怡开?在糖尿病微循环障碍并发症中的临床应用经 典 的 微 循 环 改 善 剂目录糖尿病微循环障碍并发症概述怡开?在糖尿病微循环障碍并发症中的
临床应用1.中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 中国医学科学院学报. 2002; 24(5): 447-451.; 2.中国
2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):468-469. 3. Centers for Disea
se Control and Prevention: National diabetes statistics report. 2
014. 糖尿病微循环障碍并发症患病率高，累及多种器官， DR、DKD和DPN是较严重的三种类型非创伤性下肢截肢约60%由糖尿病引
起3神经病变（DPN）2糖尿病视网膜病变（DR）1糖尿病肾脏病变（DKD）11、中华男科学杂志, 2007(3):255-259.
2、J Urol, 1994, 151(1): 54-61. .3、International Journal of Impot
ence Research, 2010, 22(5):310-317.微循环障碍是糖尿病性勃起功能障碍（DMED）的发病机制之一1
，发病率高2，但就诊率低在我国，男性2型糖尿病患者发生ED的比例高达75.2%3。但由于社会文化因素，DMED的就诊率低。长期降糖
降压和调脂综合治疗后， 仅能部分延缓糖尿病微循环障碍并发症的发生Gaede P, et al. N Engl J Med. 200
8;358:580-591.中国病理生理杂志,2007;23(2):399-402微血管是DMVC（DR、DKD、DMED）共同的
结构基础微血管指管腔直径100μm以下的微小动脉和微小静脉之间的毛细血管及微血管网微循环障碍主要是指在各种病因作用下， 微循环水平
上微血管、微血流和微血管周围的细胞发生形态改变和/或功能紊乱，从而引起相应的临床表现视网膜肾小球海绵体神经系统糖尿病微循环障碍导致
（DKD、DR、DPN、DMED）的发生发展代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（NGF）缺乏等小血管闭塞可导致
视网膜缺血，动静脉吻合，和新生血管形成。毛细血管漏出导致视网膜内出血，局部或弥漫性水肿由于长期代谢紊乱造成肾小球系膜扩张、基底膜增
厚、毛细血管硬化，产生肾脏微循环障碍。蛋白尿是糖尿病肾病的主要临床表现由糖尿病引起相关血管和神经发生病理改变，加上社会和心理等因素
共同作用起病早在高血糖出现之前，微循环功能障碍已出现 提示应尽早启动对微血管的保护应尽早启动对微血管的保护多个流行病学调查研究显示
，微循环功能障碍是血管疾病的重要早期指征，在血糖升高、高血压及左心室肥厚等症状出现前就已经出现Strain WD, et al.
Microcirculation. 2012; 19(1): 37-46.治疗原则: 基础治疗贯穿糖尿病始终 一旦诊断DMVC应启
动保护微血管治疗Diabetologia.2004 Nov ;47(11):1914·23无视网膜病变 NPDR-轻度NPDR-中
度NPDR-重度PDR糖 尿 病I 期II 期III 期IV, V, VI 期无肾脏病变DKD 1期2期3期4期5期3
a3b糖尿病微血管并发症 （DMVC）无勃起功能障碍糖尿病神经病变无神经病变糖尿病性勃起功能障碍怡开不可用于糖尿病视网膜病变增殖期
脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用目录糖尿病微循环障碍并发症概述怡开在糖尿病微循环障碍并发症中的临床应用怡开?----胰激肽原酶简
介胰激肽原酶--- 激肽释放酶、血管舒缓素Kallidinogenase用于治疗各种微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经
病变、视网膜病变丝氨酸蛋白酶类，由18种氨基酸和4种糖组成，分子量是26800 Da。动物源性的生物酶类药物。经典的微循环改善剂激
肽释放酶-激肽系统（ KKS系统）和RAS系统相互拮抗共同调节血管紧张度怡开?----胰激肽原酶的作用机制怡开?治疗糖尿病微循环障
碍并发症的研究糖尿病肾病糖尿病神经病变糖尿病视网膜病变糖尿病周围血管病变糖尿病心肌病变糖尿病ED怡开?治疗糖尿病肾病怡开?治疗糖尿
病肾病张朝云副主任医师，副教授，博士，复旦大学附属华山医院内分泌科副主任医师、硕士研究生导师，复旦大学内分泌糖尿病研究所办公室主任
。现任上海市垂体瘤研究中心国际交流组组长、中华医学会糖尿病分会微血管并发症学组秘书兼委员、上海市医学会糖尿病分会委员。国际肾脏期刊
（Kidney International），是国际肾脏病学会的官方杂志，1972年创刊，原为月刊，从2006年起每年出24期，由
Nature出版集团（NPG）出版。2016-2017最新影响因子8.395.怡开?治疗糖尿病肾病文章结果显示：无论是1 型还2型
糖尿病小鼠，胰激肽原酶均可以降低其尿白蛋白、肌酐、并有效降低肾小球系膜扩张和胶原沉积胰激肽原酶可以减少DN小鼠的肾纤维化及氧化应激
反应在蛋白尿发生以后，胰激肽原酶依然能够减少白蛋白/肌酐和血清肌酐水平，并对肾脏结构起到保护作用在蛋白尿的发生后，胰激肽原酶可以恢
复肾小球足细胞数量，减少肾脏纤维化和炎症，增加尿中NO水平。Kidney International, 2016, 90(5):1
023-1036.（IF=8.429）怡开?治疗糖尿病肾病（专家共识）糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)[J]. 中国糖尿病杂
志, 2014, 6(11):792-801.怡开?治疗糖尿病微循环障碍并发症的研究糖尿病肾病糖尿病神经病变糖尿病视网膜病变糖尿病
周围血管病变糖尿病心肌病变糖尿病ED怡开?治疗糖尿病神经病变研究单位：南京市第一人民医院研究方法：选取2012年2月至2013年8
月内分泌科2型糖尿病患者104例，分为三组。A组：胰激肽原酶（怡开）40u肌注，日1次×10天，改隔日1次×20天；B组：酯化前列
腺素E1（凯时）20ug加生理盐水250ml静脉输液，日1次，连续治疗10-14天；C组：单纯降糖治疗 研究结果：怡开针在治疗糖尿
病神经病变的疗效和前列地尔相当，但是怡开更具备药效经济学优势。 Experimental & Clinical Endocrino
logy & Diabetes, 2016, 124(10):618-621怡开?治疗糖尿病足（指南）中国糖尿病足防治指南（201
9版）（Ⅰ）胰激肽原酶：具有改善运动或感觉神经传导速度，抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善血液循环等作用，在改善DPN症状及体征以
及神经传导速度方面与前列腺素E1脂微球载体制剂相似，优于对照组[99]。怡开?治疗糖尿病微循环障碍并发症的研究糖尿病肾病糖尿病神经
病变糖尿病视网膜病变糖尿病周围血管病变糖尿病心肌病变糖尿病ED怡开?治疗早期糖尿病性视网膜病变的研究研究单位：上海交通大学医学院附
属新华医院眼科研究方法：将230例395眼糖尿病视网膜病变(Ⅰ～Ⅲ期) 患者随机分成两组，治疗组120例210眼，对照组110例1
85眼，观察治疗前后眼底血管造影( FFA) 视力的改变。治疗方法：治疗组常规治疗基础上给予怡开240U，每日3次，疗程12月。研
究结果：胰激肽原酶治疗糖尿病早期视网膜病变效果明显，对糖尿病早期视网膜病变患者治疗有积极意义。显效：视力较前提高 2行以上，眼底病
变稳定，视网膜出血、渗出吸收或减少，血管瘤无明显增加。有效：视力稳定或较治疗前提高1行以上，眼底病变稳定，视网膜出血、渗出无明显增
加或有少许吸收。无效：视力和眼底无变化或变化不明显。国际眼科杂志, 2012, 12(6):1170-1171.怡开?对糖尿病小鼠
视网膜的保护作用及其机制Diabetologia, 2019:1-13.研究单位：天津医科大学代谢病医院院长陈莉明教授率领的团队完
成。 病理观察结果显示治疗组小鼠与对照组相比，视网膜层的厚度增加，血管渗透减少，无功能毛细血管形成数量减少，存在显著性差异；进一步
的研究结果显示，两种小鼠模型在注射胰激肽原酶后，缓激肽、b1、b2受体水平与对照组相比均出现了明显升高，氧化应激、炎症因子以及细胞
凋亡均受到抑制。怡开?治疗糖尿病微循环障碍并发症的研究糖尿病肾病糖尿病神经病变糖尿病视网膜病变糖尿病周围血管病变糖尿病心肌病变糖尿
病ED怡开?治疗周围血管病变中国中西医结合外科杂志, 1996(4):251-252.研究结果表明：胰激肽原酶治疗周围血管病变效果
明显。研究单位：中国医学科学院协和医科大学血液学研究所血液病医院研究方法：选取血栓闭塞性脉管炎27例，动脉硬化下肢闭塞症49例。治
疗方法：口服怡开240U每次，每日三次，疗程8周。怡开?治疗周围血管病变中国2型糖尿病防治指南(2013年版)四、下肢血管病变3、
糖尿病性LEAD的治疗糖尿病性LEAD的二级预防：……对于间歇性跛行患者，除上述治疗外，尚需使用血管扩张药物。目前所用的血管扩张药
主要有脂微球包裹前列地尔、贝前列素钠、西洛他唑、盐酸沙格雷酯、萘呋胺、胰激肽原酶和己酮可可碱等。怡开?治疗糖尿病微循环障碍并发症的
研究糖尿病肾病糖尿病神经病变糖尿病视网膜病变糖尿病周围血管病变糖尿病心肌病变糖尿病ED怡开?治疗糖尿病心肌病变研究结果表明：外源性
的胰激肽原酶对于糖尿病心肌病变有显著地改善作用。其作用主要是通过减少纤维化、炎症及氧化应激反应，同时促进一氧化氮的形成，增强该离子
通道。研究单位：复旦大学华山医院研究方法：分别使用胰激肽原酶和生理盐水处理链脲菌素引起的2型糖尿病大鼠。无糖尿病的大鼠作为对照。每
组6只大鼠。 Frontiers in Pharmacology, 2018, 9（IF=3.831）.怡开?治疗糖尿病微循环障碍
并发症的研究糖尿病肾病糖尿病神经病变糖尿病视网膜病变糖尿病周围血管病变糖尿病心肌病变糖尿病ED怡开?治疗糖尿病ED Asian J
ournal of Andrology, 2018.（IF=3.259）研究结果表明：胰激肽原酶在对2型糖尿病大鼠的勃起功能起到明
显的改善作用，当胰激肽原酶和西地那非同时使用时，这种现象更加明显。怡开与西地那非有协同作用研究单位：南京鼓楼医院研究方法：将35只
2型糖尿病大鼠分为5组：对照组，生理盐水处理组，西地那非处理组，胰激肽原酶组与胰激肽原酶、西地那非联用组。怡开联合西地那非对糖尿病
ED的治疗效果更佳研究结果：治疗8周后，1、胰激肽原酶联合西地那非对勃起功能改善的疗效，显著优于单用西地那非( 表一，p＜0.05
)；2、胰激肽原酶联合西地那非对性交满意度的改善疗效，显著优于单用西地那非（表一，p＜0.01）；3、胰激肽原酶联合西地那非的治疗
可显著改善阴茎血管功能参数，且显著优于单用西地那非（表二，p＜0.05）。表一：两组患者治疗前后IIEF-5和SIS 比较表二：两
组患者治疗前后CCDU 检测参数比较研究单位：中国人民解放军兰州总医院研究分组：，试验组( 48 例) 胰激肽原酶联合西地那非，对
照组( 45 例) 单用西地那非)。胰激肽原酶联合西地那非，在提升性欲和改善微循环的同时增加海绵体血供，促进阴茎勃起，提高患者性交
成功率和性交满意度。中华男科学杂志, 2017,23(10):878－882怡开?治疗糖尿病ED的作用机制调节生殖内分泌改善血管内
皮功能改善阴茎神经传导促黄体生成素（LH）和睾酮水平增加保护血管内皮功能和抗氧化应激作用提高神经递质传导速度姜辉, 戴继灿, 李宏
军. 胰激肽原酶在男性不育中的临床应用专家共识(2018版)[J]. 中国男科学杂志, 2018(3).Liu W , Yang
Y , Liu Y , et al. Exogenous kallikrein protects against diabetic
nephropathy[J]. Kidney International (2016) 90, 1023–1036Harris
M B , Ju H , Venema V J , et al. Reciprocal Phosphorylation and R
egulation of Endothelial Nitric-oxide Synthase in Response to Bra
dykinin Stimulation[J]. Journal of Biological Chemistry, 2001, 27
6(19):16587-16591.Jin Y, Su X , Li H, et al. The Therapeutic Eff
ect of Pancreatic Kininogenase on Treatment of Diabetic Periphera
l Neuropathy in Patients with Type 2 Diabetes[J]. Experimental an
d Clinical Endocrinology & Diabetes, 2016, 124(10):618-621.怡开?用法用
量怡开?不良反应过敏（皮肤瘙痒等）：0.35%消化道（胃胀、食欲不振）：1.92%神经、精神（胃胀、食欲不振）：0.48%其他（热
感、潮红等）：0.67%无不良反应：96.58%统计8474例用药患者，其中共312例患者出现不同程度的不良症状，总发生率为3.6
8%怡开?使用注意事项猪蛋白过敏或是过敏体质患者慎用；抑肽酶类药物拮抗其活性。片剂：空腹吞服，避免肠溶衣破损；针剂：肌肉注射，避免
静脉注射。使用慎用脑出血及其他出血性疾病急性期禁用；急性胰腺炎早期禁用。禁用 胰激肽原酶是一种活性蛋白质，在酸性条件下
容易失活。怡开是胰激肽原酶的肠溶衣片，药物在胃里不崩解。而胃里的酸碱度在进食后往往发生改变，导致肠溶衣破损从而失去对酶活性的保护作
用。 怡开片正确的用法是空腹或饭前服用，且服用时不得嚼碎。。怡开片为什么要空腹服用 本品为有活性的酶类药物，和其他药物混合静滴可能
影响药效乃至产生配伍禁忌。本品直接滴注入血后，会水解血液中激肽原，释放出激肽，扩张血管从而造成血压一过性地下降。本品为猪胰腺中分离
出的一种蛋白质，对于人来说属于异源性大分子抗原，直接静脉反复给药，易产生免疫反应。。注射用胰激肽原酶为什么不能静脉给药如果患者反映
怡开针注射时较疼，如何解决？ 1.护士安抚患者的情绪 2.注射部位硬结处热敷 3.更换注射部位 4.扎针时稍深，避开神经丰富的
表皮层 怡开?----胰激肽原酶领导品牌 产品质量全程把控－ 从原料到制剂全产业链国家药典起草单位－ 受邀起草和修订胰激肽原酶国家
药典标准更有力的信心保证－众多指南和专家共识的一致推荐怡开?的特点 第三部分怡开临床推广 ※简化治疗方案（激肽系统的分布和作用具有
全身性，对于全身各个部位的微循环障碍都具有改善作用，可以减少临床治疗用药种类，简化治疗方案）?※兼容性，便于构建处方组合（怡开与其
他药物相互作用较少，除了与ACEI具有协同作用以外不会对其他已经在使用的药物产生影响，尤其糖尿病患者本身服用的降糖、降压、降脂药较
多，怡开的使用不影响原处方方案）?※互补性（怡开的作用机制在于改善缺血部位的血供情况，其他药物如维生素类，营养因子类、抗血小板类需
要在组织血供正常的情况下才能保证效果的发挥，怡开的使用具有基础性作用）??※安全性（蛋白类的生物内源性药物在体内代谢彻底，长期使用
对肝肾的副作用轻微，对比化学药和中药在安全性上具有明显的优势，中药毒性见表）※依从性（怡开的日治疗费用对比其他药物比较经济，口服
肠溶的给药方式患者容易接受，安全性、经济性和便利性使患者更容易接受）推广策略总述总述提高处方的6点1：增加新病例：之前没有用过怡开
的患者2：扩大用药适应症：运用指南和专家共识宣传3：加大怡开口服剂量：1片-→2片，tid4：加入常规用药模板：临床路径，科室用药
套餐5：跟踪每周用药进度：针剂要求每天关注用药进展6：科室拓展（眼科、肾内、神内、男科等）分科推广策略（眼科）分科推广策略（肾内科
）1、强调怡开对肾脏病变的全面和长期保护作用，降尿蛋白效果佳，有条件的患者长期服用。2、所有的肾脏病变的降压治疗和肾功能保护中均推
荐ACE抑制剂的使用，跟临床的沟通也当注意强调怡开作用的激肽系统和RAS系统的关系（说明书中明确的协同作用)3、对于尚未出现明显蛋
白尿的患者从与ACEI的协同降压角度建议使用分科推广策略（肾内科）目前临床治疗通常需要多种机制的药物联合使用方能收到比较好的治疗效
果。怡开在神经病变应用的推广重点在于灌输两个理念：一、神经病变的两大主要成因（代谢异常和血管因素），针对于代谢异常所使用的治疗方案
及药物应当建立在血管因素纠正的基础上，即营养因子、抗氧化应激、维生素类药物的使用应当建立在神经有充足血液供应的基础上（怡开对于神经
缺血的改善能够使得上述药物的效果更加理想）；二、在目前各类药物单用药组并无突出差异的现状下，神经病变的治疗提倡多角度联合治疗，怡开
与其他机制的药物联合使用可以提高治疗的总体有效率和显效率。分科推广策略（神经内科）分科推广策略（神经内科）分科推广策略（男科）男科
推广的宣传口径：1、改善弱精子症a.促进睾丸组织对葡萄糖的吸收,增加睾丸血流,为生精细胞提供理想的微循环环境;b.增加精母细胞的数
量,改善精子的质量;c.降低了因附睾功能障碍引起的精子尾部机能失调,促进精子ATP 酶的活性,增加精子的活力;d.缩短精子获能时间
,促进顶体反应,促进精子穿透透明带。2、治疗糖尿病性ED分科推广策略（男科）临床治疗糖尿病并发症常用药物和怡开的对比怡开-指南及专
家共识推荐的微循环改善剂英国马丁代尔大药典糖尿病肾病专家共识(2014版)内分泌与代谢性疾病合理用药指南中国男科疾病诊断治疗指南与
专家共识（2016版）糖尿病微循环障碍临床用药专家共识（2017版）中国2型糖尿病防治指南（2021版）胰激肽原酶在男性不育中临床
应用的专家共识（2018版）基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识（2018版）中国糖尿病足防治指南（2019版）糖尿病慢性并发症
有哪些？①微血管病变： 肾脏病变 、 视网膜病变 、 神经病变 等。②大血管病变：冠心病、脑血管病和外周血管病等。怡开的适应
症及用法用量？适应症：主要用于改善微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病 、眼底病 及缺血性脑血管病，也
可用于高血压病的辅助治疗用法用量：怡开片：一天三次，一次1-2片（120U-240U），饭前服用，不得嚼碎怡开针：肌肉注射，一天一
次，一次40U不是我们不用，主要你们医保有限制？答：老师，我们的医保是限有糖尿病诊断且有微循环临床证据的患者，你们是内分泌专科，糖
尿病微血管并发症的病人最多，一般我们患者入院第一天做检查，检查出来如果您有诊断并发症的依据，第二天就可以上怡开针了，您下了诊断医保
方面是没问题的。糖尿病肾病我们有金水宝百令，糖网有羟苯，神经病变有依帕司他，怡开用得不多？答：老师，目前临床上用药选择的确很多，而
且我相信您应该对我们怡开也有一定的了解，在临床上，很多老师跟我们反馈我们在治疗糖肾降尿蛋白效果很好，而用我们是生物酶类的制剂副作用
小，更安全，性价比很高，你下次可以找一两个患者试用一下，观察一下疗效，我也会常来跟进。糖网方面羟苯的解是个老药，目前羟苯进集采了，
老师你可以试用一下我们怡开，怡开是生物酶类的药物没有化学合成药那么大的副作用，而且适合长期服药的慢性病患者，之前吃羟苯的患者您可以
试着让他改吃我们怡开，怡开针对早期的糖网可以逆转。神经病变的患者可以和依帕司他联用，我们的作用机制不同，治疗糖尿病神经病变依帕司他
和怡开联用效果更好。答：老师，我们怡开主要用于糖尿病视网膜病变的非增殖期的治疗，如有眼部浮动黑影、中心视力下降、 视神经萎缩
、视网膜脱落、眼部神经麻痹、 棉絮斑 等症状的患者可以试用一下我们的怡开我们眼科基本不用药，要用也是用一些眼药水？对于糖尿病
肾病患者，使用怡开是否需要调整剂量？①对糖肾患者怡开不会造成进一步药源性损伤；②大多数药物肾病患者都会考虑减量，主要是因为药物蓄积造成严重副作用，而怡开即使造成蓄积，也不会造成副作用。你们怡开这么低的费用，怎么用？答：老师，我看您之前也用了一些我们的怡开，相信您对我们的产品是有一定的了解和认可的，目前在我们江西省甚至全国，怡开的销售占了我们整个公司营业额的60%以上，全国的费用都是一样的，但是不瞒您说，有些用量大的老师我们的确会申请一些额外的支持给他，您看您每天门诊量这么大老病人这么多，怡开适用于所有有糖尿病微血管并发症的患者，如果您要帮我用起量肯定是没问题的，我有个想法不知能否执行得了，提出新首诊政策或者是纯增量政策，您觉得这个政策可以试试吗？如果可以我就去向公司申请。怡开在男科的适应症及疗程？ 少精症、弱精症、精液不液化、改善精索静脉曲张中的精子质量，改善勃起障碍、辅助生殖疗程应不短于1-2个生精周期，即3-6 个月怡开推广有哪些学术指南和专家共识供临床医生参考？英国马丁代尔大药典糖尿病肾病专家共识(2014版)内分泌与代谢性疾病合理用药指南中国男科疾病诊断治疗指南与专家共识（2016版）糖尿病微循环障碍临床用药专家共识（2017版）中国2型糖尿病防治指南（2013版、2017版、2021版）胰激肽原酶在男性不育中临床应用的专家共识（2018版）基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识（2018版）中国糖尿病足防治指南（2019版） |
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