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508中国中西医结合杂志 2022 年 4 月第 42 卷第 4 期 CJITWM，April 2022，Vol. 42，No. 4
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2 型糖尿病湿热证胰岛素抵抗与肠道菌群
相关性的研究进展
冉颖卓 邵 鑫 刘 晶
基金项目：江苏省重点研发计划（社会发展）项目（ No.
BE2017618）
作者单位：南京中医药大学附属南京中医院内分泌科（南京 210022）
通讯作者：冉颖卓， Tel： 025-86369220， E-mail： 18951755369@
163.com
DOI： 10. 7661/j. cjim. 20210926. 247
?
综述
?
糖尿病是一种威胁人们生命健康的慢性代谢性疾
病，且发病率正不断上升，其中 2 型糖尿病占糖尿病
总数的 90%
[1]
。2 型糖尿病是以肥胖、β 细胞功能缺
陷、胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖生成增多为特征的具有
遗传性的疾病。经国内的一些调查研究发现，湿热证
已经成为目前 2 型糖尿病最常见的中医证型，同时
湿热又是糖尿病的常见体质类型
[2-4]
。湿热内蕴型糖
尿病患者胰岛素抵抗状态最严重，此证型患者血液运
行及组织间物质精微交换异常，影响胰岛素在组织间
的传输、交换，影响胰岛素受体发挥作用，从而加重
胰岛素抵抗
[5]
。近来研究报道胰岛素抵抗与肠道菌群
失调具有相关性，肠道菌群是肥胖等代谢性疾病发展
的重要因素，是参与维持能量稳态和宿主免疫力的内
分泌器官
[6]
。高脂饮食会引起内毒素血症，并促进代
谢性疾病的发展
[7]
。肠道菌群参与脂质消化和吸收到
全身脂质代谢的过程，调节肠屏障的完整性，减少代
谢性内毒素血症和低度炎症
[8]
，故肠道菌群失调会对
影响胰岛素抵抗发生发展的炎症途径起一定的调控作
用。从中医学理论方面，湿热能够作为致病因素，损
伤脾胃、肠络，影响 2 型糖尿病胰岛素抵抗的发生；
中医脾胃与现代医学肠道功能关系密切，湿热证以及
湿热体质的典型症状，与 2 型糖尿病胰岛素抵抗及肠
道菌群失调的临床表现相符。因此笔者设想从湿热的
两个角度出发，能较为全面地从中医方面对 2 型糖尿
病胰岛素抵抗与肠道菌群失调进行解释并论述，并尝
试以清热燥湿为主，兼顾脾胃的治法，调节肠道菌群，
改善胰岛素抵抗，从而治疗 2 型糖尿病。
1 湿热是 2 型糖尿病的主要病因病机
1.1 古代中医学对于 2 型糖尿病的病因认识
在中医学中， 2 型糖尿病属中医学“消渴”“消
瘅”“脾瘅”等。而关于本病的发生，多认为与饮食
失度、劳逸不当等有关。早在《素问 ? 奇病论》中即
有相关记载：“……五气之溢，名曰脾瘅。夫五味入口，
藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘，
此肥美之所发也。此人必数食而多肥。肥者令人内热，
甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。又如《古
今医统大全 · 消渴门》云：“消渴虽有数者之不同，其
为病之肇端，则皆膏粱肥甘之变，酒色劳伤之过，皆
富贵人病之，而贫贱者鲜有也”
[9]
。故五味调和，饮
食得当，起居有常者，则体内阴阳平调。若嗜食偏好，
劳逸无度，则脏腑失于调和，易变生为病。《圣济总
录 · 消渴门》中提及：“……消瘅者膏梁之疾也，肥美
之过积为脾瘅，瘅病既成，乃为消中，皆单阳无阴，
邪热偏胜故也……”
[10]
。肥甘之物味重厚腻，酒醴之
性为热且湿，过食多饮皆易损伤脾胃，阻遏机体清阳，
水谷精微酿积湿热于内，此时属脾瘅之期，日久则热
而化燥，煎灼阴津，终成消渴。
1.2 早期 2 型糖尿病主要病机以湿热为标，脾
虚为本 早期 2 型糖尿病患者以超重、肥胖者居多，
且绝大多数伴有胰岛素抵抗，其病位主要在脾，其病
机当以湿热为标，脾虚为本。此类患者多饮、多食、
多尿、消瘦等症状并不明显，反之多见大腹便便、肢
体困乏、腹胀、便溏。综合分析，此类患者平素喜食
辛辣肥美、偏嗜饮酒、过逸少动，致使脾失健运，从
而导致痰湿内生，日久郁而化热，产生湿热之邪。《医
学入门》云：“食肥则腠理密而阳气不得外泄，故肥
令人内热”
[11]
，肥者自身常对饮食无所节制，脾之散
精功能长期受损，加之其体内多膏脂，使得脾气受困，
不能升清，湿浊与内热反复相交，久而津液耗伤，多
脏受累，渐为消渴。湿为阴邪，易损阳气，其性重浊，
留滞脏腑经络之间，气机受阻不畅，易内郁生热；热
属阳邪，又易化燥伤阴。湿热中阻则脾运胃纳失健，
精微不得运化以滋养机体脏腑，出现脘腹胀闷、口渴
喜饮或不多饮或饮入渴不解、多食或食少纳呆、便溏
不爽、肢体困重等症状，这与 2 型糖尿病胰岛素抵抗
患者的症状具有一致性。肥者多不喜活动，久之影响
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体内气血运行，湿热郁阻脉络，继则瘀血内生，脉络
不畅，易变生他病。湿热日久，易内郁化火，耗伤气阴，
故随着病程的进展，2 型糖尿病常伴见诸多并发症。
2 肠道菌群失调与 2 型糖尿病胰岛素抵抗密切
相关
2.1 肠道菌群失调可导致 2 型糖尿病胰岛素抵
抗 胰岛素抵抗是肥胖、 2 型糖尿病等代谢疾病的一
大特征，肠道菌群组成及其代谢产物的改变影响了宿
主的代谢，是这些代谢疾病的基础
[12]
。肠道内微环
境紊乱时，肠道中的革兰氏阴性菌增加，会产生大量
脂多糖，血浆脂多糖（ lipopolysaccharide，LPS，革
兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分）的血浆水平可以通
过激活 Toll 样受体（ toll-like receptor， TLR） 2、4
和 5 来诱导一系列促炎反应
[13]
，血液内毒素浓度升
高，免疫系统分泌炎症因子，而代谢异常与慢性低度
炎症密切相关，最终引起 2 型糖尿病胰岛素抵抗
[14]
。
在胰岛素抵抗状态和 2 型糖尿病中，低度炎症状态是
由多种因素（包括脂肪酸代谢改变）驱动的，而肠道
菌群已被认为与这种慢性低度炎症状态相关
[15]
。此
外，由于饮食引起的肠道通透性增加和连接上皮细胞
的紧密连接蛋白的破坏，使门静脉和全身血浆 LPS
浓度增加可能是造成这种现象的原因
[16]
。来自肠道
菌群细菌的 LPS 可以诱导慢性亚临床炎症过程和肥
胖症，并通过激活 TLR4 导致胰岛素抵抗。循环中短
链脂肪酸（ short-chain fatty acid， SCFA）的减少
也可能在降低胰岛素敏感性和肥胖症中起重要作用。
高脂饮食可调节微生物群，并引起肠道屏障的
改变，这与 LPS 和支链氨基酸（ branched-chain
fatty acid，BCAA）的吸收和循环水平增加以及乙酸
盐，丙酸盐和 SCFA 和次级胆汁酸的减少有关
[17]
。
高脂肪摄入而引起的营养不良会导致更高的 LPS 浓
度。LPS 会诱发亚临床炎症，增加胰岛素抵抗和脂
肪量。SCFA 的降低会影响紧密连接蛋白的表达，从
而增加肠道通透性。革兰氏阴性细菌含有 LPS，它
是 TLR4 的强激活剂， TLR4 的一种受体，在大多数
细胞和巨噬细胞中表达，并识别与病原体相关的分子
模式， LPS 与 TLR4 的结合可激活广泛的细胞信号传
导途径，导致结合蛋白减少，因此肠通透性增加，产
生的内毒素血症会导致宿主的免疫反应发生变化，从
而诱导炎症反应以及细胞因子的表达和分泌
[18]
。一
旦进入体循环， LPS 就会作为 TLR4 的配体，存在
于先天免疫系统的细胞膜和脂肪组织细胞的膜中，有
利于肿瘤坏死因子α（ tumor necrosis factor-α，
TNF-α）、白介素 1（interleukin- 1，IL-1）和 白介
素 6（interleukin- 6，IL-6）以及其他促炎性细胞因
子的释放，会形成一种低度的炎症状态，能够影响胰
岛素信号传导并诱导胰岛素抵抗
[19]
。LPS 以 TLR4
依赖的方式，通过 NF-κB 信号传导抑制胰岛 β 细
胞基因表达，提示肠道微生物群可能影响胰腺 β 细
胞功能的新机制
[20]
。
2.2 2 型糖尿病患者肠道菌群失调与胰岛素抵
抗的危险因素存在关联性 高脂高热量饮食、静坐、
肥胖、吸烟
[21]
等是 2 型糖尿病胰岛素抵抗的常见危
险因素，同样地，在这些危险因素的作用下，肠道菌
群结构及多样性亦发生改变。在人体肠道菌群中，最
丰富的主要有厚壁菌门、拟杆菌、放线菌、变形菌
[22]
。
以胰岛素抵抗为主要特征的 2 型糖尿病的肠道菌群
结构及功能与健康者不同，有研究发现， 2 型糖尿病
者粪便中乳酸杆菌属丰度较高，但双歧杆菌浓度较
低
[23]
。据报道， 2 型糖尿病患者较普遍地存在丢失肠
道有益细菌的情况
[24]
，其肠道菌群中各种机会致病
菌增加，一些能够增加胰岛素敏感性的细菌丰度下
降
[25]
。动物实验也证实了糖尿病肠道菌群多样性出
现下降
[26]
。
肠道微生物群及其能够消化食物成分的内源性代
谢功能与饮食摄入有关。高脂饮食通常会导致微生物
健康状况不佳，进而使肠道转变为营养不良状态；然
后，营养不良会导致代谢失调，包括胰岛素抵抗和炎
症增加
[27]
。研究发现，摄入高脂饮食能诱导肥胖并
改变肠道微生物多样性和组成
[28]
。摄入富含不饱和
脂肪酸及纤维的食物能够增加长双歧杆菌、拟杆菌等
肠道有益菌的丰度
[29]
。吸烟会增加胰岛素抵抗并促
进腹部肥胖，增加发生 2 型糖尿病的风险
[30,31]
。目
前研究显示，肠道微生物群体易受吸烟等环境因素的
影响，吸烟会降低肠道微生物组的多样性
[32]
。同时，
人们也发现了运动因素能改变肠道菌群结构。国内有
研究发现，长期运动者肠道的健康细菌丰度明显增
加，有害细菌的丰度受到抑制
[33]
。规律运动可以改
善胰岛素敏感性，帮助控制血糖。研究报道，长期运
动可抑制糖尿病肠道菌群的过度生长、减轻肠道黏膜
损伤，通过改变肠道菌群组成和肠道屏障功能来治疗
糖尿病
[34]
。患有 2 型糖尿病的肥胖人群存在较为严
重的胰岛素抵抗。而肥胖者本身肠道菌群和健康人就
具有差异性，且因具有胰岛素抵抗特征，需注意病变
倾向。据报道，肥胖人群的肠道菌群多样性呈下降状
态，拟杆菌属是所占比重最高
[35]
；肥胖儿童的肠道生
态失调严重，而随着体重的减轻，其肠道中双歧杆菌
和乳酸杆菌含量随之增加
[36]
。
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3 湿热影响 2 型糖尿病肠道菌群失衡的发生
发展
湿热不仅为刺激发病的条件，困遏脾气，致使其
运化、输布功能失常；而且作为持续影响因素作用于
内环境之中，湿热浊邪积聚于肠道，引起代谢失常。
2 型糖尿病患者中医学上多为湿热体质，同时易受外
来湿热之邪因素的影响，湿热作为本病重要的病理因
素，传内之时影响了脾的运化功能，又可能改变了肠
道内微环境。《素问 · 痹论》有述：“饮食自倍，肠胃
乃伤”。中医学认为，若饮食失度，肥甘厚味之品在
体内堆积，脾之运化水谷精微及肠道传导功能受损，
中医五行学说之中，脾归属土行，一方面，脾性喜燥
恶湿，当外邪偏盛，易受湿邪蒙困；另一方面，脾为
水液升降输布的枢纽，若脾气受损，水液不化，易聚
而成湿。且湿性趋下，阻遏肠道，加之郁热扰内，进
一步易造成肠道微生态紊乱，出现肥胖、腹胀、便溏、
泄泻等湿热症状。
中医学对于肠道菌群失调的认识，可以按其呈现
出的腹泻、便秘、食欲不振等消化系统的临床症状，
归属脾系病症之类。脾具有消化、吸收、输布水谷精
微的功能，与肠道菌群对宿体代谢的影响有相似性。
现代医学认为正常的肠道菌群具有帮助消化吸收、调
节代谢和激活免疫防御的功能，这与中医藏象学说中
的脾为后天之本，气血生化之源理论相对应
[37]
。从
中医学“整体观念”的角度出发，肠道菌群的平衡与
稳定是“脾主运化”的重要基础。当这种平衡被打破，
肠道微生态系统失去其原本自我稳定的状态，肠道菌
群的种类、数量、比例、定位和生物学特征的变化，
就会引起肠道菌群失调，继而使“脾主运化”功能障
碍
[38]
。湿热体质者，脾胃本弱， 且饮食不节易损脾气，
脾胃气机升降失和，运化失常，湿邪无以布散，久滞
郁热，进一步导致气机失调，引发多种疾病。目前学
者们大多从消化系统疾病入手，探讨湿热与肠道菌群
失衡的关系，研究发现在脾胃湿热型患者中肠杆菌、
肠球菌明显增多，双岐杆菌、乳杆菌、消化球菌减
少
[39-41]
。有动物实验发现，湿热证小鼠的粪便肠道菌
群中的大肠杆菌属含量升高最为明显，可能是湿热证
特征性影响菌属
[42]
。以上均表明湿热状态下，影响
肠道菌群多样性发生显著变化。
4 具有清热燥湿功效的中药能够调节 2 型糖尿
病的肠道菌群
湿热体质患者的胰岛素抵抗程度最为严重
[43]
，
笔者前期研究发现，由苍术、黄柏、薏苡仁、黄连组
成的四妙汤颗粒能改善 2 型糖尿病湿热证的胰岛素抵
抗
[44, 45]
。研究证实，葛根芩连汤能改善 2 型糖尿病湿
热证的病理状态
[46, 47]
。中药能促进有益菌的生长，减
少有害菌的繁殖，调节肠道菌群失调，使肠道环境处
于健康平衡状态。国内的一项研究发现，葛根芩连汤
能调节 2 型糖尿病患者的肠道菌群结构，改善血糖，
提示中药可能成为以肠道菌群为靶向治疗糖尿病的新
手段
[48]
。此外，一些动物实验的开展也为中药调节
糖尿病肠道菌群提供一定的证据。据报道，高剂量的
葛根芩连汤可使糖尿病小鼠肠道的厚壁菌门的一些
菌属增加
[49]
。而使用仲景经方泻心汤（大黄、黄连、
黄芩）能改善 2 型糖尿病大鼠高血糖、胰岛素敏感性
和胰岛素抵抗，特别影响与 SCFAs 产生及抗炎相关
的一些肠道细菌
[50]
。
中医临床治疗湿热证的方剂组方中最常见的当
属黄连、黄芩等中药，它们均是具备清热燥湿功效的
代表性单药。黄芩、黄连及黄芩 - 黄连药对均能引起
2 型糖尿病大鼠肠道菌群多样性的改变，明显抑制肠
道有害菌如肠球菌和肠杆菌的生长，促进有益菌群如
双歧杆菌、乳酸菌的生长
[51]
。小檗碱是黄连的有效
成分，经盐酸小檗碱干预后的糖尿病大鼠肠道双歧杆
菌数量显著增多，大肠杆菌数量下降，血糖、胰岛素
抵抗指数等明显下降
[52]
，提示小檗碱也许通过调整
肠道菌群结构，改善胰岛素抵抗，而降低糖尿病血糖。
小檗碱可抑制 LPS 诱导的 TLR4 / TNF-α 活化，使
肝脏中胰岛素受体和胰岛素受体底物 -1 表达增加
[53]
。
研究发现，小檗碱可导致高脂饮食喂养的大鼠模型的
肝脏葡萄糖生成的减少，降低胰岛素抵抗，提高肠道
拟杆菌与厚壁菌门的丰度比，增加产生 SCFA 的细菌
如拟杆菌和嗜胆菌属的比例，同时减少肠道微生物群
多样性
[54]
。由此可见，中药具有以肠道菌群为靶向
治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的潜力。
5 小结
综上所述，肠道菌群的改变与 2 型糖尿病胰岛素
抵抗的发生、发展密切相关，一些能够引发 2 型糖尿
病的危险因素如高脂高热量饮食、肥胖、吸烟等，同
样可对肠道菌群稳态产生影响。肠道菌群失调通过诱
导炎症反应以及细胞因子的表达和分泌等，对胰岛素
信号传导、胰岛 β 细胞基因表达产生影响，从而引
起胰岛素抵抗。中医学认为，早期 2 型糖尿病胰岛素
抵抗者常受湿热因素所扰，多以湿热表现为主，脾失
运化贯穿于本病始终。现代医学已发现，在湿热病理
状态下的肠道菌群多样性会发生显著改变。湿热易困
遏脾气、阻滞肠道，脾之运化水谷精微及肠道传导功
能受损，影响肠道菌群的平衡与稳定。
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511 中国中西医结合杂志 2022 年 4 月第 42 卷第 4 期 CJITWM，April 2022，Vol. 42，No. 4
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肠道菌群正被视为 2 型糖尿病潜在的治疗新靶
点。通过改变不良饮食习惯、戒烟、规律运动等，对
肠道菌群发挥正向调节作用。目前现代医学多从调整
饮食结构、干预生活方式、补充外源性益生菌等方面
进行探索。而中医学方面，虽然湿热证已被认为是以
胰岛素抵抗为主的 2 型糖尿病的主要证型，然而探讨
中药复方对湿热型 2 型糖尿病的肠道菌群影响的研究
尚少。探索湿热在肠道菌群与 2 型糖尿病胰岛素抵抗
的作用机制是中西医结合治疗 2 型糖尿病的新方向，
为中医药作为肠道菌群调节剂提供了可能性，给中医
药治疗 2 型糖尿病提供了新的治疗思路。
参 ? 考 ? 文 ? 献
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（修稿： 2020-10-21 在线： 2021-11-08）
责任编辑：汤 静
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