 运 蛋 白 的 类 似 蛋 白 1 （ brain and muscle ARNT-like protein
多 样 ， 包 括 传 统 的 手 术 治 疗 以 及 各 种 放 化 疗 。 常 规 化 疗 药 1 ， BMAL 1 ） 、 酪 氨 酸 激 酶 1ε （ casein kinase 1 ε ， CK 1 ε ） 、 永 恒
物 的 用 药 原 则 是 不 断 增 加 化 疗 剂 量 ， 直 到 达 到 最 大 的 体 细 蛋 白 （ timeless ， TIM ） 、 神 经 元 PAS 域 蛋 白 2 （ neuronal PAS do ?
胞 毒 性 和 最 大 的 身 体 耐 受 剂 量 ， 此 时 虽 然 能 对 肿 瘤 细 胞 产 main protein 2 ， NPAS 2 ） 和 视 磺 酸 受 体 相 关 的 孤 儿 受 体 α
生 较 大 的 杀 伤 作 用 ， 但 也 对 正 常 细 胞 造 成 了 较 大 范 围 的 不 （ retinoic acid receptor-related orphan receptor α ， ROR α ）
［ 5 ］
可 逆 性 损 伤 。 时 间 化 疗 则 是 选 择 在 化 疗 药 物 作 用 最 佳 的 等 。 脑 和 肌 肉 芳 香 烃 受 体 核 转 位 器 1 （ brain and muscle
时 间 段 给 药 ， 不 但 可 提 高 药 物 的 有 效 性 ， 而 且 还 可 降 低 对 aromatic hydrocarbon receptor nuclear translocator 1 ， BMAL 1 ）
正 常 细 胞 的 毒 性 ， 尽 快 控 制 病 情 ， 延 长 患 者 的 生 存 期 。 目 和 CLOCK 是 激 活 因 子 ， PER 1 、 PER 2 、 CRY 1 和 CRY 2 是 抑 制
前 ， 时 间 化 疗 已 经 用 于 不 同 肿 瘤 的 治 疗 ， 尤 其 是 在 妇 科 肿 因 子 ， 它 们 构 成 了 核 心 振 荡 器 的 重 要 部 分 。 生 物 钟 调 控 的
瘤 方 面 ， 其 作 为 一 种 可 供 选 择 的 治 疗 手 段 在 临 床 上 得 到 了 转 录 - 翻 译 反 馈 回 路 中 的 一 个 反 馈 回 路 为 ： CLOCK 和
一 定 的 应 用 。 本 文 就 生 物 钟 节 律 的 发 生 机 制 、 肿 瘤 与 生 物 BMAL 1 形 成 的 异 二 聚 体 （ 即 CLOCK/BMAL 1 ） 与 钟 控 基 因 启
钟 节 律 的 相 关 性 、 时 间 化 疗 药 物 的 作 用 机 制 以 及 时 间 化 疗 动 子 区 的 E-BOX 结 合 ， 促 进 PERs 、 CRYs 的 表 达 ； PER 与
在肿瘤治疗中的应用进行阐述 。 CRY 在 细 胞 质 富 集 ， 并 进 行 一 系 列 的 翻 译 后 修 饰 ， 当 累 积
达 到 临 界 值 时 ， 就 会 进 入 细 胞 核 反 过 来 抑 制 CLOCK/BMAL 1
［ 5- 6 ］
1 生物钟节律 的 活 性 ， 从 而 抑 制 自 身 基 因 的 转 录 。 另 一 个 反 馈 回 路
生 物 钟 节 律 是 产 生 和 调 节 生 命 活 动 的 内 在 机 制 ， 其 实 为 ： REV-ERB （ REV-ERB/ROR response element ） 是 BMAL 1
［ 1 ］ ［ 5 ， 7 ］
质 是 一 种 内 源 性 的 计 时 系 统 。 生 物 钟 节 律 包 括 昼 夜 节 负 调 控 因 子 ， ROR 是 正 调 节 因 子 。 研 究 表 明 ， 哺 乳 动 物
律 、 月 节 律 和 潮 汐 节 律 等 多 种 表 现 形 式 ， 其 中 以 昼 夜 节 律 中 有 许 多 的 时 钟 基 因 ， 它 们 可 能 直 接 参 与 核 心 时 钟 机 制 的
［ 4 ］
最 为 常 见 ， 昼 夜 节 律 是 以 一 天 为 周 期 的 内 在 生 物 钟 。 昼 夜 调节 ， 或者翻译后调节核心时钟蛋白活性 。
节 律 系 统 是 生 物 体 所 有 振 荡 器 的 整 体 ， 其 起 搏 器 位 于 下 丘
［ 2 ］
脑 腹 侧 的 视 交 叉 上 核 （ suprachiasmatic nucleus ， SCN ） 。 2 肿瘤与生物钟节律的相关性
SCN 通 过 温 度 、 激 素 水 平 和 自 主 神 经 系 统 等 对 机 体 产 生 控 昼 夜 节 律 紊 乱 会 导 致 许 多 疾 病 的 发 生 ， 这 些 疾 病 包 括
［ 8 ］
制 作 用 ， 并 通 过 视 网 膜 下 丘 脑 束 接 收 光 时 间 线 索 ， 将 昼 夜 肿 瘤 、 代 谢 性 疾 病 、 心 脑 血 管 疾 病 、 睡 眠 障 碍 和 抑 郁 症 等 。
节 律 阶 段 重 置 为 环 境 光 暗 周 期 ， 并 将 昼 夜 节 律 信 号 发 送 到 其 中 与 昼 夜 节 律 紊 乱 关 系 最 为 密 切 的 是 肿 瘤 的 发 生 发 展 ，
［ 3 ］
下 游 大 脑 区 域 和 身 体 组 织 ， 以 协 调 昼 夜 节 律 的 时 间 。 在 肿 瘤 的 形 成 是 在 致 瘤 因 子 的 作 用 下 ， 细 胞 周 期 发 生 紊 乱 的
［ 9 ］
分 子 水 平 上 ， 细 胞 的 时 钟 机 制 涉 及 几 个 参 与 正 向 和 负 向 转 结果 。
［ 4 ］
录 反 馈 回 路 的 调 控 钟 控 基 因 （ clock control genes ， CCGs ） ， 目 前 研 究 的 多 种 肿 瘤 中 普 遍 都 存 在 时 钟 基 因 突 变 或
［ 10 ］
包 括 ： 周 期 蛋 白 （ period ， PER ） 家 族 （ 包 括 PER 1 、 PER 2 、 表 达 异 常 。 在 人 体 的 各 种 细 胞 中 ， 生 物 钟 直 接 或 间 接 调
节 基 因 的 表 达 ， 进 而 参 与 许 多 细 胞 过 程 ， 如 ： 营 养 代 谢 、 氧
基 金 项 目 ： 山 西 省 医 学 重 点 科 研 项 目 重 点 攻 关 专 项
［ 11 ］
化 还 原 调 控 、 DNA 损 伤 修 复 、 蛋 白 质 折 叠 、 细 胞 分 泌 等 。
（ 2021XM 36 ）
昼 夜 节 律 的 紊 乱 会 导 致 基 因 发 生 突 变 或 异 常 表 达 ， 尤 其 是
作 者 单 位 ： 山 西 医 科 大 学 第 一 医 院 ， 山 西 太 原 030001
BMAL 1 和 PER 2 的 缺 失 和 突 变 ， 会 破 坏 细 胞 过 程 ， 形 成 有 利
通 讯 作 者 ： 王 朝 霞 ， 电 子 信 箱 ： 13835181196 @ 163. com中国实用妇科与产科杂志 2023 年 4 月 第 39 卷 第 4 期 · 471 ·
［ 10 ， 12 ］ ［ 22 ］
于 肿 瘤 发 生 发 展 的 微 环 境 ， 增 加 肿 瘤 的 发 生 。 肿 瘤 发 应 率 和 反 应 时 间 、 降 低 肿 瘤 转 移 率 。 在 日 常 工 作 中 可 以
生 发 展 所 需 的 微 环 境 是 酸 性 缺 氧 的 ， 有 研 究 表 明 ， 缺 氧 可 根 据 每 位 患 者 的 昼 夜 节 律 、 病 情 进 展 以 及 身 体 状 况 来 制 定
［ 21 ］
能 会 激 活 低 氧 诱 导 因 子 （ hypoxia inducible factor ， HIF ） 与 昼 具体的化疗方案 。
夜 节 律 相 关 的 基 因 如 PER 2 、 CRY 1 相 互 作 用 ， 既 可 以 引 起
肿 瘤 生 长 、 侵 袭 和 糖 酵 解 的 基 因 表 达 ， 改 变 肿 瘤 的 行 为 ， 也 4 化疗药物
［ 10 ］
可 以 引 起 昼 夜 节 律 的 改 变 。 有 些 与 昼 夜 节 律 相 关 的 时 生 物 钟 通 过 肝 脏 调 控 着 药 物 的 清 除 和 解 毒 ， 其 具 体 的
［ 13 ］ ［ 23 ］
钟 蛋 白 也 参 与 肿 瘤 的 发 生 发 展 。 无 限 的 细 胞 增 殖 是 肿 作 用 机 制 可 能 决 定 了 化 疗 药 物 的 给 药 时 间 ； 大 多 数 化 疗
瘤 独 有 的 特 征 ， 有 研 究 表 明 ， 肿 瘤 细 胞 中 PER 1 的 缺 失 会 移 药 物 对 于 癌 细 胞 和 正 常 细 胞 均 具 有 毒 性 作 用 ， 尤 其 是 在 细
除 细 胞 周 期 中 的 调 节 成 分 ， 使 生 物 钟 基 因 表 达 紊 乱 ， 从 而 胞 分 裂 的 过 程 中 ， 但 可 能 会 因 为 给 药 时 间 的 不 同 而 发 生 变
引 起 与 细 胞 增 殖 相 关 的 基 因 表 达 增 加 ， 凋 亡 基 因 表 达 下 化 ； 如 果 在 人 体 耐 受 性 最 好 的 时 间 段 给 予 化 疗 药 物 ， 不 但
［ 5 ， 10 ］
降 ， 引 起 细 胞 的 无 限 增 殖 ， 进 而 促 进 肿 瘤 的 发 生 。 代 谢 可 以 加 强 对 癌 细 胞 的 杀 伤 力 ， 而 且 还 能 减 少 对 正 常 细 胞 的
［ 8 ］
状 态 的 改 变 也 是 肿 瘤 细 胞 的 特 征 之 一 ， 昼 夜 节 律 调 节 不 同 毒 性 作 用 。 化 疗 药 物 的 时 间 药 理 学 理 论 依 据 如 下 ： 还 原
［ 14 ］
器 官 的 分 解 代 谢 、 合 成 代 谢 以 及 细 胞 代 谢 ； 既 往 研 究 表 型 谷 胱 甘 肽 可 在 细 胞 内 逆 转 铂 类 、 烷 化 剂 和 蒽 环 类 药 物 的
明 ， 昼 夜 节 律 基 因 紊 乱 会 导 致 小 鼠 肝 脏 代 谢 改 变 ， 从 而 导 细 胞 毒 性 ， 保 护 正 常 细 胞 内 的 活 性 物 质 不 受 化 疗 药 物 的 破
［ 15 ］ ［ 22 ］
致 肝 癌 的 发 生 。 分 子 昼 夜 节 律 钟 通 过 调 控 铁 代 谢 参 与 坏 ， 但并不影响化疗药物的效果 。
［ 7 ］
肿 瘤 细 胞 增 殖 。 免 疫 系 统 的 破 坏 可 以 使 肿 瘤 细 胞 避 开 免 氟 尿 嘧 啶 （ 5 -FU ） 是 一 种 嘧 啶 类 似 物 ， 属 于 抗 代 谢 药 物
［ 16 ］ ［ 19 ］
疫 监 视 ， 从 而 有 利 于 肿 瘤 的 生 长 。 同 时 昼 夜 节 律 的 破 坏 的 一 种 ， 主 要 作 用 于 细 胞 的 S 期 。 氟 尿 嘧 啶 的 代 谢 限 速
［ 3 ， 17 ］
会 导 致 自 然 杀 伤 细 胞 活 性 减 弱 ， 加 速 肿 瘤 的 生 长 。 随 酶 （ dihydropyrimidine dehydrogenase ， DPD ） 的 活 性 高 峰 一 般
着 肿 瘤 的 发 展 ， 越 趋 于 晚 期 ， 生 物 节 律 表 现 越 异 常 （ 如 周 期 在 凌 晨 ， 此 时 给 药 可 提 高 机 体 耐 受 性 ， 同 时 也 可 以 减 少 对
［ 17 ， 21- 22 ］
改 变 、 振 幅 下 降 ） ， 生 物 钟 节 律 本 身 也 参 与 了 癌 细 胞 的 发 生 正常细胞的杀伤性 。
［ 12 ］
和发展 。 伊 马 替 尼 ， 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ， 可 以 抑 制 包 括 Abl （ bcr-
abl 嵌 合 产 物 ） 、 KIT 和 PDGF 等 在 内 的 具 有 酪 氨 酸 激 酶 活 性
3 时间化疗 的 受 体 。 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 对 癌 细 胞 生 长 的 抑 制 作 用 在 白
随 着 对 生 物 钟 节 律 以 及 化 疗 药 物 的 深 入 研 究 ， 人 们 逐 天 比 在 晚 上 更 有 效 ， 这 主 要 与 癌 细 胞 上 PDGF 受 体 酪 氨 酸
［ 17 ， 19 ］
渐 形 成 了 时 间 化 疗 的 概 念 ， 即 以 人 体 24 h 的 昼 夜 节 律 以 及 激酶活性的昼夜节律有关 。
时 间 药 理 学 为 依 据 ， 结 合 个 体 药 代 动 力 学 参 数 、 药 效 动 力 抗 肿 瘤 药 物 尼 洛 替 尼 可 抑 制 细 胞 内 磷 酸 化 酪 氨 酸 激
学 参 数 ， 制 定 适 合 患 者 且 药 物 疗 效 最 好 、 毒 性 最 小 的 化 疗 酶 相 关 的 表 皮 生 长 因 子 受 体 （ EGFR 的 致 癌 基 因 ） ， 而 EGFR
方 案 ， 以 尽 快 控 制 病 情 ， 延 长 生 存 期 。 昼 夜 节 律 可 以 通 过 参 与 肿 瘤 的 扩 散 、 转 移 和 血 管 生 成 。 据 研 究 表 明 ， 尼 洛 替
给 药 时 间 影 响 抗 癌 药 物 的 药 代 动 力 学 、 靶 器 官 毒 性 和 抗 肿 尼 的 抗 肿 瘤 活 性 具 有 剂 量 时 间 依 赖 性 ， 其 在 白 天 给 药 要 比
［ 3 ， 13 ， 18 ］ ［ 21 ］
瘤活性 。 夜间更有效 。
时 间 药 理 学 是 药 理 学 的 一 个 分 支 ， 其 目 的 是 通 过 研 究 顺 铂 （ DDP ） 和 奥 沙 利 铂 （ L-OHP ） 是 一 种 含 铂 的 抗 癌 药
个 体 的 生 物 钟 节 律 ， 确 定 不 同 药 物 的 最 佳 给 药 时 间 ， 从 而 物 ， 其 作 用 机 制 与 还 原 性 谷 胱 甘 肽 （ GSH ） 在 体 内 分 泌 的 昼
［ 19 ］ ［ 13 ， 17 ］
提 高 治 疗 效 果 、 降 低 副 反 应 。 时 间 药 理 学 的 基 础 是 昼 夜 夜 节 律 有 关 。 GSH 的 分 泌 高 峰 一 般 在 下 午 ， 铂 类 药 物
节 律 系 统 通 过 控 制 药 物 代 谢 、 解 毒 、 转 运 、 以 及 生 物 活 性 、 最 佳 的 给 药 时 间 是 10: 00 ～ 22 : 00 （ 持 续 12 h ） ， 高 峰 在
［ 20 ］ ［ 16 ， 24 ］
消 除 分 子 药 物 靶 点 来 确 定 药 物 地 最 佳 给 药 时 间 。 有 关 16: 00 。 按 照 时 间 调 节 方 案 应 用 基 于 顺 铂 的 化 疗 可 减
［ 21 ］
化 疗 给 药 时 机 的 研 究 表 明 ， 在 最 佳 给 药 时 间 给 予 化 疗 药 物 少副反应的发生 。
可 以 减 少 许 多 不 良 反 应 的 发 生 ， 如 炎 症 的 发 生 以 及 白 细 胞 综 上 所 述 ， 可 在 不 同 时 间 给 予 化 疗 药 物 ， 绝 大 数 化 疗
减 少 ， 即 乳 腺 、 子 宫 内 膜 、 肾 脏 、 前 列 腺 、 子 宫 颈 、 卵 巢 和 结 药 物 的 给 药 时 间 是 10: 00 ～ 22 : 00 （ 持 续 12 h ） ， 高 峰 在
［ 21 ］
肠直肠等相关肿瘤疾病的白细胞计数下降 。 16: 00 ， 在 此 期 间 药 物 的 疗 效 可 以 达 到 最 大 ， 毒 性 及 副 反 应
［ 17 ， 24 ］
正 常 细 胞 与 肿 瘤 细 胞 的 生 物 节 律 不 同 ， 即 肿 瘤 细 胞 分 可以降到最小 。
裂 活 跃 的 时 期 正 好 能 避 开 正 常 细 胞 分 裂 活 跃 的 时 期 ， 这 为
［ 16 ］
癌 症 患 者 时 间 化 疗 奠 定 了 理 论 基 础 。 晚 期 癌 症 尤 其 是 5 时间化疗在妇科肿瘤中的研究进展
出 现 远 处 转 移 的 患 者 一 般 情 况 下 对 于 化 疗 药 物 的 耐 受 性 5. 1 卵 巢 癌 在 女 性 生 殖 器 官 中 ， 卵 巢 作 为 女 性 最 主 要 的
较 差 ， 即 便 在 化 疗 的 过 程 减 少 药 物 剂 量 ， 也 会 发 生 不 良 反 激 素 分 泌 器 官 ， 其 激 素 产 生 受 到 月 规 律 、 昼 夜 节 律 的 调 控
［ 8 ］ ［ 25 ］
应 ， 从 而 使 患 者 难 以 耐 受 。 一 项 针 对 癌 症 时 间 化 疗 的 研 影 响 ； 卵 巢 癌 的 死 亡 率 在 妇 科 恶 性 肿 瘤 中 居 首 位 ， 对 女
［ 21 ］ ［ 26 ］
究 初 步 表 明 ， 患 者 对 于 时 间 化 疗 的 耐 受 性 较 好 。 时 间 化 性 健 康 造 成 严 重 威 胁 ； 目 前 很 多 研 究 已 经 证 实 夜 班/ 倒 班
疗 相 对 于 常 规 化 疗 的 优 点 在 于 降 低 药 物 毒 性 、 提 高 肿 瘤 反 女 工 的 卵 巢 癌 发 病 率 明 显 升 高 ， 具 体 的 作 用 机 制 尚 不 清· 472 · 中国实用妇科与产科杂志 2023 年 4 月 第 39 卷 第 4 期
［ 27 ］ ［ 28 ］
楚 。 时 间 化 疗 对 卵 巢 癌 的 治 疗 发 挥 着 重 要 的 作 用 。 较 低 。 时 间 化 疗 正 在 成 为 一 种 新 的 抗 癌 疗 法 ， 可 以 提 高 化
［ 29 ］
Roosendaal 等 对 卵 巢 癌 患 者 定 时 给 予 卡 培 他 滨 治 疗 ， 癌 疗 药 物 的 有 效 性 ， 降 低 其 最 高 耐 受 剂 量 和 毒 性 反 应 ， 减 少
症 可 以 得 到 部 分 缓 解 。 多 项 研 究 利 用 “ ADM （ 多 柔 比 星 ） + 对 人 体 正 常 细 胞 的 损 伤 ， 还 可 以 延 长 患 者 的 生 存 期 ， 提 高
DDP （ 顺 铂 ） ” 时 间 化 疗 方 案 来 治 疗 卵 巢 癌 患 者 ， ADM 在 早 其 生 存 质 量 。 目 前 ， 时 间 化 疗 在 各 种 肿 瘤 疾 病 的 治 疗 中 得
上 6 点 给 药 ， DDP 在 12 h 后 给 药 ， 与 下 午 6 点 给 予 相 同 剂 量 到 初 步 应 用 ， 尤 其 是 在 妇 科 肿 瘤 中 ， 但 由 于 个 体 间 的 药 物
药 物 的 患 者 相 比 ， 晚 期 卵 巢 癌 患 者 的 生 存 率 显 着 提 高 。 如 暴 露 、 药 代 动 力 学 及 药 效 学 存 在 较 大 差 异 ， 时 间 化 疗 需 要
果 将 给 药 时 间 的 先 后 顺 序 改 变 ， 则 生 存 率 将 降 低 。 与 此 同 结 合 患 者 自 身 内 部 的 昼 夜 节 律 、 病 情 进 展 以 及 身 体 状 况 制
时 ， 该 研 究 表 明 ， ADM 不 仅 能 提 高 疗 效 ， 而 且 还 可 以 降 低 对 定 适 合 患 者 的 个 体 化 化 疗 方 案 ， 故 其 疗 效 低 于 预 期 水 平 。
［ 17 ， 30 - 31 ］
正常细胞的毒性 。 目 前 ， 国 内 外 对 于 妇 科 肿 瘤 时 间 化 疗 的 研 究 依 然 处 于 初 级
5. 2 子 宫 内 膜 癌 子 宫 内 膜 癌 （ uterine corpus endometrial 阶 段 ， 对 于 化 疗 药 物 的 分 子 机 制 、 时 间 药 理 学 以 及 具 体 的
cancer ， UCEC ） 是 最 常 见 的 妇 科 恶 性 肿 瘤 之 一 ， 其 发 病 率 在 给 药 时 间 的 研 究 尚 不 清 晰 ， 有 待 进 一 步 深 入 研 究 ， 在 将 来
［ 32 ］ ［ 42- 43 ］
妇 科 恶 性 肿 瘤 中 居 于 高 位 ， 晚 期 患 者 的 5 年 生 存 率 较 低 。 时间化疗有望成为治疗妇科肿瘤的新方法 。
国 际 癌 症 研 究 机 构 （ International Agency for Researchon
Cancer ， IARC ） 的 数 据 显 示 ， UCEC 的 发 病 率 正 在 迅 速 上
参 考 文 献
［ 33 ］
升 。 越 来 越 多 的 流 行 病 学 数 据 表 明 ， 夜 班 工 作 会 使 子 宫
［ 1 ］ Ono D ， Honma KI ， Honma S . GABAergic mechanisms in the
内 膜 癌 风 险 增 加 ， PER 1 基 因 的 下 调 会 破 坏 昼 夜 节 律 ， 这 可
suprachiasmatic nucleus that influence circadian rhythm ［ J ］ . J
［ 34 - 36 ］
能 有 利 于 子 宫 内 膜 癌 细 胞 的 存 活 。 既 往 研 究 表 明 ， 采
Neurochem ， 2021 ， 157 （ 1 ） ： 31 - 41.
用 多 柔 比 星 和 DDP 时 间 化 疗 方 案 治 疗 晚 期 或 复 发 性 子 宫
［ 2 ］ Yu F ， Liu Y ， Zhang R ， et al . Recent advances in circadian-
内 膜 癌 患 者 的 结 果 显 示 ， 其 有 效 率 、 无 进 展 生 存 期 以 及 总
regulated pharmacokinetics and its implications for
［ 17 ， 37 ］
生存期均获得阳性结果 。 chronotherapy ［ J ］ . Biochem Pharmacol ， 2022 ， 203 ： 115185 .
［ 3 ］ Puppala A ， Rankawat S ， Ray S . Circadian timekeeping in
5. 3 子 宫 颈 癌 子 宫 颈 癌 被 认 为 是 第 三 大 最 常 见 的 恶 性
anticancer therapeutics ： an emerging vista of
肿 瘤 以 及 世 界 女 性 癌 症 相 关 死 亡 的 主 要 原 因 之 一 ， 由 于 疫
［ 38- 39 ］ chronopharmacology research ［ J ］ . Curr Drug Metab ， 2021 ， 22
苗 的 接 种 和 筛 查 ， 其 发 病 率 和 死 亡 率 正 在 下 降 。 子 宫
（ 13 ） ： 998 - 1008 .
颈 癌 的 治 疗 方 式 包 括 手 术 治 疗 、 放 疗 、 化 疗 ， 其 中 子 宫 颈 癌
［ 4 ］ Zhou L ， Zhang Z ， Nice E ， et al . Circadian rhythms and cancers ：
［ 40 ］ ［ 38 ］
的 时 间 化 疗 通 常 是 以 顺 铂 为 基 础 。 Wang 等 研 究 表
the intrinsic links and therapeutic potentials ［ J ］ . J Hematol
明 ， PER 2 通 过 抑 制 PI 3 K/AKT 途 径 降 低 了 多 药 耐 药 蛋 白 的
Oncol ， 2022 ， 15 （ 1 ） ： 21 .
表 达 和 EMT 通 路 激 活 ， 提 高 子 宫 颈 癌 的 时 间 化 疗 疗 效 。
［ 5 ］ 高 东 晓 ， 刘 丹 ， 郭 强 ， 等 . 生 物 钟 在 肿 瘤 调 控 中 的 研 究 进
［ 41 ］
Yang 等 关 于 子 宫 颈 癌 患 者 接 受 放 化 疗 的 时 间 行 为 异 质
展 ［ J ］ . 基础医学与临床 ， 2020 ， 40 （ 11 ） ： 1561- 1564 .
性 研 究 表 明 ， 时 间 化 疗 可 能 为 子 宫 颈 癌 治 疗 提 供 辅 助 或 者
［ 6 ］ Maywood ES ， Chesham JE ， Winsky-Sommerer R ， et al .
替代选择 。
Circadian chimeric mice reveal an interplay between the
suprachiasmatic nucleus and local brain clocks in the control of
6 时间化疗在其他系统肿瘤中的研究进展
sleep and memory ［ J ］ . Front Neurosci ， 2021 ， 15 ： 639281 .
对 转 移 性 结 直 肠 癌 患 者 给 予 时 间 化 疗 方 案 ， 疗 效 有 所 ［ 7 ］ Ohdo S . Chrono-drug discovery and development based on
circadian rhythm of molecular ， cellular and organ level ［ J ］ . Biol
提 高 ， 皮 肤 毒 性 、 腹 泻 和 周 围 神 经 病 变 等 毒 副 反 应 会 明 显
［ 13 ］
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缓 解 。 对 晚 期 鼻 咽 癌 患 者 采 用 定 时 给 药 方 案 ， 口 腔 炎 症
［ 34 ］
［ 8 ］ Lee Y ， Field JM ， Sehgal A . Circadian rhythms ， disease and
的 副 反 应 明 显 减 少 。 患 者 的 局 部 控 制 率 有 所 提 高 ， 不 良
chronotherapy ［ J ］ . J Biol Rhythms ， 2021 ， 36 （ 6 ） ： 503- 531.
［ 3 ， 34 ］
反 应 减 轻 。 应 用 时 间 化 疗 方 案 治 疗 晚 期 胃 癌 病 人 ， 时
［ 9 ］ Patel SA ， Kondratov RV . Clock at the core of cancer
间 化 疗 的 血 液 系 统 （ 白 细 胞 减 少 ） 、 胃 肠 道 不 适 及 外 周 神 经
development ［ J ］ . Biology （ Basel ） ， 2021 ， 10 （ 2 ） ： 150.
［ 17 ］
毒 性 等 毒 副 反 应 明 显 降 低 。 时 间 化 疗 不 仅 可 以 提 高 治
［ 10 ］ Kinouchi K ， Sassone-Corsi P . Metabolic rivalry ： circadian
［ 3 ， 20 ， 31 ］
疗 效 果 ， 而 且 还 可 以 改 善 病 人 的 生 存 质 量 。 对 激 素
homeostasis and tumorigenesis ［ J ］ . Nat Rev Cancer ， 2020 ， 20
受 体 阳 性 乳 腺 癌 采 用 定 时 给 予 他 莫 昔 芬 治 疗 ， 潮 热 、 情 绪
（ 11 ） ： 645 - 661 .
波 动 、 关 节 疼 痛 、 体 重 增 加 等 毒 副 反 应 明 显 减 少 ， 但 疗 效 尚
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［ 17 ， 35 ］
不明显 。
chronotherapy opportunities in cancer treatment ［ J ］ . Semin Cell
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7 结语
［ 12 ］ Xuan W ， Khan F ， James CD ， et al . Circadian regulation of
近 年 来 ， 人 们 逐 渐 认 识 到 常 规 化 疗 对 癌 细 胞 和 正 常 细 cancer cell and tumor microenvironment crosstalk ［ J ］ . Trends
胞 均 会 产 生 严 重 的 影 响 ， 导 致 化 疗 无 法 继 续 ， 患 者 存 活 率 Cell Biol ， 2021 ， 31 （ 11 ） ： 940 - 950 .中国实用妇科与产科杂志 2023 年 4 月 第 39 卷 第 4 期 · 473 ·
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