烟酰胺单核苷酸成为抗衰老的"冉冉新星"随着近年来科技的造福以及医学卫生事业的巨大进步，我国人均寿命得到了显著的提高。国家统计局公布的第七次全
国人口普查主要数据显示，我国60岁及以上人口有2.64亿，占总人口的18.7%；65岁及以上人口有1.9亿，占总人口的13.5%。
人口老龄化将是我国未来发展的重要基本国情。人口老龄化不断加深的态势使我们意识到衰老这个"无情的杀手"需要得到更多的科学研究。生老病
死是自然规律，人总是不可避免地衰老，当今有效干预衰老已不再是单纯追求长寿的美好夙愿，而是通过对人类衰老过程中基础机制的理解，以建立
在健康的基础上，追求增加健康寿命，也就是最大程度地促进健康衰老。回顾既往的研究我们清晰地看到衰老本身并不是一种疾病，但却是导致机体
健康状况下降、能量稳态紊乱、脆弱性增加、多种疾病易感风险增加的首要因素。自新冠肺炎疫情席卷全球以来，更加让我们体会到在突如其来的公
共卫生灾害面前，增龄带来的机体衰弱往往是"压死骆驼的最后一根稻草"，甚至让日新月异的医疗技术也无计可施。因此，探究衰老背后的内在驱
动力是极其重要的。值得庆幸的是，在过去的研究中我们看到了一些延长健康寿命的方法。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与衰老之间的关系人体是自然界最
为精密和复杂的系统，我们的身体每时每刻都在进行着一系列的能量合成与代谢，确保生命活动的平衡与健康。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicot
inamide adenine dinucleotide，NAD+）作为氧化还原反应过程的辅酶，是承担能量代谢活动的重要分子。我们
所熟知的长寿蛋白Sirtuins分子，便是依赖于NAD+发挥作用的。研究发现NAD+能够对包括DNA损伤修复、染色质重塑、能量代谢
、免疫监视、细胞衰老等重要的细胞功能进行调节，其中许多功能仍在研究之中。值得关注的是，研究发现啮齿动物以及人类的NAD+在衰老组织
中合成能力明显受损，并且伴随着包括认知能力下降、糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、肌少症和虚弱等衰老相关疾病的发生，提示NAD+的下降与
许多衰老相关疾病之间存在一定的因果关系。事实上，NAD+与健康之间的关系早在1937年便已确立。1937年，Conrad Elve
hjem在对"糙皮病"（临床以皮炎、舌炎、肠炎、精神异常及周围神经炎为特征的疾病）研究中发现，该病是由于饮食中缺乏烟酸引起的，导致
体内低NAD+水平。通过改善饮食结构，能够有效缓解该疾病的发生。因此，人们对NAD+的代谢以及与相关疾病的起源，特别是与衰老之间的
联系产生了兴趣。简单来说，NAD+的合成与体内营养物质合成类似，主要包括：（1）细胞起始利用色氨酸经过犬尿氨酸途径从头合成NAD+
；（2）通过补救途径利用NAD+前体物质烟酰胺核苷（nicotinamide riboside，NR）或烟酰胺单核苷酸（nicot
inamide mononucleotide，NMN）生成NAD+。而在NAD+的分解代谢中，烟酰胺N-甲基转移酶能够通过对烟酰胺
的回收进行干预，有效地调节机体内NAD+的整体水平，研究发现，如肥胖、癌症和老龄化中，烟酰胺N-甲基转移酶活性增加，对NAD+的合
成有显著负面作用。通过以上理论，如何通过增加NAD+的含量以及提高NAD+是否能够延缓衰老是人们近年来研究的热点问题。烟酰胺单核苷
酸成为治疗衰老相关性疾病的一种非常具有潜力的方法目前提高体内NAD+水平的主要干预措施有3种：（1）外源性补充NAD+的前体物质，
包括NR、NMN、烟酰胺；（2）激活体内NAD+生物合成酶；（3）抑制体内NAD+降解。大量的基础研究发现以上手段均能够提高啮齿动
物体内NAD+的水平，伴随降低体内炎症因子、增加胰岛素敏感性、提高肌肉含量等促进健康寿命的重要结果。与外源性补充前体物质相比，尽管
后两者在动物模型中取得了良好的成效，但由于后者采用的方式涉及基因编辑技术，其安全性以及伦理性的问题限制该方法在人体水平的研究。相对
于后者，合成NAD+的前体物质可通过牛奶、水果、蔬菜和肉类等多种日常食品来摄入补充，其安全性及简便性受到了更多研究青睐。最近的一项
研究显示，存在一种特异的NMN转运蛋白SLC12A8在小肠中高表达，这表明NMN是一个直接进入NAD+生物合成途径的切入点。在这方
面，用NAD+前体NR和NMN恢复NAD+水平已成为一种重要的治疗衰老相关性疾病的方法，而且已经有证据表明在啮齿动物模型及人体水平
都能够产生有益的效果。1．保护内皮细胞，改善血供：随着老年医学的发展，许多研究都证实了血管和多种退行性疾病之间具有密切联系。在衰老
过程中，不仅大动脉功能下降，我们体内的毛细血管数量也在显著减少，这将会导致各个器官的供血量下降，肌少症、阿尔茨海默病等老年相关疾病
都与血流下降有关。研究发现，与年轻小鼠脑组织中分离的内皮细胞相比，老年小鼠脑组织内皮细胞中NAD+的含量明显减少。David Si
nclair团队研究发现，用NMN处理来自人类和小鼠的内皮细胞能够显著增强内皮细胞的增殖能力。给予老年小鼠外源性NMN能够恢复老年
小鼠体内毛细血管的数量和密度，与对照年轻小鼠水平一致。这项研究提示外源性补充NMN能够有效增加内皮细胞增殖能力、增加毛细血管网络密
度。另外，通过外源性补剂提高血管内皮细胞NAD+水平能够增强老年人的活动能力，治疗因微血管下降、血流减少而导致的缺血性损伤，加快伤
口愈合能力，提高老年人的生活质量。2．改善代谢功能障碍：随着年龄的增长，人们的代谢能力会有所下降，与年龄相关的代谢性疾病发病增加，
发展为以肥胖增加、胰岛素抵抗、高血糖水平、高血压和血脂异常为特征的代谢性疾病，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、卒中等。
在过去的20年里，越来越多的证据表明靶向NAD+代谢有助于治疗代谢性疾病及延缓衰老。一些创新性研究发现，胰岛β细胞不仅对于体内NA
D+含量的衰减变化异常敏感，还能够感受到外源性补充的NMN。西方饮食诱导的糖尿病老年小鼠在接受单次大剂量注射NMN（500 mg/
kg）后，血糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐量指标得到明显改善。更重要的是，NMN不仅能够增加血糖刺激的胰岛素分泌，还能增强胰岛素的生
物学作用；外源性补充NMN能够恢复老年小鼠体内NAD+的生物合成、增强SIRT1活性、增强炎症调节、氧化应激和昼夜节律有关的基因的
表达，从而改善胰岛素抵抗，有效缓解2型糖尿病的发生与发展。值得关注的是，2021年6月，发表在Science杂志上的一项随机双盲试
验研究使用NMN（250 mg/d，口服，10周）对绝经后糖尿病前期（超重或肥胖）女性进行治疗。10周后，与安慰剂组相比，NMN增
强了治疗组女性肌肉对胰岛素的敏感性，治疗还增强了血小板衍生生长因子的表达。这些结果支持NAD+补充剂对人类的潜在治疗作用。3．保护
神经系统：随着人体的衰老，血管功能下降，神经耦合机制受损，进而造成脑组织受损。。2019年俄克拉荷马大学老年医学中心Zoltan
Ungvari团队研究发现NMN有显著的脑血管保护作用，能够改善老年皮质中的神经耦合反应及老年痴呆。无论是作为预防手段还是治疗手段
，NMN都非常具有潜力。小结综上所述，中国乃至世界人口老龄化问题日趋严峻，如何延缓衰老，寻求健康高质量的老年生活受到了广泛关注。N
AD+从最初发现后的将近90年间，通过外源性补剂如NMN，能够提高体内NAD+水平，改善衰老进程，这有助于为促进健康衰老开辟新的探
索道路。然而，NAD+增强疗法能否真正转化到临床为人类所用仍然是需要回答的关键问题。首先要关注的问题是服用NMN对人体的安全性，目
前美国、日本等国家正在进行临床试验，从现有结果看短期内服用NMN被证明是安全有效的，但是仍然缺乏长期临床试验观察NMN的不良反应。其次我们还需要意识到，衰老的研究是全面而复杂的，如何选择适合NMN干预的年龄段？针对不同个体表现出的不同衰老差异，NMN的剂量又该如何选择？相信在未来更大规模的临床研究将为这些困扰多年的问题提供更多的启示，帮助我们更好地解读衰老。 |
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