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体外培育牛黄联合甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂治疗难治性支原体肺炎的临床观察
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·960· 中国中西医结合杂志 2019 年 8 月第 39 卷第 8 期 CJITWM, August 2019, Vol. 39, No. 8

作者单位 : 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院 ( 武汉市妇幼保健院 ) 呼吸内科 ( 武汉 430016)

通讯作者 : 王 莹 , Tel: 027 -82433233, E-mail: wywy311@163. com

DOI: 10. 7661/j. cjim. 20190111. 035

·临床论著 ·

体外培育牛黄联合甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂

治疗难治性支原体肺炎的临床观察

刘小雪 王 莹!陈 鹏 徐佳莉 刘优靖

摘要 目的 探讨体外培育牛黄联合甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂治疗小儿难治性支原体肺炎的作用及机

制 。方法 采用回顾性研究方法 , 选取 2016 年 6 月 —2017 年 10 月于武汉市儿童医院呼吸内科治疗的 96 例

难治性支原体肺炎患儿 , 根据患儿是否联合使用体外培育牛黄治疗分为对照组和试验组 , 每组 48 例 。在常

规抗感染等治疗及阿奇霉素干混悬剂口服治疗基础上 [ 10 mg /( kg·d) , 每天 1 次 , 口服 3 天停 4 天 , 7 天为

1 个治疗周期 , 共 4 个周期 ] 对照组热程满 7 天联合应用甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂 [ 2 mg/( kg·d) , 每天 1

次 , 连续用药 5 天 ] 治疗 ; 试验组予体外培育牛黄 ( 每次 0. 15 g, 每天 2 次 , 疗程 5 天 ) 联合甲泼尼龙琥珀酸钠

注射剂治疗 。观察两组治疗前后临床疗效体温恢复时间及住院天数 、炎症因子 [ 包括血清白细胞计数

( WBC) 、超敏 C 反应蛋白 ( CRP) 、降钙素原 ( PCT) ] 及免疫学指标 [ 包括免疫球蛋白 G( IgG) 、免疫球蛋白 M

( IgM) 、免疫球蛋白 A( IgA) 、CD4、CD8、CD4/CD8) ] 水平变化 。结果 试验组治疗有效率 [ 87. 50% ( 42/

48) ] 明显高于对照组 [ 70. 83( 34/ 48) , χ

2

=5. 12, P <0. 05], 试验组体温恢复时间及住院天数均少于对照组

( P <0. 05) ; 与本组治疗前比较 , 两组患儿血清 WBC、CRP、PCT、IgG、IgM、IgA 及 CD4、CD8、CD4/CD8水平均

明显降低 ( P <0. 05) , 且试验组各血清指标较对照组下降更明显 ( P <0. 05) 。结论 体外培育牛黄联合甲泼

尼龙琥珀酸钠注射剂治疗可提高难治性支原体肺炎患儿临床疗效 。

关键词 难治性支原体肺炎 ; 体外培育牛黄 ; 甲泼尼龙琥珀酸钠

Clinical Obervation ofIn -vitro Cultured Calculus Bovis Combined with Methylprednisone Sodium Suc-

cinate Injection in the Treatment of Refractory Mycoplasma Pneumonia LIU Xiao-xue, WANG

Ying, CHEN Peng, XU Jia-li, and LIU You-jing Respiratory Medicine , Wuhan Children''s Hospital

( Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital) , Tongji Medical College , Huazhong University of Science

& Technology , Wuhan ( 430016 )

ABSTRACT Objective To investigate the effect and mechanism ofin -vitro cultured calculus bovis com-

bined with methylprednisone sodium succinate injection in the treatment of refractory mycoplasma pneumonia in

children. Methods A retrospective study method was used, 96 cases of children with refractory mycoplasma

pneumoniae pneumonia treated in the respiratory department of Children's hospital of Wuhan from June 2016 to

October 2017 were recruited and according to whether the child was treated within -vitro cultured bezoar or not as-

signed control group and experimental group, 48 cases in each group. On the basis of conventional anti-infection

treatment and oral treatment of azithromycin dry suspension [ 10 mg/( kg·d) once daily, 7 days as a treatment

cycle with 3 days of oral administration followed by 4 days of discontinuation, 4 cycles in total], patients in the

control group were injected with methylprednisolone sodium succinate after 7 days of fever[ 2 mg( kg·d) , once

daily, use continuously for 5 days] . Patients in the experimental group were treated within -vitro cultured calculus

bovis( 0. 15 g each time, 2 times per day) combined with methylprednisolone sodium succinate. The clinical

effect, temperature recovery time, hospitalization duration, inflammatory factors level changes [ including serum

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white blood cell count ( WBC) , hypersensitive c-reactive protein ( CRP) , procalcitonin ( PCT) ] and Immunologi-

cal indicators level changes [ including immunoglobulin G ( IgG) , immunoglobulin M ( IgM) , immunoglobulin A

( IgA) , CD4, CD8, CD4/CD8) ] were observed before and after treatment of the two groups. Results The

treatment efficiency of the experimental group[ 87. 50% ( 42/48) ] was significantly higher than the control group

[ 70. 83 ( 34/48) , χ

2

=5. 12, P <0. 05], the temperature recovery time and hospitalization duration of the experi-

mental group were shorter than the control group( P <0. 05) . The Serum WBC, CRP, PCT, IgG, IgM, IgA,

CD4, CD8, CD4/CD8 level of the children were significantly decreased after treatment in both groups( P <0. 05) ,

while the serum indexes of the experimental group decreased more than those of the control group ( P <0. 05) .

Conclusion In -vitro cultured calculus bovis combined with methylprednisolone sodium succinate injection therapy

could improve the clinical effect of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia.

KEYWORDS refractory mycoplasma pneumonia; in -vitro cultured calculus bovis; methylprednisolon sodium

succinate

支原体肺炎 ( mycoplasma pneumoniae pneumonia,

MPP) 是由肺炎支原体 ( mycoplasma pneumonia, MP) 感

染引起的儿童肺间质性炎症性疾病 , 以顽固剧烈咳

嗽 、发热为主要表现 。MP 是儿童社区获得性肺炎常

见的病原体

[ 1]

。由于 MP 感染对大环内酯类抗生素

耐药 、过度的免疫及炎症反应参与等因素 , 使患儿发

热等症状无缓解或进行性加重 , 甚至出现严重肺内

及肺外并发症 , 成为难治性支原体肺炎 ( refractory

mycoplasma pneumoniae pneumonia, RMPP) 。体外培

育牛黄是华中科技大学同济医学院附属同济医院研

制的 , 具有退热 、抗惊厥 、祛痰 、耐缺氧 、清除自由基 、

保护脑细胞 、提高免疫功能

[ 2]

和抗菌消炎

[ 3]

等作用 ,

甲泼尼龙琥珀酸钠具有较强的抗炎症反应作用 。本

研究即探讨体外培育牛黄联合甲泼尼龙琥珀酸钠治

疗儿童 RMPP 的临床疗效及炎症因子的影响 。

资料与方法

1 诊断标准 符合 《儿童社区获得性肺炎管

理指南 ( 2013 修订 ) 》

[ 4]

关于儿童难治性支原体肺

炎的诊断标准 。多表现为大环内酯内类抗生素正

规使用 7 天及以上仍持续高热不退 , 并伴有咳嗽 、

气促及呼吸困难 , 严重者甚至出现急性呼吸窘迫综

合征 , 肺部影像学表现多样 , 且进展迅速 , 可表现为

大片肺实变 、肺不张 、胸腔积液 、坏死性肺炎等 。亦

可累及肺外多系统损害 , 如消化系统 ( 呕吐 、腹痛 、腹

泻 、肝功能损害 ) 、泌尿系统 ( 血尿 、蛋白尿 ) 、循环系统

( 心肌酶谱异常 、心包积液 、心力衰竭 ) 、皮肤 ( 皮疹 ) 、

中枢神经系统 、血液系统等

[ 5]



2 纳入标准 ( 1) 经常规抗感染及大环内酯类

抗生素治疗 1 周 , 发热无改善 , 热程 ≥7 天 ; ( 2) 肺部影

像学提示大片肺实变 、肺不张 、胸腔积液 ; ( 3) 超敏 C

反应蛋白 ( hypersensitive c-reactive protein, CRP) > 40

mg/L, 血清支原体抗体检测 ≥1∶ 160; ( 4) 累积肺外系

统损害 ; ( 5) 年龄 4 ~ 10 岁 ; ( 6) 告知患者研究相关事

项 , 并签署知情同意书 。

3 排除标准 ( 1) 合并结核感染者 ; ( 2) 合并免

疫缺陷性疾病 、呼吸道发育畸形 、脑瘫及遗传代谢性疾

病者 。

4 一般资料 采用回顾性研究方法 , 选取 2016

年 6 月 —2017 年 10 月于武汉市儿童医院住院治疗的

96 例重症支原体肺炎患儿为研究对象 , 根据患儿是否

联合使用体外培育牛黄治疗分为对照组和试验组 , 每

组 48 例 。对照组男性患儿 18 例 , 女性患儿 16 例 ; 年

龄 4 ~10 岁 , 平均 ( 8. 7 ±1. 2) 岁 ; 合并症 : 胸腔积液 13

例 , 心包积液 1 例 , 肝功能异常 8 例 , 心肌酶谱异常 15

例 。试验组男性患儿 17 例 , 女性患儿 17 例 ; 年龄 4 ~

10 岁 , 平均 ( 7. 2 ±1. 7) 岁 ; 合并症 : 胸腔积液 18 例 , 心

包积液 2 例 , 肝功能异常 6 例 , 心肌酶谱异常 16 例 。患

者一般资料比较 , 差异无统计学意义 ( P > 0. 05) 。本

研究经武汉市妇女儿童医疗保健中心医院伦理委员会

批准 ( No. 2016071) 。

5 治疗方法 所有患儿均予退热 、止咳 、化痰 、维

持水电解质平稳 、营养支持等常规治疗 。两组患儿均给

予常规抗感染及阿奇霉素干混悬剂口服 ( 100 mg/包 , 辉

瑞制药有限公司 , 批号 : W93108) , 10 mg/( kg·d) , 每天

1 次 , 口服 3 天停 4 天 , 7 天为 1 个周期 , 共 4 个周期 。

热程 满 7 天后加用甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂

( 40 mg/支 , Pfizer Manufacturing Belgium 生产 , 批号 :

W59951) 2 mg/( kg·d) , 每天 1 次 , 连续用药 5 天 , 用

5%葡萄糖注射液稀释后缓慢静滴 。试验组在上述治

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疗基础上同时加用体外培育牛黄原料剂口服

( 0. 3 g/粒 , 武汉健民大鹏药业有限公司 , 批 号 :

170902) , 每次 0. 15 g, 每天 2 次 , 连续用药 5 天 。

6 观察指标及检测方法

6. 1 临床疗效判断 治疗后比较两组患儿有效

率 , 参照 《儿童慢性咳嗽与诊断指南 》

[ 6]

。痊愈 : 体温

正常 , 咳嗽等临床症状及体征消失 , 胸部 X 线提示肺

部病灶消失 , 血常规白细胞 ( WBC) 、CRP、血清降钙素

原 ( procalcitonin, PCT) 恢复正常 。显效 : 体温正常 , 咳

嗽好转 , 相关辅检恢复正常 。有效 : 辅检指标中至少有

一项未恢复 。无效 : 用药 5 天后临床症状及辅检结果

均无改善 。总有效率 ( %) =( 痊愈例数 +显效例数 + 有

效例数 ) /总例数 × 100%。

6. 2 患儿体温恢复时间及住院天数 观察两组

患儿经治疗后体温恢复时间及住院天数 。

6. 3 两组患儿血清炎症因子水平 标本采集时

间为治疗前及治疗后 24 h, 采集两组患儿清晨空腹静

脉血 4 mL, 置于含抗凝剂的真空试管中 , 2 000 r/min

离心 10 min 后分离血清 , 检测两组患儿治疗前后炎症

因子水平 : WBC, 采用血细胞分析仪检测 ; 应用免疫比

浊法测定 CRP 水平 ; 免疫色谱检测法测定 PCT 水平 ,

所用试剂盒为德国 BRAHMS 公司生产 PCT 测定试剂

盒 ( BRAHMS PCT-Q) 。

6. 4 两组患儿血清免疫学指标水平 免疫球蛋

白 G( immune globulin G, IgG) 、免疫球蛋白 M( immune

globulin M, IgM) 、免疫球蛋白 A( immune globulin A,

IgA) 测定采用速率散射比浊法 , 所用仪器为西门子公

司 BN-Ⅱ特种蛋白测定仪 ; CD4、CD8、CD4/CD8 水平

检测采用流式细胞仪免疫荧光法 , 仪器为 BD 公司

FACS Calibur 流式细胞仪 。

7 统计学方法 采用 SPSS 17. 0 软件进行统计

学分析 , 计量资料以 x ±s 表示 , 组间比较采用 t 检验 ;

计数资料比较采用检验 。P < 0. 05 为差异有统计学

意义 。

结 果

1 两组患儿临床有效率比较 ( 表 1) 试验组患

儿的治疗有效率明显高于对照组 , 差异有统计学意义

( χ

2

=5. 12, P <0. 05) 。

表 1 两组患儿临床有效率比较 [ 例 ( %) ]

组别 例数 治愈 显效 有效 无效 总有效率

对照 48 10( 20.83) 13( 27.08) 11( 22.91) 14( 29.16) 34( 70.83)

试验 48 15( 31.25) 18( 37.50) 9( 18.75) 6( 12.50) 42( 87.50)



注 : 与对照组比较 ,



P <0. 05

2 两组患儿体温恢复及住院时间比较 ( 表 2)

试验组患儿体温恢复时间及住院时间均少于对照组

( P <0. 05) 。

表 2 两组患儿体温恢复时间及住院时间比较 ( 天 , x ±s )

组别 例数 体温恢复时间 住院时间

对照 48 10.45 ±1.32 11.73 ±2.14

试验 48 8.61 ±1.73



9.82 ±1.96



注 : 与对照组比较 ,



P <0. 05

3 两组患儿血清炎症因子水平比较 ( 表 3) 与

本组治疗前比较 , 治疗后两组患儿血清 WBC、CRP 及

PCT 水平明显降低 ( P < 0. 05) ; 与对照组比较 , 试验组

患儿血清 WBC、CRP 及 PCT 水平下降更明显 ( P <

0. 05) 。

表 3 两组患儿血清炎症因子水平比较 ( x ±s )

组别 例数 时间 WBC( ×10

9

/L) CRP( mg/L) PCT( ng/mL)

对照 48 治疗前 15.19 ±2.34 68.02 ±8.37 1.66 ±0.24

治疗后 8.72 ±1.76



25.06 ±5.12



0.23 ±0.12



试验 48 治疗前 17.07 ±1.17 70.23 ±9.78 1.73 ±0.12

治疗后 6.58 ±0.79

*△

11.16 ±2.69

*△

0.18 ±0.08

*△

注 : 与本组治疗前比较 ,



P <0. 05; 与对照组同期比较 ,



P <0. 05

4 两组患儿血清免疫学指标比较 ( 表 4) 与本

组治疗前比较 , 治疗后两组患儿血清 IgG、IgM、IgA 及

CD4、CD8、CD4/CD8 水平降低 ( P <0. 05) ; 与对照组比

较 , 试验组患儿血清 IgG、IgM、IgA 及 CD4、CD8、C4/

CD8 水平下降更明显 ( P <0. 05) 。

5 不良反应 治疗过程中 , 对照组发生 1 例面部

潮红 , 试验组发生 1 例呕吐 , 2 组患儿不良反应发生率均

为 3. 85%, 差异无统计学意义 ( P >0. 05) 。1 例面部潮

红患儿自行缓解 , 呕吐患儿予维生素 B6 100 mg 静脉滴

注后缓解 。

表 4 两组患儿血清免疫学指标水平比较

组别 例数 时间 IgG( g/L) IgM( g/L) IgA( g/L) CD4( %) CD8( %) CD4/CD8

对照 48 治疗前 7.82 ±2.11 1.45 ±0.32 0.81 ±0.45 36.52 ±8.74 18.33 ±5.64 1.99 ±0.87

治疗后 7.63 ±1.25



1.34 ±0.51



0.77 ±0.12



32.14 ±6.91



17.52 ±3.44



1.83 ±0.64



试验 48 治疗前 7.93 ±1.67 1.54 ±0.29 0.93 ±0.27 38.43 ±5.17 18.22 ±6.37 2.19 ±0.37

治疗后 7.11 ±2.26

*△

1.25 ±0.62

*△

0.75 ±0.21

*△

30.11 ±4.18

*△

16.78 ±4.17

*△

1.79 ±0.51

*△

注 : 与本组治疗前比较 ,



P <0. 05; 与对照组同期比较 ,



P <0. 05

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讨 论

肺炎支原体感染致社区获得性得性肺炎的发病率

约为 30%

[ 7]

, 是儿童社区获得性肺炎最重要的病原之

一 。大环内酯类抗生素在呼吸道感染中普遍应用 , 目

前 MP 对大环内酯类抗生素的耐药逐渐增多 。研究发

现 , 体液免疫及细胞免疫均参与了 RMPP 的发生 , 部分

特异质体质及既往存在哮喘病史等患儿 , 存在 T 细胞

数量不足或活化障碍 , 导致患儿免疫应答失调 、免疫功

能紊乱 , 还可使 T 细胞辅助的抗炎特异性抗体生成障

碍 , B 细胞增殖 、分化受阻 , 抑制机体体液免疫 , 且持续

时间较长

[ 8]

, 可能成为 MP 患儿耐药的原因 。并使患儿

容易合并细菌 、病毒 、真菌等感染 , 其中以肺炎链球菌 、

流感嗜血杆菌感染最为多见 , 此外 RMPP 患儿合并流感

病毒 、EB 病毒 、巨细胞病毒的报道亦多见

[ 9]

。MP 与肺

组织及血管内的 IgG、IgM 结合后沉积于肺组织或全身

血管基底膜 , 激活补体 , 进而直接或间接使大量中性粒

细胞 、巨噬细胞所沉积部位发生免疫性损伤

[ 10]

。MP 抗

原与人体的心 、肺 、肝 、脑 、肾及平滑肌等存在部分共同

抗原 , 故易引起胸腔积液 、肺坏死等严重肺内并发症 , 及

肺外临床表现 , 如脑炎 、肝炎 、心肌炎等 , 甚至引起多器

官功能衰竭 , 严重危害患儿生命健康 。

目前社区获得性肺炎多在细菌感染基础上合并肺

炎支原体感染 , 2001 年 Okazaki N 等首次报道了支原

体肺炎出现耐药 , 随后的研究中发现联合糖皮质激素

治疗 RMPP 大部分有效

[ 11]

。甲泼尼龙琥珀酸钠为人

工合成的中效糖皮质激素 , 可直接作用于靶细胞 , 促进

白细胞介素 -10 等抗炎因子释放 , 抑制白细胞介素 -6

级肿瘤坏死因子等表达 , 从而发挥抗炎的作用 , 减轻病

灶炎性水肿

[ 12]

。但糖皮质激素属免疫抑制剂 , 可抑制

机体的免疫功能 。丙种球蛋白具有免疫替代和免疫调

节的作用

[ 13]

, 现已有多项研究显示丙种球蛋白联合注

射剂治疗 RMPP 有明显疗效 , 起到抗炎及提高免疫功

能的疗效

[ 10, 14]

。但免疫球蛋白属血液制品 , 且价格昂

贵 , 不推荐常规使用 。

本研究中体外培育牛黄是在体外牛胆囊胆汁内培

育的牛胆结石 , 是模拟牛胆结石的生物化学产物 , 试验

证明其结构 、成分 、药效与天然牛黄一致 。天然牛黄稀

少 , 且价格昂贵 , 体外培育牛黄是目前非天然牛黄中理

想的天然牛黄替代品 , 已广泛应用于临床 。体外培育

牛黄可抑制炎症组织中致炎物质前列腺素的生成 , 对

急性炎症渗出和慢性炎症增生均具有明显抑制作



[ 3]

。并能降低炎症细胞因子肿瘤坏死因子 、白细胞

介素 6 释放 , 有效干预炎症细胞因子的瀑布效应

[ 15]



故本研究结构表明 , 体外培育牛黄联合甲泼尼龙琥珀

酸钠注射液治疗 RMPP 患儿体温恢复时间及住院时间

明显减低 , 且患儿血清炎症因子水平下降更明显

( P <0. 05) 。牛黄有呼吸兴奋作用 , 对抗组胺引起的支

气管痉挛 , 能直接扩张支气管 , 并能起到祛痰效果 。其

所含牛磺酸可直接作用于中枢神经细胞 , 抑制神经递

质产生 , 并拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性 , 从而起到抗

惊厥 、调节体温的作用 。其中磷脂类物质通过提高超

氧化物歧化酶活性 , 从而降低脂质过氧化物含量 , 减轻

自由基对脑细胞的损害 , 修复血脑屏障 , 改善循环起到

保护心脑作用

[ 2]

。同时有研究表明 , 牛黄类药材中的

牛磺酸等可提高小鼠外周血中吞噬细胞功能 、血清溶

菌酶含量及抑制迟发型变态反应

[ 16]

, 并可抑制胆管上

皮细胞的人类白细胞抗炎表达 , 促使淋巴细胞恢复自

然杀伤能力 , 起到提高免疫功能作用 。因此本试验中

试验组患儿血清免疫学水平下降更明显 。

本研究结果显示体外培育牛黄联合甲泼尼龙

琥珀酸钠注射液治疗难治性支原体肺炎有助于缓

解患儿临床症状 、能够改善患儿炎症反应 , 减低过

强的免疫反应 , 提高临床疗效 , 且安全性较好 。由

于本研究样本量小 、个体差异等均可能使研究结果

出现偏倚 , 体外培育牛黄联合甲泼尼龙琥珀酸钠注

射剂治疗难治性支原体肺炎的疗效仍需更大样本 、多

中心 、长期随访研究 。

利益冲突 : 无 。

参 考 文 献

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( 收稿 : 2018 -01 -04 在线 : 2019 -08 -02)

责任编辑 : 白

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第七次世界中西医结合大会征文通知

由中国中西医结合学会 、山东中医药大学主办 , 山东中西医结合学会 、山东中医药大学附属医院承办的第七次世

界中西医结合大会定于 2019 年 12 月 5—8 日在济南市山东大厦召开 , 本次大会主题是 "中西医结合 , 保障人类健康发

展 "。大会设有 : 麻醉 、眼科 、妇产科 、骨伤科 、消化内镜 、疼痛学 、科研院所 、眩晕病 、风湿类疾病 、急救医学共十个分论

坛 , 将全面展示近五年世界结合医学 ( 包括中西医结合 ) 的最新成果和研究进展 , 并邀请国内外著名专家学者进行精彩

报告 , 通过相互交流和共同提高 , 促进医学创新 , 欢迎各位同仁踊跃投稿 。

征文内容 ( 1) 中西医结合理论研究 , 包括对结合医学学术地位与作用的认识 , 对新形势下发展结合医学的思路 、

途径和方法的理论探讨与经验总结等 ; ( 2) 近五年来结合医学在临床研究 、基础研究 、药学研究 、教学研究 、学科建设 、

政策研究等方面取得的重要成果和宝贵经验 ; ( 3) 结合医学各临床专业学科新诊疗经验的总结和分析 , 中西医结合新

技术 、新方法的推介与评价 , 以及实现科研成果向临床应用转化的新经验与新模式 ; ( 4) 中西医结合优势病种临床诊疗

路径的实践经验与临床共性问题的探讨 , 中西医结合标准化研究等 ; ( 5) 结合医学的未来研究 , 以及其他促进结合医学

发展的相关研究等 。

征文要求 未正式发表的论文 ; 中 、英文摘要各 800 字左右 ; 应包括题目 、作者 、单位 、邮箱 、关键词 、目的 、方法 、结

果 、结论 。

投稿方式 登录官网投稿 , 网址 http: / /www. wimco2019. com, 投稿前在大会官网注册并详细填写真实信息 , 务必

注明作者所属专业委员会 ( 专业 ) 、工作单位 、职务职称 、通讯地址 、电子邮箱及手机号码等信息 。

截稿日期 2019 年 10 月 31 日 。

联系人 库真真 , 电话 : 010 -57208636。

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(本文系qiuyz首藏)