——艾托格列净助力糖尿病患者血糖管理革故立新,与时俱进目录我国糖尿病患病率呈持续增长态势,但达标率仍仅有一半一项2013-2014年纳入17 0287例糖尿病患者和2018-2019年纳入173642例糖尿病患者间对中国大陆18岁或以上成人的全国代表性横断面调查显示:主要 终点结果:糖尿病的估计患病率从2013年的10.9%(95%CI,10.4%-11.5%)增加至2018年的12.4%(95%CI ,11.8%-13.0%)(P < 0.001)。2013年糖尿病前期的估计患病率为35.7%(95%CI,34.2%-37.3% ),2018年为38.1%(95%CI,36.4%-39.7%)(P = 0.07)。2018年,在成人糖尿病患者中,36.7%( 95%CI,34.7%-38.6%)报告意识到其疾病,32.9%(95%CI,30.9%-34.8%)报告接受治疗;50.1%(9 5%CI,47.5%-52.6%)接受治疗的患者得到充分控制。1. Wang L, et al. JAMA. 2021 Dec 2 8;326(24):2498-2506中国成人糖尿病患病率增高P<0.001中国成人糖尿病患病率(%)糖尿病患者达标率++达标定义 为血红蛋白(HbA1c)水平低于7.0%(53 mmol /mol)糖尿病患者数n=306092型糖尿病患者多患有心、肾并发症约1 /3的糖尿病患者患有 CVD2 国内荟萃分析:2型糖尿病患者DKD的患病率为21.8%3,4一项纳入9823例2型糖尿病患者的全球 多中心、横断面、非干预性研究显示:中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)指出:2. Mosenzon O, et al. Car diovasc Diabetol. 2021 Jul 27;20(1):154. 3.中华医学会糖尿病学会微血管并发症学组.中华 糖尿病杂志,2021;13(8):762-784 4. Zhang XX, et al. J Diabetes Res, 202 0, 2020: 2315607. 2.主要终点结果:总体加权CVD和动脉粥样硬化性CVD患病率估计值分别为34.8%(95%置信 区间[CI]32.7-36.8)和31.8%(95%CI 29.7-33.8%)。年龄、性别和临床参数解释了CVD患病率的一些国家 间差异。21.9%的受试者使用了显示心血管获益的glp,这在有和无CVD的受试者中相似:分别为21.5%和22.2%。4.主要终点 结果:糖尿病肾病的总体合并患病率为21.8%[95%置信区间(CI):18.5-25.4%]。亚组分析发现糖尿病肾病的患病率因糖尿 病和糖尿病肾病诊断标准不同而有明显差异(P < 0:05);合并估计值以西部地区最高,为41.3%,其次为中国东部地区为22.3% ,东北地区为20.7%,中部地区为15.6%(P < 0:05),在以男性为主的研究中为27.7%,高于以女性为主的研究17.6% (P < 0:05)。N=9823N=79364HF和CKD是T2DM较常见并发症主要终点结果:16.0%的患者被诊断为CVD/C KD;最常见的首次诊断是HF和/或CKD的复合心肾结局(64.6%)。大多数首次诊断在OAD开始后2年内5.Olufade T, et al. Diabetes Obes Metab. 2021 Aug 17. 一项在1286 287患者中开展的真实世界研究显 示:HF:心衰;CKD:慢性肾病;PAD:外周动脉疾病;CVD,心血管疾病2型糖尿病患者首次CVD和CKD事件诊断n=133009 n=101491n=45199n=33238n=17135n=14250HbA1c降低与MACE及心血管死亡风险降低相关一项在13 8250例2型糖尿病患者中进行的荟萃分析显示:MACE风险比心血管死亡风险比主要终点结果:在汇总分析中,与安慰剂相比,发生MACE 的风险显著降低9%(HR=0.91,0.87–0.95,P<0.001),试验间存在显著的异质性(I2=44%,P=0.060); MACE:主要不良心血管事件;HbA1c:糖化血红蛋白MACE心血管死亡HbA1c降低HbA1c降低HbA1c降低减少MACE风险 HbA1c降低减少心血管死亡风险6. Giugliano D, et al. Diabetes Obes Metab. 2020 Aug;22(8):1397-1405引自Giugliano D, et al. Diabetes Obes Metab. 202 0 Aug;22(8):1397-1405患者因素与血管并发症发展的关系HbA1c:糖化血红蛋白;HR:风险比主要终点结果:在3年 随访期间,16.0%的患者发生微血管并发症,6.6%的患者发生大血管并发症。随访3年结束时,31.5%的患者至少发生1例微血管并发 症,16.6%的患者至少发生1例大血管并发症。一项在11357例2型糖尿病患者中进行的多国、前瞻性、观察性研究7. Arnold SV, et al. Am Heart J. 2022 Jan;243:232-239引自Arnold SV, et al. Am Heart J. 2022 Jan;243:232-239HbA1c与大血管/微血管并发症密切相关目录随着循证证据的累积,糖尿病 管理观念不断变化自UKPDS研究发布以来,“以降糖为中心”的糖尿病药物治疗策略82012 ADA+EASD:以患者为中心的个体化血 糖管理策略112022 ADA :兼顾患者结局121238. 纪立农.中国糖尿病杂志,2017,25(11)961-969. . 11. Inzucchi SE,et al.Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96. 12. D iabetes Care 2022 Jan, 45(Supplement 1)UKPDS研究9:控制高血糖能够有效预防糖尿病微血管 病变并减缓已出现的微血管并发症进程,证明了高血糖与糖尿病微血管并发症存在因果关系8UKPDS长期随访10:曾接受严格血糖控制者不仅 微血管并发症发生的风险仍然保持在低水平,且其心血管并发症及死亡发生的风险也下降8最终确立了以“降糖为中心”的糖尿病药物治疗策略88 . 纪立农.中国糖尿病杂志,2017,25(11)961-969; 9. UK Prospective Diabetes Stud y (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53;10. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15)1577-89; 以“降糖为中心”的糖尿病药 物治疗策略2012 ADA&EASD 立场声明提出个体化血糖管理 至2022年,以患者为中心的个体化血糖管理理念逐渐完善11. I nzucchi SE,et al.Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96. 12. ADA. Diabetes Care. 2022;43(Suppl. 1):S1–S207引自 Inzucchi SE,et al.Dia betologia. 2012 Jun;55(6):1577-96引自ADA. Diabetes Care. 2022;43(Su ppl. 1):S1–S207ASCVD, 动脉粥样硬化性心血管疾病; CKD, 慢性肾病;HF, 心力衰竭; DSMES, 糖尿 病自我管理教育和支持; BGM, 血糖监测评估关键的患者特征当前的生活方式合并症,如ASCVD、CKD、HF临床特征,如年龄、Hb A1c、体重动机和抑郁等心理因素文化和社会经济背景医患共同参与治疗方案制定纳入受过教育和知情的患者(及其家人/看护人)了解患者偏好 进行动机性访谈、目标设定和共同决策,实现高效咨询授权患者确保患者进行DSMES评估治疗方案达成一致SMART目标:具体的可衡量的可 实现的实际的有时限的治疗方案的实施一般情况下,未达标的患者只要取得进展,至少每3个月就应就诊一次,初期应更频繁的采用DSMES治疗 方案的回顾与达成回顾管理计划医患达成治疗方案变更确保及时实行变更后方案,以防出现临床惰性定期根据决策环进行(至少每年一次/两次)选 择治疗方案的考虑因素个体化的HbA1c目标对体重和低血糖的影响药物的不良反应治疗方案的复杂性,如:给药频次、给药方式选择依从性好的 可长期坚持方案药物可及性、成本和可用性继续监测和支持情绪健康检查药物耐受情况监测血糖状态监测其他生物反馈,如BGM、体重、步数、H bA1c、血压、血脂SGLT2i在指南中的推荐12. Diabetes Care 2022 Jan, 45(Supplement 1); 13. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021. 13(4):315-409 ; 14. Davies MJ, ,?et al. Diabetologia. 2018 Dec;61(12):2461-2498. 15. 国家老年医学中心, 等. 中华糖尿病杂志,2021,13 (01): 14-46.2018 ADA/EASD共识报告根据不同人群的特点进行降糖建议14 2020 CDS指南SGLT2i 被 2020 CDS 推荐为合并HF、CKD 或 ASCVD 患者二联优选之一132021 中国 老年糖尿病诊疗指南SGLT2i 在合并HF、CKD或ASCVD 的患者中的推荐152022 ADA指南SGLT2i 被指南推荐为合 并ASCVD 或 ASCVD 高危患者二线优选之一12SGLT2i,钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;ASCVD, 动脉粥样硬化性心 血管疾病; CKD, 慢性肾病;HF, 心力衰竭; 2018 ADA/EASD基于CVOT结果针对不同人群进行降糖建议14. Da vies MJ,,?et al. Diabetologia. 2018 Dec;61(12):2461-2498. ASCVD,动 脉粥样硬化性心血管疾病;CKD,慢性肾病;CVD,心血管疾病;CVOT,心血管结局试验;DPP-4i,二肽基肽酶4抑制剂;eGFR ,估计的肾小球滤过率;GLP-1 RA,胰高血糖素样肽1受体激动剂;HF,心力衰竭;SGLT2i,钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂; SU,磺脲类;T2D,2型糖尿病;TZD,噻唑烷二酮类引自 Davies MJ,,?et al. Diabetologia. 20 18 Dec;61(12):2461-2498.13. 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南(2020 年版 [J ].)中华糖尿病杂志,2021. 13(4):315-409.引自中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021. 13(4) :315-4092020 CDS指南推荐SGLT2i作为合并ASCVD或有高危因素、合并心衰或CKD的糖尿病患者二线优选2020 CDS 纳入 SGLT2 抑制剂心血管结局研究13. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021. 13(4):315-4 09.MACE,主要心血管不良事件引自中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021. 13(4):315-409.15. 国 家老年医学中心, 等. 中华糖尿病杂志,2021,13 (01): 14-46.Group 1:健康状态综合评估结果为良好;Gro up2:健康状态综合评估结果为中等; Group 3:健康状态综合评估结果为差MET,二甲双胍;DPP?4i,二肽基肽酶Ⅳ抑制剂; SGLT2i,钠?葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;GLP?1RA,胰高糖素样肽?1受体激动剂;AGI,α?糖苷酶抑制剂;Glinides ,格列奈类;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类;HF,心力衰竭;CKD,慢性肾脏病;ASCVD, 动脉粥样硬化性心血管疾病引自国家 老年医学中心, 等. 中华糖尿病杂志,2021,13 (01): 14-462021 中国老年指南:SGLT2抑制剂在合并HF、C KD或ASCVD患者中的推荐Group1/Group2 老年2型糖尿病患者非胰岛素治疗路径12. Diabetes Care 20 22 Jan, 45(Supplement 1)艾托格列净在中国获批的适应症为:在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,本品可与盐酸 二甲双胍联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。用药限制:本品不建议用于1型糖尿病患者或者糖尿病酮症酸中毒的治疗 。禁忌症为重度肾功能不全、终末期肾病(ESRD)或透析患者。对艾托格列净有严重过敏反应史者禁用。处方前请阅读完整说明书。艾托格列净 中国获批剂量为5mg 。一线治疗取决于合并症、以患者为中心的治疗因素(包括成本和可及性)和治疗需求,通常包括二甲双胍和全面的生活方 式调整^合并高危因素或确诊ASCVD、CKD或HF?的患者无需考虑基线A1C、个体化A1C目标或二甲双胍的使用?最小化低血糖风险最 小化减少体重增加或减重考虑支出和可及性采用可提供足够疗效以达到并维持血糖目标的药物更强效的血糖控制治疗:GLP-1 RA;胰岛素; 联合方法在选择治疗时考虑其他合并症、以患者为中心的治疗因素和管理需求,如下所示:无高风险因素/确诊ASCVD如A1c不达标对于使用 GLP-1RA的患者,考虑联合已证实具有CVD获益的SGLT-2i,反之亦然1TZD2确诊HF确诊CKD选择证实具有CVD获益的G LP-1RA1或选择经证实对该类人群获益的SGLT-2i1CKD 伴蛋白尿 (如肌酐≥ 200 mg/g)证实具有CVD获益的SG LT-2i1主要证据已证实具有延缓CKD进展证据的SGLT-2i在CVOT中具有延缓CKD进展证据的SGLT-2i如不耐受SGLT -2i或有禁忌症,选择已证实具有CVD获益的 GLP-1RA1对于合并CKD 且无白蛋白尿的患者(如eGFR < 60ml/ mi n/ 1.73m2),建议采取以下措施降低心血管风险CKD不伴蛋白尿 (如eGFR< 60 mL / min/ 1.73m2)如A 1c不达标,使用SGLT2i的患者考虑联合GLP-1RA,反之亦然如A1c始终不达标,考虑基于合并症情况、以患者为中心的相关因素以 及治疗需求的强化治疗无/低血糖症风险低:DPP-4i, GLP-1 RA, SGLT2i, TZD使用SU或基础胰岛素的患者,选择 血糖风险低的药物3,4如A1c不达标基于合并症情况、以患者为中心的相关因素以及治疗需求联合并其他药物选择选择具有良好的减重疗效的G LP-1 RASGLT-2i如A1c不达标采用一种GLP-1RA的患者,考虑联合SGLT-2i,反之亦然如不耐受GLP-1RA或有 禁忌症,考虑体重中性的DPP-4i基于合并症情况、以患者为中心的相关因素以及治疗需求联合并其他药物以常见形式提供,成本低:某些胰岛 素:考虑购置成本最低的胰岛素SUTZD如A1c不达标基于合并症情况、以患者为中心的相关因素以及治疗需求联合并其他药物ASCVD,动 脉粥样硬化性心血管疾病;CKD,慢性肾病;CVD,心血管疾病;CVOT,心血管结局试验;DPP-4i,二肽基肽酶4抑制剂;eGFR ,估计的肾小球滤过率;GLP-1 RA,胰高血糖素样肽1受体激动剂;HF,心力衰竭;SGLT2i,钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂; SU,磺脲类;T2D,2型糖尿病;TZD,噻唑烷二酮类引自Diabetes Care 2022 Jan, 45(Supplemen t 1)1. 已证实的获益参考说明书适应症2. 低剂量可能耐受性更好,但对CVD影响的研究较少3. 选择新一代SU降低低血糖风险4 . 低血糖风险:德谷胰岛素/甘精胰岛素U-300 < 甘精胰岛素U-100/地特胰岛素 < NPH胰岛素5. 考虑国家和地区特定的 药品费用^建议超重或肥胖的成人,建议改变生活方式,每周进行≥150 min的中高强度体力运动,以达到并维持≥5%的减重效果?在出现 新临床特征时,可在不考虑背景降糖药物的情况下采取措施。?大多数纳入相关研究的患者将二甲双胍作为基线时降糖治疗2022年ADA指南: 推荐SGLT2i作为合并ASCVD或ASCVD高危的糖尿病患者二线优选,合并心衰或CKD的糖尿病患者二线优选目录MBDD理念就是通 过对已有信息的收集整理和建模分析,帮助提供关键决策1616. Li ren shu, et al. Chinese Traditi onal and Herbal Drugs. 2011;42(1):176-179; 17. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Challeng e and Opportunity on the Critical Path to New Medical Technologie s. March 2004新方法造就的SGLT2抑制剂PK=药代动力学;PD=药效动力学;UGE = 尿糖排泄18. Millig an PA, et al. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(6):502-5141临床前:化合物PK-P D探索2临床试验(I~IV期):化合物疗效探索建立PK-PD模型,加入数据进行模拟筛出优化的PK-PD数据(生物利用度、半衰期、分 子结构等)建立以模型为基础的荟萃分析(MBMA),加入数据进行模拟筛出优化的疗效数据(UGE、HbA1c等)数据收集与汇总(包括现 有药物分子数据、其他SGLT2i分子数据等)数据收集与汇总(包括现有的疗效数据,其他SGLT2i的疗效数据等)数据收集阶段建模及模 拟阶段决策阶段新方法造就的SGLT2抑制剂78%卡格列净20(100mg,300mg):口服生物利用度65%达格列净21(10mg ):口服生物利用度78%艾托格列净19(15mg) :口服生物利用度约100%19. 艾托格列净中国说明书(修改日期2021.5 .6) 20.卡格列净中国说明书(修改日期2020年6月24日)生物利用度优化21. 达格列净中国说明书(修改日期2021.2. 2)艾托格列净在中国获批的剂量为5mg,并未单独对艾托格列净5mg 剂量的绝对生物利用度进行测定艾托格列净在中国获批的【适应症】 :在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,本品可与盐酸二甲双胍联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。【规格】: 5mg(以艾托格列净计). 【用药限制】:本品不建议用于1型糖尿病患者或者糖尿病酮症酸中毒的治疗。【禁忌症】重度肾功能不全、终末 期肾病(ESRD)或透析患者。对艾托格列净有严重过敏反应史者禁用。处方前请阅读完整说明书。艾托格列净的生物利用度约100%摘自Mu daliar S et al.体外研究不能体现人体中的情况。不同研究数据不具有可比性。SGLT = 钠-葡萄糖共转运蛋白; IC5 0 = 半数抑制浓度.22. Mudaliar S, et al. Diabetes Care. 2015; 38: 2344-2 353. 23. Mascitti V, et al. J Med Chem. 2011 Apr 28;54(8)2952-60 抑制效能优化艾托格列净对SGLT2的抑制效能、选择性高艾托格列净22,23艾托格列净22,230.9约2200 倍SGLT2 (I C50,nmol/L)选择性抑制SGLT2 vs. 抑制SGLT1的倍数选择性高抑制效能高近显著降糖,安全性佳25远良好的血糖管 理有助于糖尿病的综合管理26,27艾托格列净助力血糖管理P<0.00125. Supplementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1474-1482. 26. Supplementa ry to Cannon CP, et al. N Engl J Med 2020;383:1425-35. 27. Cosent ino F,et al. Circulation. 2020 Dec 8;142(23) 2205-2215与安慰剂的差异HbA1 c较基线LS均值变化, %基线平均HbA1c, %中国亚组结果a,b–1.0(–1.1, –0.9)–0.2(–0.4, –0.1 )8.18.2引自Supplementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 J un;21(6):1474-1482.主要终点结果:治疗26周,艾托格列净5mg组(艾托格列净5mg/天+二甲双胍≥1500mg/ 天)经安慰剂校正后的HbA1c较基线(艾托格列净5mg组和安慰剂组基线HbA1c均为8.1%)的LS均值变化为-0.8% (-1. 0, -0.6),显著优于安慰剂(安慰剂+二甲双胍≥1500mg/天),P<0.001艾托格列净在中国获批的适应症为:在单独使用盐 酸二甲双胍血糖控制不佳时,本品可与盐酸二甲双胍联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。用药限制:本品不建议用于1 型糖尿病患者或者糖尿病酮症酸中毒的治疗。禁忌症为重度肾功能不全、终末期肾病(ESRD)或透析患者。对艾托格列净有严重过敏反应史者禁 用。处方前请阅读完整说明书。VERTIS ASIA 中国亚组人群: 第26周时的HbA1c 下降情况24. Ji L et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6)1474-1482;25. Supplementary t o Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1474-1482.一项为期2 6周在506名≥18岁、二甲双胍≥1500mg/日单药控制不佳的亚洲2型糖尿病患者中开展的研究显示:引自Supplementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1474-1482.主要终 点结果:治疗26周,艾托格列净5mg组(艾托格列净5mg/天+二甲双胍≥1500mg/天)经安慰剂校正后的HbA1c较基线(艾托格 列净5mg组和安慰剂组基线HbA1c均为8.1%)的LS均值变化为-0.8% (-1.0, -0.6),显著优于安慰剂(安慰剂+二 甲双胍≥1500mg/天),P<0.001LS:最小二乘法;FPG:空腹血糖VERTIS ASIA中国亚组人群:第26周时艾托格列 净5mg显著降低FPGFPG较基线LS均值变化, mmol/l一项为期26周在506名≥18岁、二甲双胍≥1500mg/日单药控制 不佳的亚洲2型糖尿病患者中开展的研究显示:基线FPG, mmol/l9.199.76与安慰剂的差异24. Ji L et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6)1474-1482;25. Supplementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1474-1482.艾托格列净的 安全性:VERTIS ASIA 中国亚组人群: 第26周时的SBP及体重情况收缩压收缩压较基线LS均值变化a, mmHg体重引自S upplementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1 474-1482.SBP,收缩压;LS,最小二乘法主要终点结果:治疗26周,艾托格列净5mg组(艾托格列净5mg/天+二甲双胍≥1 500mg/天)经安慰剂校正后的HbA1c较基线(艾托格列净5mg组和安慰剂组基线HbA1c均为8.1%)的LS均值变化为-0.8 % (-1.0, -0.6),显著优于安慰剂(安慰剂+二甲双胍≥1500mg/天),P<0.001艾托格列净目前没有减重和治疗高血 压的适应症,艾托格列净中国说明书中提到的不良反应包括,评估艾托格列净5mg和15 mg安全性的3项为期26周的安慰剂对照试验数据汇 总显示,与艾托格列净使用相关的常见不良反应包括女性生殖器霉菌感染、男性生殖器霉菌感染、泌尿系感染、头痛、阴道瘙痒、排尿增多、鼻咽炎 、背痛、体重减轻和渴感。这些不良反应在基线时未出现,在艾托格列净组中的发生率高于安慰剂组,而且发生于至少2%接受了艾托格列净5mg 或15 mg治疗的患者中。处方前请阅读完整说明书体重较基线LS均值变化a, kg一项为期26周在506名≥18岁、二甲双胍≥150 0mg/日单药控制不佳的亚洲2型糖尿病患者中开展的研究显示:基线体重, kg70.671.4与安慰剂的差异与安慰剂的差异24. J i L et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6)1474-1482;25. Suppl ementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1474- 1482.引自Supplementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun ;21(6):1474-1482.a研究者评估为与研究药物相关。SAE:严重不良事件;AE:不良事件;主要终点结果:治疗26周,艾 托格列净5mg组(艾托格列净5mg/天+二甲双胍≥1500mg/天)经安慰剂校正后的HbA1c较基线(艾托格列净5mg组和安慰剂组 基线HbA1c均为8.1%)的LS均值变化为-0.8% (-1.0, -0.6),显著优于安慰剂(安慰剂+二甲双胍≥1500mg/ 天),P<0.001艾托格列净中国说明书中提到的不良反应包括,评估艾托格列净5mg和15mg安全性的3项为期26周的安慰剂对照试验 数据汇总显示,与艾托格列净使用相关的常见不良反应包括女性生殖器霉菌感染、男性生殖器霉菌感染、泌尿系感染、头痛、阴道瘙痒、排尿增多、 鼻咽炎、背痛、体重减轻和渴感。这些不良反应在基线时未出现,在艾托格列净组中的发生率高于安慰剂组,而且发生于至少2%接受了艾托格列净 5mg或15mg治疗的患者中。处方前请阅读完整说明书。VERTIS ASIA 中国亚组人群: 部分不良反应发生率一项为期26周在5 06名≥18岁、二甲双胍≥1500mg/日单药控制不佳的亚洲2型糖尿病患者中开展的研究显示:24. Ji L et al. Dia betes Obes Metab. 2019 Jun;21(6)1474-1482;25. Supplementary to J i L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1474-1482.引自Supplem entary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1474-14 82.主要终点结果:治疗26周,艾托格列净5mg组(艾托格列净5mg/天+二甲双胍≥1500mg/天)经安慰剂校正后的HbA1c较 基线(艾托格列净5mg组和安慰剂组基线HbA1c均为8.1%)的LS均值变化为-0.8% (-1.0, -0.6),显著优于安慰剂 (安慰剂+二甲双胍≥1500mg/天),P<0.001一项为期26周在506名≥18岁、二甲双胍≥1500mg/日单药控制不佳的亚 洲2型糖尿病患者中开展的研究显示:AE:不良事件艾托格列净中国说明书中提到的不良反应包括,评估艾托格列净5mg和15mg安全性的3 项为期26周的安慰剂对照试验数据汇总显示,与艾托格列净使用相关的常见不良反应包括女性生殖器霉菌感染、男性生殖器霉菌感染、泌尿系感染 、头痛、阴道瘙痒、排尿增多、鼻咽炎、背痛、体重减轻和渴感。这些不良反应在基线时未出现,在艾托格列净组中的发生率高于安慰剂组,而且发 生于至少2%接受了艾托格列净5mg或15mg治疗的患者中。处方前请阅读完整说明书。VERTIS ASIA 中国亚组人群:预先设定的 不良事件发生率24. Ji L et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6)1474-14 82;25. Supplementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun ;21(6):1474-1482.引自 Cosentino F,et al. Circulation. 2020 Dec 8;14 2(23) 2205-2215CV:心血管; VERTIS:eValuation of ERTugliflozin effIcac y and Safety(评估艾托格列净的疗效与安全性).艾托格列净中国说明书中提到的不良反应包括,评估艾托格列净5mg和15mg 安全性的3项为期26周的安慰剂对照试验数据汇总显示,与艾托格列净使用相关的常见不良反应包括女性生殖器霉菌感染、男性生殖器霉菌感染、 泌尿系感染、头痛、阴道瘙痒、排尿增多、鼻咽炎、背痛、体重减轻和渴感。这些不良反应在基线时未出现,在艾托格列净组中的发生率高于安慰剂 组,而且发生于至少2%接受了艾托格列净5mg或15mg治疗的患者中。处方前请阅读完整说明书 。26. Cosentino F,et al. Circulation. 2020 Dec 8;142(23) 2205-2215.一项平均随访3.5年纳入8238例合 并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者的研究显示:VERTIS CV 研究关键次要终点:首次因心衰住院35. VERTIS C V Investigators. Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIc acy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS-CV). Oral pr esentation at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June, 2020.一项随访3.5年纳入8246例合并动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者的研究显示:主要复合终点——3P -MACE达成非劣效性HR 0.91 (95%CI 0.77,1.07) P<0.001艾托格列净5mg组(n=2752)/安慰剂 组(n=2747)CV, 心血管; VERTIS, eValuation of ERTugliflozin effIcacy an d Safety(评估艾托格列净的疗效与安全性).艾托格列净中国说明书中提到的不良反应包括,评估艾托格列净5mg和15mg安全性的 3项为期26周的安慰剂对照试验数据汇总显示,与艾托格列净使用相关的常见不良反应包括女性生殖器霉菌感染、男性生殖器霉菌感染、泌尿系感 染、头痛、阴道瘙痒、排尿增多、鼻咽炎、背痛、体重减轻和渴感。这些不良反应在基线时未出现,在艾托格列净组中的发生率高于安慰剂组,而且 发生于至少2%接受了艾托格列净5mg或15mg治疗的患者中。处方前请阅读完整说明书 。关键次要终点:首次因心衰住院29%36. C osentino F,et al. Circulation. 2020 Dec 8;142(23) 2205-2215VERTIS CV 研究终点-20XX-CN-DIA-00XXX│仅供医疗卫生专业人士作学术参考,请勿分发或转发40.Cherney DZI, et al. Diabetologia. 2021 Jun;64(6):1256-1267(supplementary). e GFR, 估计肾小球滤过率;CVD, 心血管疾病;HR, 风险比.HR ,0.60 ( 95% CI ,0.42,0.84)艾托格 列净在中国获批的适应症为:在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,本品可与盐酸二甲双胍联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者 的血糖控制。用药限制:本品不建议用于1型糖尿病患者或者糖尿病酮症酸中毒的治疗。禁忌症为重度肾功能不全、终末期肾病(ESRD)或透析 患者。对艾托格列净有严重过敏反应史者禁用。处方前请阅读完整说明书。艾托格列净中国获批剂量为5mg 。艾托格列净5mg安慰剂发生事件 的患者比例(%)时间(年) 肾脏复合终点(eGFR较基线持续下降 40%,慢性肾脏透析/移植或肾脏死亡)预先设定的次要终点:探索 性肾脏复合终点 ( eGFR较基线持续下降 40%,慢性肾脏透析/移植或肾脏死亡)40%艾托格列净在中国获批的剂量为5mg,并未 单独对艾托格列净5mg 剂量的绝对生物利用度进行测定1. Wang L, et al. JAMA. 2021 Dec 28;326 (24):2498-2506. 2. Mosenzon O, et al. Cardiovasc Diabetol. 2021 J ul 27;20(1):154. 3.中华医学会糖尿病学会微血管并发症学组.中华糖尿病杂志,2021;13(8):762-784. 4. Zhang XX, et al. J Diabetes Res, 2020, 2020: 2315607. 6.Giug liano D, et al. Diabetes Obes Metab. 2020 Aug;22(8):1397-1405. 12 . ADA. Diabetes Care. 2022;43(Suppl. 1):S1–S207. 13. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409. 14. Davies MJ et al. Diabetes Care. 2018;412669–2701. 15.中华医学会老年医学分会. 中华糖尿病杂志,2021,13 (01): 14-46. 1 9. Milligan PA, et al. Clin Pharmacol Ther. 2013;93(6):502-514. 1 9. 艾托格列净中国说明书(修改日期2021.5.6). 22. Mudaliar S, et al. Diabetes Care . 2015; 38: 2344-2353. 25. Supplementary to Ji L,et at. Diabetes Obes Metab.2019 Jun;21(6):1474-1482. 27. Cosentino F,et al. Circ ulation. 2020 Dec 8;142(23) 2205-2215. 我国糖尿病患病率呈持续增长态势,但达标率仍仅有一半1 ,常伴随CVD和DKD2-4。HbA1c降低可减少MACE的风险和心血管死亡的风险6随着2型糖尿病治疗理念的变迁,SGLT2i在指 南中的推荐不断改变12,13-15新方法研制的SGLT2抑制剂艾托格列净18,生物利用度高19,选择性和抑制效能高22,艾托格列 净联合二甲双胍有效降低患者血糖水平25,安全性佳25,降低心衰住院风险,降低肾脏复合终点总结【适应症】在单独使用盐酸二甲双胍血糖控 制不佳时,本品可与盐酸二甲双胍联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。用药限制:本品不建议用于1型糖尿病患者或者 糖尿病酮症酸中毒的治疗。【用法用量】推荐起始剂量为5 mg,每日一次,早晨服用,与食物一同或空腹服药。对于血容量不足的患者,建议在 开始艾托格列净治疗之前纠正这种情况(参见注意事项)。如果错过一次服药,患者应在想起后尽快服用。患者不得在同一天服用两次艾托格列净。 肾功能不全的患者建议在开始使用艾托格列净之前评估肾功能,之后定期评估(参见注意事项)。在估算肾小球滤过率(eGFR)低于60 mL /min/1.73 m2 的患者中,不推荐使用艾托格列净治疗(参见注意事项)。如果患者的eGFR持续性低于60 mL/min/1. 73 m2,不推荐继续使用艾托格列净。在eGFR低于30 mL/min/1.73m2的患者中禁止使用艾托格列净。肝功能不全的患者对 于轻度或中度肝功能不全的患者,无需调整艾托格列净的剂量。目前尚未在重度肝功能不全的患者中开展临床研究,故不推荐在这些患者中使用。【 禁忌症】重度肾功能不全、终末期肾病(ESRD)或透析患者。对艾托格列净有严重过敏反应史者禁用。【注意事项】低血压艾托格列净可引起渗 透性利尿作用,可导致血容量下降。因此,在开始艾托格列净治疗后可能发生症状性低血压(参见不良反应),尤其是肾功能不全患者(eGFR低 于60 mL/min/1.73 m2)、老年患者(≥65岁)或正在服用利尿剂的患者。在开始艾托格列净治疗之前,应评估并纠正血容量状 态。开始治疗后应监测体征和症状。酮症酸中毒在接受SGLT2抑制剂治疗的糖尿病患者中进行的临床试验和上市后监测中已识别到酮症酸中毒( 一种危及生命的严重状况,需要紧急住院)报告,并且在临床试验中接受艾托格列净治疗的患者中已经报告了酮症酸中毒病例。正在服用SGLT2 抑制剂的患者中发现致死性酮症酸中毒病例。艾托格列净不适用于治疗1型糖尿病患者。对接受艾托格列净治疗且出现重度代谢酸中毒的体征和症状 的患者,无论血糖水平如何,应立即评估是否发生酮症酸中毒,因为即使血糖水平低于250 mg/dL,与SGLT2抑制剂相关的酮症酸中毒 仍可能存在。如果怀疑发生酮症酸中毒,应停止使用艾托格列净,且对患者进行评估并及时采取治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、液体和碳 水化合物替代。在开始艾托格列净治疗之前,应考虑患者病史中可能引发酮症酸中毒的因素,包括任何原因引起的胰腺性胰岛素不足、热量限制以及 酗酒。已经接受艾托格列净治疗的患者中,已知容易发生酮症酸中毒的临床情况下(例如,因急性疾病或手术延长空腹期)考虑监测酮症酸中毒并暂 时停用艾托格列净治疗。肾功能损伤艾托格列净会导致血容量下降,而且可能引起肾损伤 [见不良反应]。在上市后报告中,接受SGLT2抑制 剂的患者中出现急性肾损伤报告,其中一些需要住院和透析。开始艾托格列净治疗之前,考虑可能诱发患者出现急性肾损伤的因素,包括血容量过低 、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭以及合并用药(利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、非甾体抗炎药)。如果出现任何口 服摄入下降(类似急性疾病或禁食)或体液缺失(类似胃肠道疾病或热暴露过度)的情况,考虑暂停艾托格列净治疗;监测患者是否出现急性肾损伤 的体征和症状。如果出现急性肾损伤,立即停用艾托格列净,并且进行治疗。艾托格列净升高血清肌酐并降低eGFR;中度肾功能损伤患者(eG FR介于30至小于60 mL/min/1.73m2之间)可能更容易受此类变化的影响。开始艾托格列净治疗之后可能发生肾功能异常[见不 良反应]。应在开始使用艾托格列净之前评估肾功能,并在此之后定期评估。对于eGFR低于60 mL/min/1.73 m2的患者,不推 荐使用艾托格列净;eGFR低于30 mL/min/1.73m2的患者禁止使用艾托格列净。尿脓毒症和肾盂肾炎在上市后报告中,在接受S GLT2抑制剂的患者中出现需要住院的严重尿路感染报告,包括尿脓毒症和肾盂肾炎。临床试验中,接受艾托格列净治疗的患者中也报告了肾盂肾 炎病例。SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。评估患者是否出现尿路感染的体征和症状,如有指征,则立即实施治疗。下肢截肢在使用其 它SGLT2抑制剂进行的临床研究中已经观察到下肢截肢风险上升(主要为脚趾)。尚未完全确定艾托格列净与下肢截肢直接的因果关联。开始艾 托格列净治疗之前,考虑患者病史中可能存在诱发截肢的因素,例如既往截肢、外周血管疾病、神经病变与糖尿病足溃疡病史。建议患者进行常规预 防性足部护理。监测正在接受艾托格列净治疗的患者是否出现感染(包括骨髓炎)、新发疼痛或压痛,累及下肢的疮口或溃疡,如果出现这些并发症 ,则立即停用艾托格列净。伴随使用胰岛素和促胰岛素分泌物引起的低血糖已知胰岛素和胰岛素促泌剂会引起低血糖。艾托格列净与胰岛素和/或胰 岛素促泌剂联用时,艾托格列净可能增加低血糖风险(参见不良反应)。因此,当与艾托格列净联用时,应考虑降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量, 以最小化低血糖风险。会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)上市后监测中发现,在使用SGLT2抑制剂的糖尿病患者中出现了会阴坏死性筋膜炎(福 尼尔坏疽)的报道。福尼尔坏疽是一种罕见但是严重且危及生命的坏死性感染,需要紧急的外科手术。男女患者均有报道。严重的结果包括住院治疗 、多次手术和死亡。当接受艾托格列净治疗患者的生殖器或者会阴区出现疼痛或压痛、红斑或肿胀并伴有发烧或不适时,应考虑为坏死性筋膜炎。若 疑似为坏死性筋膜炎,应立刻开始使用广谱抗生素,且必要时进行手术清创。当停止服用艾托格列净时,应密切监测血糖水平,并提供适当的血糖控 制替代疗法。生殖器霉菌感染 艾托格列净增加生殖器霉菌感染风险。具有生殖器霉菌感染史的患者和未割包皮的男性更容易发生生殖器霉菌感染。 应适当监测并治疗。升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)使用艾托格列净治疗可能会使LDL-C出现剂量相关上升。监测并且视具体情况给予 治疗。心脏衰竭在纽约心脏协会(NYHA)I-II级患者中使用艾托格列净的经验有限,并且在NYHA III-IV级患者中没有临床研究 经验。乳糖片剂中含有乳糖一水合物。具有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性问题的患者不得使用本品。【不良 反应】临床试验的经验评估艾托格列净5mg和15 mg安全性的3项为期26周的安慰剂对照试验数据汇总显示,与艾托格列净使用相关的常见 不良反应包括女性生殖器霉菌感染、男性生殖器霉菌感染、泌尿系感染、头痛、阴道瘙痒、排尿增多、鼻咽炎、背痛、体重减轻和渴感。这些不良反 应在基线时未出现,在艾托格列净组中的发生率高于安慰剂组,而且发生于至少2%接受了艾托格列净 5 mg或15 mg治疗的患者中。艾托 格列净简明处方资料血容量不足艾托格列净可引起渗透性利尿,这可能导致血容量下降和与血容量不足相关的不良反应,尤其在肾功能不全的患者中 (eGFR低于60 mL/min/1.73 m2)。艾托格列净也可能会增加其他具有血容量下降风险的患者发生低血压的风险。酮症酸中毒 在开展的临床试验中,3409例接受艾托格列净治疗的患者中有3例(0.1%)发生酮症酸中毒,对照药物治疗组发生率为0.0%(参见注意 事项)。肾功能损伤使用艾托格列净与血清肌酐升高和eGFR下降相关。基线时中度肾功能受损的患者治疗后的平均变化值较大;在一项中度肾功 能不全患者中进行的研究中,观察到治疗停止后这些异常实验室结果恢复。肾脏相关不良反应(例如:急性肾损伤、肾功能不全、急性肾前性肾衰) 可能发生于接受艾托格列净治疗的患者,尤其是中度肾功能不全的患者。下肢截肢7项艾托格列净的3期临床试验中,非艾托格列净组1450例患 者中有1例(0.1%)、艾托格列净 5 mg组1716例患者中有3例(0.2%)以及艾托格列净 15 mg组1693例患者中有8例 (0.5%)发生非创伤性下肢截肢。低血糖在2型糖尿病患者中进行的安慰剂对照临床研究中:艾托格列净5mg组和安慰剂组总体低血糖的发生 率分别为2.6%和0.7%(单药治疗,26周),7.2%和4.3%(二甲双胍加药联合治疗,26周),4.5%和3.3%(二甲双胍和 西格列汀的加药联合治疗,26周),35.8%和36.1%(中度肾功能受损患者中与胰岛素和/或胰岛素促分泌剂联合使用);艾托格列净5 mg组和安慰剂组重度低血糖的发生率分别为0%和0%(单药治疗,26周),0.5%和0.5%(二甲双胍加药联合治疗,26周),0.6 %和0.7%(二甲双胍和西格列汀的加药联合治疗,26周),3.4%和2.3%(中度肾功能受损患者中与胰岛素和/或胰岛素促分泌剂联合 使用)生殖器霉菌感染三项安慰剂对照临床试验汇总中,对于接受安慰剂、艾托格列净5 mg和艾托格列净15 mg治疗的患者,女性生殖器霉 菌感染(例如:生殖器念珠菌病、生殖器真菌感染、阴道感染、外阴炎、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎)的发生率分别为3% 、9.1%和12.2%。在女性患者中,接受安慰剂和艾托格列净治疗的患者中分别有0%和0.6%的患者因为生殖器霉菌感染终止研究。在相 同的研究汇总中,对于接受安慰剂、艾托格列净 5 mg和艾托格列净 15 mg治疗的男性患者,分别有0.4%、3.7%和4.2%的患 者发生男性生殖器霉菌感染(例如:念珠菌性龟头炎、龟头包皮炎、生殖器感染、生殖器真菌感染)。未割包皮的男性中男性生殖器霉菌感染的发生 更为普遍。男性中,接受安慰剂和艾托格列净治疗的患者中分别有0%和0.2%的患者因为生殖器霉菌感染终止研究。1729例接受艾托格列净 治疗的男性患者中有8例(0.5%)报告了包皮过长,其中4例需要进行包皮环切术。实验室检查低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高在三项 安慰剂对照试验的汇总分析中,在接受艾托格列净治疗的患者中观察到剂量相关的LDL-C升高。相对于安慰剂组,艾托格列净5 mg和艾托格 列净15 mg组LDL-C第26周相较于基线的平均百分比变化值分别为2.6%和5.4%。不同治疗组之间平均基线LDL-C的范围为9 6.6 至97.7 mg/dL。血红蛋白升高在三项安慰剂对照试验的汇总分析中,安慰剂组、艾托格列净5 mg组和艾托格列净15 mg 组中,第26周相对于基线血红蛋白的平均变化(变化百分比)分别为-0.21 g/dL(-1.4%)、0.46 g/dL(3.5%)和 0.48 g/dL(3.5%)。不同治疗组中平均基线血红蛋白的范围为13.90至14.00 g/dL。在治疗结束时,接受安慰剂、艾 托格列净5 mg和艾托格列净15 mg治疗的患者中分别有0.0%、0.2%和0.4%的血红蛋白升幅大于2 g/dL且高于正常上限值 。血清磷酸盐升高在三项安慰剂对照试验的汇总分析中,安慰剂组、艾托格列净 5 mg组和艾托格列净15 mg组中,血清磷酸盐相对于基线 的平均变化(变化百分比)分别为0.04 mg/dL(1.9%)、0.21 mg/dL(6.8%)和0.26 mg/dL(8.5%) 。不同治疗组平均基线血清磷酸盐的范围为3.53至3.54 mg/dL。在一项中度肾功能不全患者的临床试验中,安慰剂组、艾托格列净 5 mg组和艾托格列净 15 mg组中,第26周相对于基线血清磷酸盐的平均变化(变化百分比)分别为-0.01 mg/dL(0.8% )、0.29 mg/dL(9.7%)和0.24 mg/dL(7.8%)。上市后经验本品上市期间出现了其它不良反应,由于这些反应来源 于不确定数量人群的自发报告,通常无法可靠的评估这些不良反应的发生频率,也无法与本品的暴露建立因果关系。会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽 )在钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂使用中已有报道。【药物相互作用】药物相互作用体外评估体外研究中,艾托格列净和艾托格列净葡糖苷酸不抑制 CYP450同工酶(CYP) 1A2、2C9、2C19、2C8、2B6、2D6或3A4,且不诱导CYP1A2、2B6或3A4。体外条件下,艾托格列净并非CYP3A的时间依赖性抑制剂。体外条件下,艾托格列净不抑制UGT1A6、1A9或2B7,是UGT1A1和1A4的弱抑制剂(IC50>39 μM)。艾托格列净葡糖苷酸在体外不抑制UGT1A1、1A4、1A6、1A9或2B7。总体而言,艾托格列净不太可能会影响通过这些酶清除的药物的药代动力学。艾托格列净是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗药性蛋白(BCRP)转运蛋白的底物,非有机阴离子转运蛋白(OAT1、OAT3)、有机阳离子转运蛋白(OCT1、OCT2)或有机阴离子转运多肽(OATP1B1、OATP1B3)的底物。艾托格列净或艾格列汀葡糖苷酸在临床相关浓度水平下,不能对P-gp、OCT2、OAT1或OAT3转运蛋白或转运多肽OATP1B1和OATP1B3产生抑制作用。总体而言,艾托格列净不太可能会影响作为这些转运蛋白底物的合并用药物的药代动力学。药物相互作用体内评估与常用处方药物联合使用时,建议无需进行剂量调整。在健康受试者中,无论是否联合二甲双胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀给药,艾托格列净的药代动力学特征相似。利福平(一种UGT和CYP酶诱导剂)600 mg每日一次重复给药与艾托格列净联用,使得艾托格列净 AUC和Cmax相对于艾托格列净单药给药分别上升了39%和15%。这些暴露量水平的变化被视为无临床意义。健康受试者中,与二甲双胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀联用时,艾托格列净对这些药物的药代动力学不产生具有临床意义的影响。【特殊人群】孕妇及哺乳期妇女用药:妊娠期目前艾托格列净尚无在妊娠期女性中进行的充分且对照良好的研究。基于动物研究得出结果,艾托格列净可影响肾脏的发育和成熟。为谨慎起见,尽量避免在妊娠期内使用艾托格列净,并考虑使用合适的替代治疗。哺乳期目前尚无本品在人类乳汁存在、对需要母乳喂养婴儿的影响以及对乳汁分泌影响的相关信息。研究发现,艾托格列净存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于人类肾脏发育于子宫的胚胎期和出生后前2年的哺乳期,在此期间使用本品可能对人类肾脏发育有一定风险。母乳喂养的婴儿有潜在严重不良反应的可能性,因此不建议在哺乳期使用艾托格列净。儿童用药:艾托格列净在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。老年用药:不建议基于年龄对艾托格列净作出剂量调整。在临床试验中,共876 (25.7%)例接受艾托格列净治疗的患者年龄达到65岁及以上,152 (4.5%)例接受艾托格列净治疗的患者年龄达到75岁及以上。年龄65岁及以上患者的血容量不足相关不良反应的发生率高于年轻患者;接受艾托格列净5mg、艾托格列净15mg和对照药物治疗的患者中相关事件报告率分别为2.2%、2.6%和1.1%(参见注意事项和不良反应)。预计艾托格列净的疗效在老年合并肾功能不全的患者中减弱。处方前请参考完整版说明书本资料仅供医疗卫生专业人士作学术参考,而非针对一般公众,亦非广告用途。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。本资料请勿分发或转发。艾托格列净简明处方资料 |
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