4.22-健康中国2030：糖尿病相关慢性肾病管理进入新时代

健康中国2030：糖尿病相关慢性肾病管理进入新时代赣南医学院第一附属医院 内分泌科 吕维名PP-KER-CN-0407-1目录关口前移—早
诊早治成为T2DM相关CKD患者管理的风向标多措并举—T2DM相关CKD防治需要多因素综合管理治疗升级—可申达?填补治疗策略空白发
挥抗炎抗纤维化作用T2DM相关CKD已成为全球性重要公共健康问题，我国患者人数已超过3100万中国T2DM相关CKD患者人数不断上
升，严重危害我国居民健康全球T2DM相关CKD形势严峻1990-2019年中国糖尿病相关慢性肾病患者人数3.165全球T2DM患者
约 5.37亿1T2DM相关DKD患病率 20%-40%2患者数1.734中国糖尿病患者占全球 1/4，约 1.34亿1T2DM相
关CKD患病率为 21.8%3研究数据来源于2019 年全球疾病负担 (GBD) 研究IDF：国际糖尿病联盟；CKD：慢性肾病；D
M：糖尿病；T2DM：2型糖尿病International Diabetes Federation.IDF Diabetes At
las, 10th edn. Brussels,Belgium: International Diabetes Federatio
n, 2021. https://diabetesatlas.org/data/upload/download/global_fa
ctsheet_en.pdf; 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.国际内分泌代谢杂志,2021,41(04):388-410
.中华医学会糖尿病学分会,等.中华糖尿病杂志.2019.11(1):15-28.Pan X, et al. Front Endoc
rinol (Lausanne). 2022 Jun 15;13:892860.肾病进展风险：糖尿病相关慢性肾病进展至ESRD的病
程更短、进展速度更快糖尿病相关慢性肾病患者进展为ESRD中位病程为4年，明显短于其他疾病进程糖尿病相关慢性肾病导致肾病进展更快：糖
尿病相关慢性肾病更快导致eGFR下降不同患者进展为ESRD的中位病程：所有患者 5.8年糖尿病相关慢性肾病 4年IgA 肾病 6.
3年狼疮性肾炎 6.6年IgAN：IgA 肾病 ；DN：糖尿病相关慢性肾病 ；LN：狼疮性肾炎；eGFR：肾小球滤过率估计值一项回
顾性分析，纳入403例CKD 5期的患者，随访时间＞2年。研究目的为评估患者初诊2年内eGFR的变化，以及探讨不同病因的CKD患者
短期eGFR变化情况与疾病进展的关系向海燕, 等. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2015, 24(6):518-523.我国患者更需
迫切关注肾病风险：中国糖尿病患者更易发生CKD，且具有更高的死亡风险中国糖尿病患者更易发生CKD，且患病率随着糖尿病严重程度的增加
而上升T2D相关 CKD患者疾病负担沉重亚洲A1C值<5.7??为非糖尿病，5.7-6.4为糖尿病前期，>6.5为糖尿病数据来自
GBD 2019 研究一项回顾性研究，共纳入274,,784例纽约地区中国与1,271,642 名纽约地区非中国患者。研究目的为
确定纽约地区中国患者与普通人群相比，糖尿病与CKD之间的关系TA-MIN CHANG, et al. Diabetes 1 Jun
e 2019; 68 (Supplement_1): 1552–P.我国患者更需迫切关注肾病风险：T2DM患者发生大量蛋白尿风险更
高，进展为ESRD风险更高T2DM人群发生大量蛋白尿的风险更高T2DM人群进展为 ESRD风险更高T2D患者ESRD预估发病率(每
百万患者)DEMAND研究评估来自33个国家24151名（亚洲人群9111例）T2D参与者的蛋白尿患病率系统综述显示ESRD发病率
东亚和太平洋地区人群位居首位(146ppm)Parving HH, et al.Kidney Int.2006 Jun;69(11
):2057-63.Merlin C Thomas, et al. Nat Rev Nephrol. 2016 Feb;12(2)
:73-81.T2DM患者随着CKD疾病进展，CV患病率与全因死亡风险进一步增加T2DM患者随着CKD进展，心血管患病率增加1T2
DM患者随着CKD进展，全因死亡风险增加2心血管患病率(%)T2DM相关不同阶段CKD患者的CVD患病率心血管事件：CAD、卒中/
短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病一项回顾性队列研究，共纳入260903例T2DM患者，其中33%的患者伴有慢性肾病。研究主要目的是描
述T2DM患者心血管患病率、慢性肾病患病率及使用降糖药的情况中国一项前瞻性队列研究，共纳入4421例T2DM患者，旨在调查肾功能进
展(eGFR)对全因死亡及心血管事件的影响1.Tonelli M, et al. Can J Kidney Health Dis.
2019 Jun 13;6.2.So WY,et al..Diabetes Care. 2006;29(9):2046-2052
.无论西方或我国，糖尿病相关慢性肾病将显著增加患者经济负担糖尿病相关慢性肾病患者人均支出显著高于其他患者我国DM相关CKD患者人均
支出显著高于其他患者一项回顾性分析，纳入我国成都市62 436例 2 型糖尿病患者。研究目的为评估2 型糖尿病住院患者及其并发症的
住院费用， 并探讨住院总费用与包含并发症数量在内的各种影响因素之间的关系数据来源于、2021美国肾脏病资料系统（USRDS）数据库
。A部分与B部分商业保险支出；DM：糖尿病；T2D：2型糖尿病USRDS 2021.https://adr.usrds.org/
2021/chronic-kidney-disease/6-healthcare-expenditures-for-persons
-with-ckdZhang L, et al.Kidney Int Suppl (2011). 2020 Dec;10(2)e9
7-e185T2DM相关CKD的治疗目标：及早干预并延缓疾病进展，且兼顾心肾2022新增慢性肾脏病风险管理章节(2023版与202
2版一致），凸显ADA对T2DM患者慢性肾脏疾病并发症管理的重视程度及早干预治疗糖尿病视网膜病变、糖尿病伴肾脏损害、糖尿病足等并发
症，延缓并发症进展，降低致残率和致死率健康中国行动 20301 2022/2023 ADA 糖尿病医学诊疗标准2,3http:/
/www.gov.cn/xinwen/2016-10/25/content_5124174.htmhttp://www.gov.c
n/xinwen/2016-10/25/content_5124174.htm.American Diabetes Associa
tion. Diabetes Care.2022 Jan;45(Suppl 1):S1-S264.ElSayed NA,et al
.Diabetes Care. 2023 Jan 1;46(Supplement_1):S1-S291. 指南强调：T2D相关CK
D患者应早筛早诊早干预，兼顾肾心共治疗早诊早治肾心共治 2023 ADA 糖尿病医学诊疗标准2021 中国糖尿病肾脏病防治指南年
龄是DM关键危险因素，建议所有年龄≥35岁成年人进行DM筛查；任何年龄如存在危险因素应尽早进行筛查对于2型糖尿病合并动脉粥样硬化性
心血管疾病、心力衰竭和/或慢性肾脏疾病的成年患者，治疗方案应包括降低心肾风险的药物DKD显著增加DM患者的CVD及其相关死亡风险D
KD的防治应强调早期筛查、早期诊断、早期治疗，一体化综合管理2022 KDIGO 临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理2022
慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南当疾病发展至G3期时，患者发生并发症风险和进展至ESRD的风险显著增高；CKD如能得到早发现、
早治疗，病情可得到良好控制，甚至可以逆转对于糖尿病合并CKD患者需要进行综合管理策略，以降低肾病进展及心血管风险DKD：糖尿病相关
慢性肾病；DM：糖尿病；ESRD：终末期肾病上海市肾内科临床质量控制中心专家组. 中华肾脏病杂志. 2022, 38(5): 45
3-464. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中华糖尿病杂志. 2021, 13(8):23ElSayed NA, et
al. Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S1–S4Kidney Disease: Improvi
ng Global Outcomes..?Kidney Int.2022 Nov;102(5S):S1-S127.目录关口前移—早
诊早治成为T2DM相关CKD患者管理的风向标多措并举—T2DM相关CKD防治需要多因素综合管理治疗升级—可申达?填补治疗策略空白发
挥抗炎抗纤维化作用近十年糖尿病相关慢性肾病死亡率持续攀升，亟待关注2007-2017年，肿瘤、心血管疾病的年龄标准化死亡率已迎来拐
点；慢性肾病、T2DM相关慢性肾脏病的年龄标准化死亡率升高，临床亟待关注心血管疾病肿瘤4.2%1.5%4.4%慢性肾病2型糖尿病相
关慢性肾病10.3%如何破局?2017年全球疾病负担（GBD）系统分析，全面评估了从1980年到2017年间195个国家和地区的2
82种死亡原因；分析对比了2007年到2017年间疾病的年龄标注化死亡率和及其变化1. The Lancet, 2018, 392
(10159): 1736-1788.在现有标准治疗方案，即接受最大化RASi治疗，T2DM相关CKD仍存在较高的肾病进展及心血管
残余风险肾病残余风险：40%患者4年内发生肾脏事件心血管残余风险：未显著改善心血管结局心血管事件：Meta分析 (ARB vs 安
慰剂)270RRR=16% (95% CI 2–28%)p=0.0260HR (95% CI): 0.94 (0.86–1.03)
p=0.2150安慰剂 (n=762)40事件发生率（%）事件发生率 (%)氯沙坦 (n=751)3020绝对残余风险：～40%1
00012243648ARB随机化后时间主要心血管复合终点：心绞痛，致死性或非致死性心梗，卒中，心衰及心血管死亡主要肾脏复合终点：
SCr加倍，肾衰竭或死亡一项meta分析，共纳入4638例糖尿病合并肾病患者。研究旨在评估 ACEI 和 ARB 对糖尿病合并肾病
患者心血管结局的影响。心血管终点定义为心绞痛、致命或非致命心梗、卒中、心衰 和心血管死亡的复合结局。一项随机双盲试验，共纳入151
3例2型糖尿病相关的肾病患者。研究目的为评估氯沙坦在2型糖尿病相关肾病患者中的作用。主要终点为血清肌酐浓度加倍、终末期肾病或死亡的
复合终点SCr：血清肌酐Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345:861–869; . S
hunan F, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2018;19:1470
320318803495血脂异常代谢综合征胰岛素抵抗高血糖血脂异常肥胖不良的生活方式与饮食习惯代谢综合征高盐摄入等遗传因素年龄种族
相关疾病家族史肥胖高血压胰岛素抵抗HBA1c年龄种族性别高血压相关疾病家族史糖尿病病程伴随并发症（DR和PAD等）多种疾病因素促进
糖尿病相关慢性肾病的发生、进展及预后疾病发生的危险因素疾病进展及预后因素不可逆危险因素:可逆危险因素:DR：糖尿病视网膜病变；PA
D：外周动脉疾病Wang JS, et al. J Diabetes Investig. 2021 Dec;12(12):2112
-2123.Koye DN, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2018 Mar;25(2):121-
132. 多学科早期干预是糖尿病相关肾病防治的理想模式指南推荐：糖尿病相关肾病患者需多学科联合防治早期多因素干预治疗可显著降低冠
心病及肾病风险肾病科P=0.009心血管科内分泌科P=0.005多学科专家组神经内科眼科一项回顾性分析，纳入196例新诊断为T2D
并接受强化多因素干预治疗的患者及206例新诊断为T2D但未接受多因素治疗的患者。研究目的为探索T2D早期强化多因素干预治疗的疗效S
hen ZZ, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Aug;130:133-141糖尿病肾病
多学科诊治与管理共识专家组, 全科医学临床与教育,2020,18(06):484-487.. 三大驱动因素引发T2D相关CKD进展
，多途径干预成为常规治疗选择T2D相关CKD进展的驱动因素病理学改变疾病进展肾小管间质纤维化和炎症血流动力学因素a（血压和/或肾小
球内压力升高）肾小球硬化肾病进展心血管事件炎症和纤维化因素血管硬化代谢因素b（如血糖控制不佳）心室重构a.主要调控血流动力学因素药
物：ACEi，ARBs，利尿药和CCB，SGLT-2ib.主要调控代谢因素：SGLT-2i，GLP-1RA，二甲双胍，其他抗高血糖
药物T2D：2型糖尿病；CKD：慢性肾病；ACEi：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素转换酶受体抑制剂；CCB：钙离子通道
阻滞剂；SGLT2-i：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA：胰高血糖素样肽-1受体激动剂Alicic RZ, et al
. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045; Mora-Fernández C, et
al. J Physiol 2014;18:3997; 2023 ADA再次强调：对于已确诊的糖尿病相关慢性肾病患者，推荐进行综合
管理减少糖尿病相关并发症血糖管理血压管理血脂管理直接心肾获益的药物降低糖尿病相关并发症风险的综合策略风险降低干预措施可考虑单独应用
生活方式干预及糖尿病教育American Diabetes Association. Diabetes Care.2022 Ja
n;45(Suppl 1):S145.不同于其他作用途径，可申达?通过直击MR发挥抗炎抗纤维化作用，填补T2DM相关CKD领域的治
疗策略空白ACEi 和 ARBs利尿药和 CCB SGLT-2 抑制剂血液动力学异常(血压升高和/或肾小球内压升高)可申达?炎症和
纤维化（直接、精准、全面 抑制MR过度激活）SGLT-2 抑制剂GLP-1受体激动二甲双胍其他抗高血糖药物代谢异常（血糖控制
、降低HbA1c）Mora-Fernández C, et al. J Physiol. 2014 Sep 15;592(18):
3997-4012.American Diabetes Association.?Diabetes Care?1 January
2021; 44 (Supplement_1): S151–S167Brenner B.M., et al.N Engl J Me
d.2001;345:861–869.Boussageon R, et al. BMJ. 2011 Jul 26;343:d416
9.?目录关口前移—早诊早治成为T2DM相关CKD患者管理的风向标多措并举—T2DM相关CKD防治需要多因素综合管理治疗升级—可申
达?填补治疗策略空白发挥抗炎抗纤维化作用盐皮质激素受体过度活化导致的促炎和促纤维化作用是肾病进展和心血管风险增加的关键因素MR在肾
脏的分布与病理生理改变MR在心血管系统的分布与病理生理改变MR过度活化MR过度活化促炎炎症因子↑ （如MCP-1、IL-6、IL-
1β ）促炎细胞活化（如：T细胞活化、Th17极化↑ 、M1巨噬细胞活化↑ ）促纤维化促纤维化介质↑ （如TGF- β 、CTGF
、PAI-1）成纤维细胞增殖↑水钠潴留足细胞凋亡促炎促纤维化心肌肥大、心肌细胞凋亡血管收缩，损伤/硬化心肌细胞足细胞巨噬细胞系膜细
胞巨噬细胞巨噬细胞成纤维细胞成纤维细胞盐皮质激素受体（MR）过度活化内皮细胞血管平滑肌细胞上皮细胞血管CVD&CKD进展MCP-1
：单核细胞趋化蛋白-1；IL-6：白细胞介素-6； IL-1β：白细胞介素-1β； TGF- β：转化生长因子-β； CTGF：结
缔组织生长因子； PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂-11.Kolkhof P,et al. Pharmacol Res. 2021
Oct;172:105859.Bauersachs J, et al. Br J Pharmacol. 2021 Oct 13B
arrera-Chimal J, et al. Kidney Int. 2019 Aug;96(2)_302-319Nishiya
ma A. Hypertens Res.?2019 Mar;42(3):293-300. ?MR活化受多通路调控，仅抑制RAS无法
充分阻断MR过度活化糖皮质激素经典RAS途径糖皮质激素MR受体本身非RAS途径ANGII刺激肾上腺球状带细胞分泌醛固酮进而活化MR
病理生理条件下(如CKD)，11β-HSD2活性下降，皮质醇转化减少1ACTH内皮素-1K+↑ Na+↓促进醛固酮分泌CKD患者
MR受体表达/活性增加，这一现象可不依赖于醛固酮水平醛固酮逃逸2约40-53%患者接受RASi治疗后，可出现血清醛固酮水平升高RA
SiMR过度活化非奈利酮全面阻断MR过度活化CVD&CKD进展111-βHSD2：11β-羟基类固醇脱氢酶2；ACTH：促肾上腺皮
质激素；RASi:肾素-血管紧张素系统抑制剂；ANGⅡ:血管紧张素Ⅱ1.Gant CM, et al. J Endocr Soc.
2018 May 22;2(7):609-620 .2. Bomback AS,et al. Nat Clin Pract Ne
phrol. 2007 Sep;3(9):486-92.?醛固酮依赖性激活MR：血清醛固酮水平升高与肾功能呈负相关血清醛固酮水平与
肾功能呈负相关1血清醛固酮水平和ARR与肾小球滤过率呈负相关2r=0.291P<0.01PACARR血清醛固酮水平肾功能(肌酐清除
率)在95例肾衰竭和不同病因引起的轻度至显著蛋白尿的肾活检患者中，检测其MR及其靶基因sgk1的表达、炎症标志物，评估血清醛固酮水
平与肾功能之间的关系一项队列研究，纳入德国1921例均未使用改变PAC或ARR药物的一般人群。在EDTA血浆中检测PAC和PRC，
评估PAC、ARR（ARR值为PAC与PRC比值）与eGFR之间的关系MR：盐皮质激素受体；sgk1：血清和糖皮质激素调节激酶1；
PAC：血清醛固酮浓度；ARR：醛固酮/肾素比值；PRC：血浆肾素； EDTA：乙二胺四乙酸；eGFR：估算肾小球滤过率Quin
kler M, et al. Circulation. 2005 Sep 6;112(10):1435-43. Hanneman
n A, et al. BMC Nephrol. 2014 Mar 10;15:44. MR激活不仅依赖醛固酮，糖皮质激素亦可介导
MR活化11β-HSD2型酶在糖皮质激素（皮质醇）代谢中的作用机制图1糖皮质激素可激活MR，醛固酮、糖皮质激素与MR亲和力相似，且
血浆中糖皮质激素浓度为醛固酮的1000倍生理状态下，11β-HSD2可将糖皮质激素转化为与MR亲和力极低的皮质酮，阻断糖皮质激素与
MR结合1病理生理条件下（如CKD），11β-HSD2活性下降，皮质醇转化减少，未转化的皮质醇通过与MR结合，导致MR活化2研究证
实：较低的eGFR和较低的11β-HSD2酶活性存在相关性可的松（皮质酮）羟化可的松（皮质醇）T2D患者eGFR与尿(THF+aT
HF)/THE、皮质醇/可的松比率的相关性2（5α+5β-THF）四氢可的松(THE)尿(5α+5β-THF)/THE尿 (THF
+αTHF)/THE比率尿皮质醇/可的松比率一项横断面分析，纳入373例T2D患者及275例健康对照，测定24小时尿液中皮质醇、可
的松及代谢物，全身11β-HSD和11β-HSD2活性以尿 (THF+αTHF)/THE及皮质醇/可的松比率计算11β-HSD2：
11β-羟基类固醇脱氢酶2型；THF：四氢皮质醇；α-THF：四氢皮质醇异构体 THE：四氢可的松；ALD:醛固酮J Clin E
ndocrinol Metab. 2012 Oct;97(10):3622-9.Gant CM, et al. J Endocr
Soc. 2018 May 22;2(7):609-620MR表达上调：大量蛋白尿CKD患者MR受体表达明显上调重度蛋白尿患者的M
R mRNA表达较无蛋白尿、微量蛋白尿和中度蛋白尿增加4.6倍中度与重度蛋白尿的sgk1 mRNA表达较无蛋白尿和微量蛋白尿分别增
加2倍和3.4倍重度蛋白尿患者中，MR和sgk1 mRNA的表达显著增加，提示MR存在过度激活，其肾损害和肾衰竭进展风险增高P<0
.05P<0.01P<0.05P<0.05P<0.05Sgk1：血清和糖皮质激素调节蛋白激酶1纳入95例接受肾活检的肾病患者，检测
其MR及其靶基因sgk1的表达与炎症标志物、血清醛固酮水平的相关性，其中Sgk1表达提示MR激活Quinkler M, et al
. Circulation. 2005 Sep 6;112(10):1435-43.MR活性增加：高盐、高血糖、肥胖等因素可直接导
致MR活性增加对于CKD合并T2D患者，高盐摄入、肥胖、高血糖、炎症等可导致Rac1依赖的MR活性增加高盐肥胖高血糖炎症Rac1活
性↑MR活性↑Nagase M, et al. Nat Rev Nephrol. 2013 Feb;9(2):86-98.Kawa
razaki W, et al. Nat Rev Nephrol. 2021 May;17(5):350-363. Cosimat
o C,et al.Pharmacol Ther. 2021 Mar;219:107701.Hall JE,,et al. Nat
Rev Nephrol. 2019 Jun;15(6):367-385.直接阻断MR过度活化成为T2DM相关CKD治疗关键靶点传
统治疗手段无法充分阻断MR过度活化，需要新型MRA直击靶点直接阻断MR活化肾心获益传统药物存在局限RAS途径非RAS途径抑制炎症
和纤维化作用RASi 间接/部分抑制MR#MR过度活化其他药物间接抑制MR高盐、高糖等因素心脏获益肾脏获益新型MRA#RASi存
在醛固酮逃逸情况：40-53%患者接受RASi治疗后，可出现血清醛固酮水平升高Kolkhof P, et al. Pharmaco
l Res. 2021 Oct;172:105859. 近20年不断探索，可申达?将开启2型糖尿病相关慢性肾病治疗新格局新型MRA
抑制剂：非奈利酮（可申达? ）FIDELIO、 FIGARO、 FIDELITY研究巴瑞克替尼JKA抑制剂阿曲生坦内皮素拮抗剂甲基
巴多索隆抗炎药物其他药物鲁伯斯塔蛋白激酶C抑制剂吡非尼酮TGF-β生成抑制剂帕立骨化醇维D类似物2020-2021年肾心双获益临床
不断探索开启治疗2001年降糖类药物降糖类药物GLP-1 RA：索马鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、利拉鲁肽DPP-4 抑制剂：西格列汀
、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀SGLT-2i药物卡格列净CREDENCE 研究达格列净DAPA-CKD 研究氯沙坦、厄贝沙坦RE
NAAL、INDT研究开启糖尿病相关慢性肾病标准化治疗SGLT2i药物提示心肾获益Lin YC, et al. J Formos
Med Assoc. 2018 Aug;117(8):662-675. Sugahara M, et al. Nephrolog
y (Carlton). 2021 Jun;26(6):491-500. 可申达?基于MR作用通路定向研发，层层筛选成为“百万之一
”是非甾体、高选择性、创新结构的新型MRA2007年2004年1999年100万种与类固醇激素受体结合的化合物100种二氢砒啶类化
合物可申达?超高通量筛选结构修饰优化结构修饰优化主要路径示意图可申达?确定候选结构：DHP-1对取代基进行结构修饰进一步提升效力
、降低对L型钙通道亲和性提高选择性萘啶类衍生物MR效力提升DHP-1对MR表现具有很明显的拮抗作用，且具有很高选择性J.-K.
Ergueden, P. Kolkhof, P. Sandner, A. Kuhl, J.-P. Stasch, E. Pook,
K.-H. Schlemmer, Int. Pat. Appl. WO2005/087740, 2005. B?rfacker
L, et al. ChemMedChem. 2012 Aug;7(8):新型MRA可申达?为非甾体独特结构，与MR更稳定的立体结
合，实现完全拮抗传统甾体类MRA非甾体类MRA——可申达?基于二氢吡啶DHP-1结构研发的非甾体的大块状结构基于甾体的片状结构通过
大量范德华力及氢键与MR蛋白空间立体结合更稳定与MR蛋白嵌插式片状结合不稳定完全拮抗醛固酮-MR受体复合物引起的转录共调节因子聚集
对醛固酮-MR受体复合物引起的转录共调节因子聚集拮抗不完全MR依普利酮螺内酯MRMR可申达?转录共调节因子转录共调节因子转录共调节
因子Amazit L, et al. J Biol Chem 2015;290:21876–21889. kolkhof P, e
t al. Handb Exp Pharmacol.2017;243:271-305. Yang P, et al. Metabo
lism. 2016;65(9):1342-9. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2021;42:15
2–1613可申达?创新非甾体高选择性分子结构，具有良好的药理学活性兼具疗效和安全性可申达?心肾平衡分布MR拮抗效力高强效抗炎抗纤
维化高钾血症风险更低心肾分布约为1:1盐皮质激素受体 IC50=17.8半衰期短MR选择性高性激素相关不良反应低半衰期约为2小时无
活性代谢产物糖皮质激素受体 IC50 ≥10000雄激素受体 IC50 ≥10000孕激素受体 IC50 ≥10000代谢产物无靶
向药理活性创新结构：非甾体高选择性IC50：半抑制浓度kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol.
2017;243:271-305. Grune J,et . Hypertension. 2018 Apr;71(4):599-6
08. 创新结构带来创新机制：可申达? 直接阻断MR过度活化导致的炎症纤维化因子表达MR醛固酮可申达?伴侣蛋白伴侣蛋白伴侣蛋白伴侣
蛋白伴侣蛋白伴侣蛋白伴侣蛋白伴侣蛋白FKBP52FKBP51FKBP51FKBP52Hps90Hps90Hps90Hps90进入细
胞核后MR与伴侣蛋白解离进入细胞核后MR与伴侣蛋白解离细胞膜MR无法变构募集共转录因子MR与HRE结合募集共转录因子共转录因子共转
录因子HRE：细胞核HREHRE炎症及纤维化相关基因无法表达炎症、纤维化相关基因表达肾心组织炎症和纤维化增加阻断MR过度活化引起的
肾心炎症及纤维化心脏损伤肾脏损伤肾脏获益心脏获益Clarisse D, et al.Br J Pharmacol.?2021 Oc
t 26. 2. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2021;42;152-161相较于传统MRA：
新型MRA可申达? 对MR的拮抗效力更强，安全性更佳螺内酯依普利酮可申达?结构特性扁平（甾体）扁平（甾体）块状（非甾体）1MR结合
模式嵌插式片状结合嵌插式片状结合空间立体结合MR拮抗效力高（IC50 24）2低（IC50 990）高（IC50 18）2MR选择
性低2中2高2组织分布肾脏>心脏（>6:1）2肾脏>心脏（约3倍）2平衡分布（1：1）2半衰期长（1.4h，活性代谢产物12-25
h）3中等（4-6h）3短（2h）3活性代谢产物有（存在时间>3周）4无4无4慢性肾病适应症否否是可申达?依普利酮螺内酯抑制炎症和
纤维化作用更强性激素相关不良反应风险更低兼顾肾心双重获益高钾血症风险更低IC50：半抑制浓度Amazit L, et al. J
Biol Chem 2015;290:21876–21889.kolkhof P, et al. Handb Exp Pharma
col.2017;243:271-305. Yang P, et al. Metabolism. 2016;65(9):1342-
9. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2021;42:152–1613可申达?通过多项Ⅲ期研究全面探索
用于T2D相关CKD的疗效与安全性主要入组患者N=5734T2D相关CKD 3-4期N=7437T2D相关CKD 1-2期心血管复
合终点：发生CV死亡、非致命性心肌梗死、 非致命性卒中或心衰住院事件的时间肾脏复合终点：发生肾衰、eGFR从基线水平持续降低≥40
%，或肾病相关死亡事件的时间主要终点肾脏复合终点：发生肾衰、eGFR从基线水平持续降低≥40%，或肾病相关死亡事件的时间心血管复合
终点：发生CV死亡、非致命性心肌梗死、 非致命性卒中或心衰住院事件的时间次要终点FIDELIO-DKD研究与FIGARO-DKD研
究设计互补，研究结果陆续发表于《新英格兰杂志》肾衰定义为发生ESKD(启动慢性透析≥90天或肾移植)或eGFR持续性下降<15 m
l/min/1.73 m21.Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23)
:2219-2229. 2. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2
252-2263.3. Rajiv Agarwal, et al. Eur Heart J. 2022 Feb 10;43(6):
474-484. 可申达?具有显著肾心双获益，中国患者肾脏风险降低41%不良反应对临床使用影响轻微，易于管理中国获益更佳显著肾心获
益高钾血症发生率对临床影响轻微在最大化ACEi/ARB治疗剂量已实现血压/血糖达标的基础上非奈利酮安慰剂非奈利酮展现显著获益23%
未发现性激素相关的不良反应14% 非奈利酮安慰剂31% UACR41% NNT=81.Rajiv Agarwal,et al.
N Engl J Med. 2021 Aug 28. Epub ahead of print., 2. Ruilope LM,
et al. Am J Nephrol2019;50:345–356; 3. Bakris GL, et al. N Engl J
Med 2020;383:2219–2229 4. Zhang HT, et al. J Am Soc Nephrol 33:
2022; SA-PO273.可申达?直击炎症纤维化本质，推动T2DM相关CKD治疗策略跃上新台阶直击本质肾心获益可申达?直击本
质，精准抗炎抗纤维化，肾心双重获益，中国人群具有更显著的肾心获益趋势血糖管理以SGLT2i为代表的血糖管理聚焦代谢途径SGLT2i
glp-1受体激动剂二甲双胍其他抗高血糖药物血压管理以RASi为代表的血压管理聚焦血流动力学途径ACEi/ ARBs利尿药和CCB
1.Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045. 2.M
ora-Fernández C, et al. J Physiol 2014;18:3997; 3. Kidney Diseas
e: Improving Global Outcomes..?Kidney Int.2022 Nov;102(5S):S1-S12
7.小结中国T2DM患者更容易进展为CKD，且大量蛋白尿及ESRD发生风险更高T2DM相关CKD患者常伴发CV疾病，高发CV事件；
临床应加强肾心综合管理，有效干预指南强调：T2D相关CKD患者应早筛早诊早干预，兼顾肾心共治疗标准治疗方案最大化RASi仍存在较高
肾心残余风险，蛋白尿控制率低；强化降糖未见远期心血管获益；临床亟需直接心肾获益药物破局T2D相关CKD需多学科、多途径综合管理不同
于血流动力学和代谢途径，可申达?创新机制有望填补T2D相关CKD治疗策略的空白可申达?具有显著肾心双获益，中国患者肾脏风险降低41
%，不良反应对临床使用影响轻微，易于管理直击炎症纤维化本质，可申达?推动T2DM相关CKD治疗策略跃上新台阶THANKS各位老师大
家好！今天我将跟大家分享的主题为：”创新机制，全面获益——可申达?开启T2D相关CKD治疗新格局“。我将通过以下三部分内容为大家做
分享：策略升级：锁定疾病进展关键驱动因素，精准抑制MR创新机制：可申达?直接阻断MR过度活化，抑制炎症和纤维化全面获益：可申达?开
启T2D相关CKD治疗新格局IDF，按照2021的数据更新，中国1.4亿，按照IDF的地图?我将通过以下三部分内容为大家做分享：策
略升级：锁定疾病进展关键驱动因素，精准抑制MR创新机制：可申达?直接阻断MR过度活化，抑制炎症和纤维化全面获益：可申达?开启T2D
相关CKD治疗新格局最新的全球疾病负担系统分析报告显示，自2007-2017十年间，全球肿瘤及心血管疾病的年龄标准化死亡率已迎来拐
点成下降趋势；而慢性肾病、特别是伴2型糖尿病的慢性肾病，其死亡率却持续攀升。这也意味着对于慢性肾病的治疗临床上亟需新的解决方案，帮助患者远离死亡威胁，带来持久获益。第一部分我们介绍了慢性肾病伴糖尿病治疗的现状及挑战，那我们接下来看看被寄予厚望的非奈利酮是否可以更好地满足临床需求？目前临床上对于该疾病的治疗，RASi是公认的标准治疗方案。但即便在RASi标准治疗的基础上，糖尿病相关慢性肾病患者仍存在较高的肾病进展及蛋白尿残余风险。经典RENAAL研究显示，ARB较安慰剂显著降低了肾脏复合终点风险，但仍有约40%的患者在4年内发生肌酐翻倍、肾衰竭或死亡。同时，从近期指标蛋白尿水平来看，接受ARB治疗后30%以上的患者蛋白尿仍持续进展，并未得到有效控制。临床上存在巨大未被满足的需求。我将通过以下三部分内容为大家做分享：策略升级：锁定疾病进展关键驱动因素，精准抑制MR创新机制：可申达?直接阻断MR过度活化，抑制炎症和纤维化全面获益：可申达?开启T2D相关CKD治疗新格局11-βHSD=11-β羟基类固醇脱氢酶2型；ACTH：促肾上腺皮质激素 RASi:肾素-血管紧张素系统抑制剂；RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ANGⅡ:血管紧张素Ⅱ；ACEI/ARB:血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂因此，基于可申达?的创新结构及创新机制，可申达?具有更优的药理学特性：可申达?具有更高的MR拮抗效力和选择性，因此可申达?可以发挥强效抗炎抗纤维化的同时，与性激素受体结合较少，因此性激素相关不良反应低。除此之外，可申达?体内药代药动学显示：可申达?在组织中的肾心分布均衡，半衰期短且无活性代谢产物，这表示可申达?具有较低的高血钾风险。由此可见，可申达?的创新结构使其兼具卓越的疗效和良好的安全性。综上所述，与传统甾体类MRA相比，新型非甾体类高选择性MRA—可申达?在对MR的拮抗效力和安全方面也将具备更多优势：首先，可申达?为非甾体块状结构，其与MR的拮抗效力更高，即具有更强的抑制炎症和纤维化效力；其次，可申达?其与MR的选择性更高，更不容易与雄激素和孕激素受体相结合，因此性激素相关不良反应风险更低；最后，由于可申达?在肾心组织中分布更均衡，半衰期更短且无活性代谢产物，因此高钾血症的发生风险也更低。由此可见，可申达?其创新的非甾体高选择性分子结构使其兼具了卓越的疗效和安全性优势。谢谢大家。