法布雷病的心脏受累及管理[MAT-CN-2322167-v1.0-计划审批日期:08/2023]本编号仅作为项目方对本内容所涉及的疾病领域科
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您及时咨询专业的医疗卫生专业人士。目录法布雷病心脏受累的临床表现法布雷病心脏受累的管理132法布雷病心脏受累的发病机制1法布雷病心
脏受累的发病机制法布雷病是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症法布雷病是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，因GLA基因突变，导致其编码
的α-Gal A活性降低或完全缺乏，造成代谢底物GL-3以及Lyso-GL-3在多器官大量贮积，引起多脏器病变甚至引发危及生命的并
发症中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病专家诊疗共识（2021年版）. 中华内科杂志 2021,60(4):321-330注：
GLA ，α-半乳糖苷酶A的基因；α-Gal A，α-半乳糖苷酶A；GL-3，三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3，脱乙酰基的GL
-3肾脏心脏神经一系列脏器病变细胞纤维化心脏是法布雷病常见的受累器官， 随着法布雷病病程的进展，心脏表现也越发严重Pieroni
M, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;77(7):922-936注：GL‐3，三己糖酰基鞘脂醇；Ly
so‐GL‐3，脱乙酰基 GL-3疾病进展临床进展炎症，肥大细胞功能障碍细胞损伤肥大炎症细胞死亡纤维化继发机制细胞炎症，肥大GL-
3和Lyso-GL-3贮积GL-3和Lyso-GL-3在心脏组织细胞中贮积， 促进法布雷病心脏受损发生发展经典机制：GL-3和Ly
so-GL-3贮积影响所有心肌细胞和组织，造成心室肥厚、心肌缺血、心肌纤维化等结构和功能改变Pieroni M, et al. J
Am Coll Cardiol. 2021;77(7):922-936注：GL-3：三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3：脱乙酰
基的GL-3；iNKT，恒定自然杀伤T；TLR4，Toll样受体4继发机制继发机制：GL-3和Lyso-GL-3贮积引起继发机制，
包括引起炎症和免疫激活，造成心肌细胞生化和功能损害GL-3和Lyso-GL-3易贮积在心脏组织细胞中， 是法布雷病患者心脏受累重要
原因GL-3和Lyso-GL-3贮积在所有类型的心肌细胞和组织，包括心肌细胞、心肌细胞内血管内皮细胞和平滑肌细胞、心内膜、瓣膜成纤
维细胞、心脏传导系统中贮积11. Pieroni M, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;77(7):
922-936；2. Linhart A, et al. Cardiovasc Diagn Ther 2021;11(2):650
-660注：GL-3，三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3，脱乙酰基的GL-3A：心肌细胞；B：内皮细胞；电镜下可见相应组织细胞的
胞质内充满嗜锇性“髓样小体”，是GL-3和Lyso-GL-3聚集的典型病理特征2GL-3和Lyso-GL-3贮积导致细胞代偿性肥厚
Lyso-GL-3可抑制酶活性，诱导平滑肌细胞增殖，刺激血管重塑，导致血管内膜中层增厚和心肌肥厚3-41. Hagège A, e
t al. Arch Cardiovasc Dis 2019,112(4):278-287; 2. Chimenti C, et
al. Am J Pathol. 2008;172(6):1482-1490；3. Aerts JM, et al.?Proc N
atl Acad Sci U S A 2008;105(8):2812-2817; 4. Hagège A, et al. Arc
h Cardiovasc Dis 2019,112(4):278-287注：GL-3：三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3：脱乙酰
基的GL-3B：法布雷病心肌病中肌丝因鞘糖脂堆积而脱落和紊乱2电镜显示：A：正常心肌细胞中肌丝的正常排列2GL-3的贮积与心室容积
增加有关1，且心肌细胞增加大小主要归因于胞质内鞘糖脂空泡2心肌细胞内GL-3贮积引起肌节肌丝功能障碍和肌原纤维溶解，导致心肌细胞舒
张和收缩改变2心肌细胞面积和糖脂空泡所占面积的百分比密切相关（相关系数=0.99，P＜0.0001）2血浆Lyso-GL-3诱导平
滑肌细胞增生3法布雷病患者进行性心肌细胞肥厚导致细胞死亡和纤维化增加法布雷病患者随着病程的进展，进行性心肌细胞肥厚、GL-3与Ly
so-GL-3贮积都可能引起小血管阻塞和缺血1，导致细胞死亡和纤维化增加2，在心肌病终末期患者中，透壁性纤维化逐渐将心功能降低至充
血性心力衰竭阶段31. Roy A, et al.?J Clin Med 2021;10(19):4422; 2. Frustac
i A, et al????????.?Int J Cardiol 2017;248:257-262; 3. Weidemann
et al. Orphanet J Rare Dis 2013,8:116心肌肥厚前期中度肥厚重度肥厚细胞凋亡细胞坏死注：GL-3
：三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3：脱乙酰基的GL-3；心肌肥厚前期：心室壁最大厚度＜11 mm，中度肥厚：心室壁最大厚度=1
5~16 mm，重度肥厚：心室壁最大厚度=21 mmGL-3贮积改变细胞信号通路，引起心肌细胞功能性受损GL-3贮积引起溶酶体功能
障碍，改变细胞信号通路，扰乱能量平衡和线粒体功能，从而引起冠状动脉微血管缺血，发生心肌渐进性损害病变1-2法布雷病患者心肌细胞中线
粒体呼吸链复合物活性降低，ADP、AMP和CP含量减少，提示线粒体功能障碍31. Hung CL, et al. Acta Car
diol Sin 2021;37(4):337-354; 2. Ivanova M. ?J Clin Med 2020;9(4):
1116；3. Lücke T, et al. Mol Genet Metab 2004;82(1):93-97法布雷病患者细胞中
ADP、AMP、ATP和CP（nmol/min/mg蛋白）的含量3法布雷病患者线粒体呼吸链复合物活性（nmol/min/mg蛋白）
的含量3注：GL-3：三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3：脱乙酰基的GL-3；ADP，二磷酸腺苷；AMP，一磷酸腺苷
；ATP，三磷酸腺苷；CP，磷酸肌酸；P＜0.01呼吸链复合物Ⅰ+Ⅲ呼吸链复合物Ⅱ+Ⅲ呼吸链复合物Ⅳ呼吸链复合物ⅤGL-3和Ly
so-GL-3贮积促进炎症，造成心肌细胞功能障碍GL-3贮积引起溶酶体自噬改变，导致炎症；GL-3和Lyso-GL-3作为抗原激活
恒定自然杀伤T，导致慢性炎症和自身免疫； GL-3和Lyso-GL-3贮积诱导Toll样受体4，促进TNF-α 介导的细胞外基质重
塑和纤维化1一项分析性研究显示，在普通人群PBMC中提取树突状细胞和巨噬细胞，暴露24小时后，与对照组相比，同时添加GL-3和DG
J 的树突细胞和巨噬细胞培养物中IL-1β和TNF-α的产生均显著增加（DC：P=0.0018和P=0.0041；巨噬细胞：P=
0.0002和 P=0.0054）21. Pieroni M, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;77
(7):922-936; 2. De Francesco PN, et al.?Mol Genet Metab 2013;109(
1):93-99注：IL-1β，白细胞介素-1β；IL-6，白细胞介素-6；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；GL-3：三己糖酰基鞘脂
醇；DC，树突状细胞；PBMC，外周血单核细胞；DGJ，1-脱氧半乳糖野生霉素；加入DGJ以避免由于正常的溶酶体活性而清除GL-
3，从而模拟法布雷病患者细胞的状况DC巨噬细胞GL-3可促进促炎细胞因子产生22法布雷病心脏受累的临床表现心脏受累是法布雷病患者常
见的临床表现1. Motwani M, et al. Mol Genet Metab 2012,107(1-2):197-202；
2.中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）. 中华内科杂志 2021,60(4):321-330; 3
. Stamerra CA, et al. Eur J Hum Genet 2021,29(2):218-224；4. Linh
art A, et al. Cardiovasc Diagn Ther 2021;11(2):650-660；5. Hagège
A, et al. Arch Cardiovasc Dis. 2019,112(4):278-287注：LVH，左心室肥厚；AF，
心房颤动；NSVT，非持续性室性心动过速心脏方面的临床症状所占比例4-5呼吸困难或心力衰竭25%心悸27%运动性心绞痛或胸痛23%
心脏受累在法布雷病患者中较为常见，约占40%~60%的患者1一般而言，心脏受累的常见发病年龄为40~50岁，发生严重心血管不良事件
的患者约占15%（2.64/100人年）2-3经典型患者发病较早，儿童时期即出现神经性疼痛、无汗症或少汗症、血管角质瘤等症状，具有
临床意义的心脏病大多在成年期（30岁后）显现2迟发型患者多在成年后发病，以心脏、肾脏受累为主2临床表现临床症状LVH心律失常冠状动
脉微血管功能失调瓣膜浸润性病变心力衰竭晕厥心悸心绞痛和胸痛呼吸困难和运动耐力受损外周水肿法布雷病患者心脏受累多表现为左心室肥厚LV
H是最常见的心脏表现，53%的男性（常在30岁以后）和33%的女性患者（常在40岁以后）曾报道1-21. Linhart A, e
t al. Eur Heart J. 2007,28(10):1228-1235；2. Kampmann C, et al. In
t J Cardiol. 2008,130(3):367-73不同年龄段法布雷病患者LVH患病率2不同性别法布雷病患者的左室形态学
改变类型比较2男性女性注：LVH，左心室肥厚LVMI升高是法布雷病患者心血管总体死亡风险因素一项单中心前瞻性研究对207例患者随访
7.1年发现，LVMI升高是法布雷病患者心血管总体死亡风险之一（HR 1.05，95%CI 1.02~1.09，P=0.000）1
另一项多中心回顾性研究经Kaplan-Meier分析发现，基线时心脏受累（ LVMI>107 g/m2 ）的法布雷病患者可观察到无
事件生存期较差21. Patel V, et al. Heart. 2015,101(12):961-966；2. Siegent
haler M, et al. Int J Cardiol. 2017,249:261-267注：HR，风险比；LVMI，左心室重
量指数原因不明的LVH是法布雷病患者心脏受累的诊断信号近年，法国和台湾发表的有关法布雷病心脏方面的专家共识提出，原因不明LVH及非
心脏体征和症状，是诊断法布雷病患者的重要信号，应对患者进行进一步评估11. Hagège A, et al. Arch Cardi
ovasc Dis 2019,112(4):278-287; 2. Hung CL, et al. Acta Cardiol Si
n 2021;37(4):337-354对疑似LVH的法布雷病患者的评估与诊断流程图1-2注：LVH，左心室肥厚；HCM，肥厚型心
肌病；α-Gal A酶： α-半乳糖苷酶A ；DBS，干血纸片；LGE，磁共振延迟钆强化；MRI，核磁共振成像；通过Lyso-G
L-3水平和心肌内膜活检评估不明原因的LVH系统筛查酶/基因检测使用DBS 法布雷病的非心脏危险信号有没有没有有T1低信号后外侧L
GE致病性突变法布雷病的诊断意义不明的突变突变致病性的评估良性多态性不太可能诊断出法布雷病法布雷病男性患者更容易出现心律失常一项
回顾性研究显示，法布雷病男性患者首次发生心律失常的时间出现在10岁前，而女性患者则出现在20岁左右；且50%男性患者45岁时可能会
出现节律紊乱Schiffmann R, et al. Nephrol Dial Transplant 2009,24(7):210
2-2111法布雷病男性患者更容易发生心血管事件法布雷注册登记研究1纳入未经治疗的患者中，5.8％的男性和3.7％的女性有严重CV
事件，发生首次CV事件的平均年龄男性为45岁，女性为54岁（P＜0.0001）1. Patel MR, et al. J Am
Coll Cardiol 2011,57(9):1093-1099注：严重心血管事件包括心肌梗塞、心衰、心脏相关死亡；CV，心血
管法布雷病患者首次发生CV事件的年龄伴有心血管并发症的法布雷病患者易引发其他并发症有心血管损害患者的眼部症状、耳部症状、泌尿系统症
状及呼吸系统症状的比例明显高于无心血管损害患者（P＜0.05）杨曦, 等. Fabry病患者心肾损害的临床特点及相关因素. 中华肾
病研究电子杂志 2019,8(2):55-61有无心脏损害两组间临床表现比例的比较 注：P＜0.05心血管
疾病是法布雷病患者预后不佳的首要原因40%的法布雷病患者死于心血管并发症，平均年龄通常发生在男性55岁，女性66岁1法布雷病登记处
资料显示，心血管疾病是法布雷病中最常见的死亡原因21. Waldek S, et al. Genet Med. 2009,11(1
1):790-796; 2. Baig S, et al. Europace. 2018 Sep 1;20(FI2):f153-
f1612001~2008年法布雷病登记处记录的死亡原因2心血管脑血管肾病传染病胃肠道癌症呼吸系统其他40353025201510
50死亡人数占比%心脏猝死是法布雷病患者心血管疾病死亡的主要原因一项纳入261例法布雷病患者的研究中，21例死亡中有12例死于心血
管并发症（6例死于SCD）1一项纳入13项研究和4,185例法布雷病患者的回顾性研究，随访1.2~10年显示，在患者死亡因素中心血
管事件占75%，其中SCD占62%，SCD是法布雷病患者心血管死亡的主要原因21. Hagège A, et al. Arch C
ardiovasc Dis 2019,112(4):278-287; 2. Baig S, et al. Europace. 2
018,20(FI2):f153-f161注：SCD，心脏猝死；LGE，晚期钆增强；LVH，左心室肥厚；强关联：有随机对照试验支持
；中等关联：得到 2项或更多研究（观察性或临床研究）的支持；弱关联仅有1项研究或注册数据支持室性心律失常和SCD与各类危险因素的相
关性2心脏受累随着年龄增加呈递增趋势一项研究显示心肌肥厚及传导阻滞在未成年组、青年组及中年组所占比例随增龄呈递增趋势（P＜0.05
）11. 杨曦, 等. 男女性别不同年龄法布里病的临床特点. 中国中西医结合肾病杂志 2019,20(3):203-208；2.
Germain DP, et al. Genet Med 2013,15(12):958-965一项研究显示18~49岁未经治疗的
法布雷病男性患者左心室重量随着年龄的增加逐渐增高；≥50岁的男性患者左心室重量未增加，可能提示伴左室壁变薄的心肌纤维化晚期2不同年
龄法布雷病临床表现的比较1不同年龄组患病率(%)注：未成年组：＜18岁；青年组：≥18岁且≤45岁；中年组：＞45岁
P=0.008；#P=0.005LVMI（g/m2）未经治疗的男性患者LVMI进展2注：LVMI，左心室重量指数男性患者的心肌细
胞坏死和细胞凋亡水平随着年龄增加呈递增趋势一项研究纳入6例法布雷病患者（4例男性和2例女性），显示心肌细胞坏死和细胞凋亡水平与疾病
严重程度、年龄以及性别相关Frustaci A, et al. Int J Cardiol 2017,248:257-262注：
MWT，最大壁厚心肌肥厚前期的年轻男性患者MWT在正常范围内或接近正常值（MWT＜11 mm ）中度肥大的患者(MWT15~16
mm)细胞凋亡和坏死值中度增加重度肥大的年长男性患者(MWT=21 mm)细胞凋亡和坏死明显增加IVS4+919G>A突变患者多为
迟发型法布雷病， 主要表现为进行性心脏受累IVS4+919G>A突变患者多为迟发型法布雷病，与心脏相关，主要表现为进行性心脏受累，
导致HCM、LVH，最终引起心力衰竭1-21. Hsu TR, et al. J Am Coll Cardiol 2016,68(
23):2554-2563; 2. Ishii S, et al. Am J Hum Genet 2002,70(4):994-1
002; 3. Hwu WL, et al. Hum Mutat 2009,30(10):1397-1405; 4. Auray-
Blais C, et al. Clin Chim Acta 2017,466:185-193; 5. Sadasivan C,
et al. ?PLoS One. 2020;15(9):e0239675血浆Lyso-GL-3与LVMI的相关性86%的患儿存在
IVS4+919G>A突变3多项中国台湾新生儿筛查研究显示，超过8成法布雷病患儿存在IVS4+919G>A突变2-3IVS4+91
9G>A突变的患者，校正年龄和性别后，血浆Lyso-GL-3水平与LVMI呈正相关4与没有突变的患者相比，具有IVS4+919G＞
A突变的患者的LVMI更高5GLA基因型与LVMI的相关性LVMI（g/m2）注：GL‐3，三己糖酰基鞘脂醇；Lyso‐GL‐3，
脱乙酰基 GL-3；HCM，肥厚型心肌病；LVH，左心室肥厚；LVMI，左心室重量指数IVS4+919G>A突变患者的左心室肥厚发
病率随着年龄增长而增加IVS4+919G>A突变患者多在40~70岁之间患上严重的心脏病：≤40岁时，仅2%~3%患者出现心脏方面
症状；>40岁时，LVH发病率迅速增加，32%女性和67%男性患者出现LVHHsu TR, et al. J Am Coll Ca
rdiol 2016,68(23):2554-2563IVS4+919G>A突变的法布雷病男性和女性患者LVH发病率注：LVH，左
心室肥厚筛查伴有心脏疾病的高危人群，可提高法布雷病诊断率DBS简便、快速、准确，是法布雷病可靠的标本采集方法1. Nowicki
M, et al. Pol Arch Intern Med 2020,130(1):91-97; 2. Schiffmann R,
et al. Kidney Int 2017,91(2):284-293; 3. Doheny D, et al. J Med
Genet 2018,55(4):261-268; 4. Nakagawa N, et al. J Hum Genet 2019,
64(9):891-898; 5. Balendran S, et al. Clin Genet 2020,97(4):655-6
60; 6. Ortiz A, et al. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427; 7. W
anner C, et al. Mol Genet Metab 2018;124(3):189-203 注：HCM：肥厚性心肌病
；LVH，左心室肥厚；DBS：干血纸片；α-Gal A酶： α-半乳糖苷酶A ； Lyso-GL-3：血浆脱乙酰基三己糖酰基鞘脂醇
; MS/MS 串联质谱法； NGS 二代基因测序法布雷病不同人群中患病率法布雷病在心脏疾病人群中患病率更高1-3DBS检测简便、
快速、准确，是可靠的标本采集方法6-7对表现出心脏症状的人群筛查，可提高法布雷病的诊断率4出现下述任何1项：早期出现原因不明的慢性
肾脏病原因不明的肥厚性心肌病/心力衰竭原因不明的脑卒中并伴有或既往伴有以下任何1项：间歇性肢端剧烈疼痛或肢端感觉异常皮肤血管角质瘤
排汗减少或无汗角膜涡状浑浊原因不明的胃肠道症状和/或法布雷病家族史DBS可检测高危人群的α-Gal A酶活性、Lyso-GL-3水
平及基因分析，协助临床筛查、确诊3,5LVH/HCM患者是法布雷病高危人群，需行高危筛查及早诊断1. Kim WS, et al.
J Korean Med Sci 2019,34(7):e63; 2. Maron MS, et al. Am J Med 20
18,131(2):200.e1-200.e8注：HCM：肥厚性心肌病；LVH，左心室肥厚；DBS：干血纸片；α-Gal A酶：
α-半乳糖苷酶A ；LVMI，左心室重量指数心脏疾病人群行法布雷病高危筛查的流程男性患者首选α-Gal A 活性检测，若结果正常，
排除法布雷病；若酶活性下降，检测GLA基因和Lyso-GL-3女性患者首选Lyso-GL-3检测，若结果正常，排除法布雷病；若浓度
升高，检测GLA基因和α-Gal A 活性注：GL‐3，三己糖酰基鞘脂醇；Lyso‐GL‐3，脱乙酰基 GL-3；α-Gal A，
α半乳糖苷酶A 3法布雷病心脏受累的管理法布雷病心脏受累患者应接受治疗前监测接受ERT或规律系统治疗前应进行体格、生命体征等常规
评估，并监测血压、心电图，24 h动态心电图（必要时）、心脏超声、平板运动试验（由心脏专科医师确定 ）、心脏增强磁共振成像（建议成
人进行该项检查，并需要心脏专科医师评估后确定），磁共振成像T1 mapping中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识（
2021年版）. 中华内科杂志 2021,60(4):321-330治疗前评估心脏内容建议通过辅助药物及植入性设备帮助管理心脏受累
的法布雷病患者应避免使用胺碘酮ERT减少代谢底物稳定心脏疾病进展改善心脏室壁厚度和LVH改善心脏传导功能改善心脏运动功能和心肌功能
降低心血管并发症发生风险对症治疗心脏受累的法布雷病患者治疗方法注：ERT，酶替代治疗降低GL-3水平降低Lyso-GL-3水平ER
T可显著减少GL-3和Lyso-GL-3水平，并长期维持低水平Rombach SM, et al. PLoS One 2012,7
(10):e47805注：ERT，酶替代治疗；GL-3：三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3：脱乙酰基的GL-3 观察性研究发现阿
加糖酶β治疗1年以上的法布雷病患者血浆GL-3水平较基线降低，并在6年后保持下降水平（P<0.03）观察性研究发现阿加糖酶β治疗1
年以上的法布雷病患者血浆Lyso-GL-3水平较基线降低，并在长期保持下降水平接受ERT的法布雷病患者的血浆Lyso-GL-3水平
变化阿加糖酶β对法布雷病患者血浆GL-3的作用注：灰色阴影区为血浆GL-3正常水平范围注：虚线为血浆Lyso-GL-3上限水平ER
T呈疗效剂量依赖性，高剂量ERT降低Lyso-GL-3更佳van Breemen MJ, et al. Biochim Bioph
ys Acta 2011,1812(1):70-76一项观察性研究发现：经典型患者ERT治疗3个月后，血浆Lyso-GL-3水平显
著降低（P=0.0313），重复测量方差分析显示，与阿加糖酶α（0.2 mg/kg/2周）和阿加糖酶β（0.2 mg/kg/2周）
相比，阿加糖酶β（1.0 mg/kg/2周）降低血浆Lyso-GL-3水平更为显著（P值分别为0.003、0.046）接受ERT3
个月对Lyso-GL-3水平的影响2注：ERT，酶替代治疗；Lyso-GL-3：脱乙酰基的GL-3 长期ERT可稳定法布雷病患者心
脏疾病进展一项为期10年记录阿加糖酶β对法布雷病患者疗效的研究发现， 随访结束时平均LPWT和IVST仍保持在正常范围内，提示患者
在10年治疗期间，维持平均LPWT和IVST稳定，保持心脏功能，且较年轻的患者有更佳的心脏治疗答应Germain DP, et a
l. J Med Genet 2015,52(5):353-358治疗10年期间中位LPWT和IVST斜率变化注：ERT，酶替代治
疗；LPWT，左室后壁厚度；IVST，室间隔厚度； LRI，肾脏受累程度低；HRI，肾脏受累程度高ERT可改善法布雷病患者心脏室壁
厚度阿加糖酶β治疗法布雷病患者12个月后，IVST显著减少Spinelli L, et al. Clin Genet 2004,6
6(2):158-165阿加糖酶β治疗后对法布雷病患者IVST的影响注：ERT，酶替代治疗；IVST，室间隔厚度；RWT，相对室壁
厚度阿加糖酶β治疗后对法布雷病患者RWT的影响阿加糖酶β治疗法布雷病患者12个月后，RWT显著减少阿加糖酶β治疗后左心室形态学和功
能学指标均显著改善，包括LVMI、MWT、EFERT可改善法布雷病患者左心室肥厚 Motwani M, et al. Mol Ge
net Metab 2012,107(1-2):197-202阿加糖酶β治疗后对LVH患者左室形态学和功能学的影响阿加糖酶β治疗后
对法布雷病男性和女性患者LVMI的影响注：ERT，酶替代治疗；LVMI，左心室重量指数；MWT，最大壁厚；EF，射血分数法布雷病男
性和女性患者接受阿加糖酶β治疗后，均能显著改善LVMIERT治疗后患者LVMI下降的患者比例相比阿加糖酶α，阿加糖酶β可更显著减少
左心室质量Arends M, et al. J Med Genet 2018,55(5):351-358对于LVMI＞75 g/m
2.7 的患者，与接受阿加糖酶α（0.2 mg/kg/2周）的患者相比，接受阿加糖酶β （1.0 mg/kg/2周）治疗1年后的患
者LVMI下降幅度更大但不显著（βalfa-beta：-3.31 g/m2.7，P=0.07），这一差异可长期持续存在校正基线LV
MI后，与阿加糖酶α （0.2 mg/kg/2周）相比，阿加糖酶β （1.0 mg/kg/2周）治疗1年后导致LVMI下降的患者比
例更高（ 79% vs. 62% ，P=0.03 ） 法布雷病患者相比基线LVMI的变化注：ERT，酶替代治疗；LVMI，左心室重
量指数早期启动ERT的法布雷病患者LVH改善更好 一项研究显示，年龄＜30岁时启动阿加糖酶β治疗的法布雷病男性患者LVH显著减少；
18~29岁的男性患者接受阿加糖酶β治疗后，LVM斜率显著降低，未治疗组与治疗组之间存在显著差异（P＜0.0001）启动阿加糖酶β
年龄较晚（≥30岁）的男性患者，LVM稳定或增加 ，其中30~49岁的男性患者接受阿加糖酶β治疗后，LVM斜率降低但没有统计学差异
Germain DP, et al. Genet Med 2013,15(12):958-965ERT对＜30岁法布雷病男性患者L
VM的影响n=15n=15LVM斜率（g/年）注：ERT，酶替代治疗；LVH，左心室肥厚；LVM，左心室重量ERT可改善法布雷病患
者心脏传导系统阿加糖酶β治疗后改善法布雷病患者包括P波、PQ间期、QTc间期在内的心脏传导系统指标Motwani M, et al
. Mol Genet Metab 2012,107(1-2):197-202注：ERT，酶替代治疗ERT可改善法布雷病患者心脏运
动功能和心肌功能一项研究表明，法布雷病患者接受阿加糖酶β后，基线无纤维化患者的运动能力（P=0.014）和径向功能（P=0.005
）显著改善Weidemann F, et al. Circulation 2009,119(4):524-529运动能力径向功能：
室后壁阿加糖酶β治疗3年期间运动能力的变化阿加糖酶β治疗3年期间左心室后壁径向峰值收缩应变率的变化注：ERT，酶替代治疗ERT可改
善法布雷病患者心脏血管功能一项纳入4例法布雷病患者的研究显示，与安慰剂相比，阿加糖酶β治疗可改善血流介导的扩张和反射波增强指数，并
持续整个观察期（1年）Stamerra CA, et al. Eur J Hum Genet 2021,29(2):218-22
4阿加糖酶β对血流介导的扩张和反射波增强指数的影响注：ERT，酶替代治疗；Aix，增强指数；FMD，血流介导的扩张病例1病例2与未
经治疗的患者相比，接受ERT更能降低心血管并发症发生风险一项Meta分析显示，与未经治疗的患者相比，阿加糖酶β治疗心血管并发症发生
风险更低El Dib R, et al. PLoS One 2017,12(3):e0173358心血管阿加糖酶β7%（0.05,
0.08）未治疗26.2%（0.149,0.394）阿加糖酶α28%（0.07,0.55）各组心血管并发症绘制比例Meta分析注：
ERT，酶替代治疗ERT的起始治疗时机中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）. 中华内科杂志 2021
,60(4):321-330无论男女，有症状的儿童建议立即启动ERT经典型男性患者一旦确诊立即启动ERT其他有症状的患者需尽早启动
ERT注：ERT，酶替代治疗；eGFR，估算的肾小球滤过率；GL-3：三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3：脱乙酰基的GL-3 ;
GFR，肾小球滤过率；ACR，尿微量白蛋白与肌酐比值心脏受累的法布雷病患者治疗方法注：ERT，酶替代治疗通过辅助药物及植入性设备帮
助管理心脏受累的法布雷病患者应避免使用胺碘酮ERT减少代谢底物稳定心脏疾病进展改善心脏室壁厚度和LVH改善心脏传导功能改善心脏运动
功能和心肌功能降低心血管并发症发生风险对症治疗法布雷病心脏受累患者对症治疗的管理措施中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家
共识（2021年版）. 中华内科杂志 2021,60(4):321-33004010203考虑使用ACEI或ARB；应谨慎使用β阻
滞剂，避免使用胺碘酮如果有心动过缓或明显房室传导障碍，可考虑使用心脏起搏器如果有房颤症状，应开始抗凝，避免使用胺碘酮如果有恶性心律
失常症状，考虑使用植入式心律转复除颤器注：ACEI，血管紧张素转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂心脏受累的法布雷病患者可
通过辅助药物及植入性设备帮助管理1. Mehta A, et al. Fabry Disease. 2002 Aug 5 [upd
ated 2017 Jan 5]；2. Schiffmann R, et al. Kidney Int 2017,91(2):28
4-293；3. Wanner C, et al. Mol Genet Metab 2018,124(3):189-203；4.
Ortiz A, et al. Mol Genet Metab 2018,123(4):416-427；5. Tahir H, e
t al. J Am Soc Nephrol. 2007,18(9):2609-2617；6. Patel V, et al. H
eart 2015,101(12):961-966法布雷病患者心脏疾病的预防与一般人群相似1，多部指南推荐使用ACEI和ARB管理
高血压2-4前瞻性观察性研究显示，6%患者接受了治疗心动过缓的设备（如起搏器或植入式心律转复除颤器）；每年因心动过缓而植入装置的发
生率为1.07/100人年6治疗前后法布雷病患者血压变化5研究终点为植入性设备的发生率注：患者基线GFR≤60 mL/min/
1.73 m2注：ACEI，血管紧张素转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂心脏受累的法布雷病患者应避免使用胺碘酮胺碘酮与溶
酶体有亲和力，可降低溶酶体pH值和磷脂酶活性，导致细胞形态异常，进而损害其他残留酶（如α-Gal A）活性，还可使依赖于溶酶体pH
值的外源性酶活性降低1-2，因此，患者使用ERT时应避免与胺碘酮联用31. Heath MF, et al. Br J Exp P
athol 1985,66(4):391-397；2. Fine NM, et al. Can J Cardiol 2019,35
(1):104.e5-104.e7；3.中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病专家诊疗共识（2021年版）. 中华内科杂志 202
1,60(4):321-330已有病例报道法布雷病患者使用胺碘酮后出现失代偿性心衰2胺碘酮对溶酶体的酶活性有影响1注：ERT，酶替
代治疗；α-Gal A酶： α-半乳糖苷酶A法布雷病心脏受累患者应进行持续监测持续监测法布雷病相关临床参数，以检测疾病的变化、心律
失常的发生和心衰进展，保证患者获得较好的个体化治疗中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）. 中华内科杂
志 2021,60(4):321-330持续监测项目建议每年1次每2年1次每次就诊血压和心率心脏磁共振成像钆检查 心电图和超声心动
图心肌肌钙蛋白T心肌肌钙蛋白ⅠN末端脑利钠肽前体48h动态心电图根据年龄等其他危险因素适当增加或减少频率如发生心律失常，应增加监测
频率NT-proBNP/hs-cTnT/hs-cTnI是法布雷心肌病的特异性生物标志物Linhart A, et al. Eur
J Heart Fail 2020,22(7):1076-1096注：NT-proBNP，N末端脑利钠肽前体；hs-cTnT，高敏
心肌肌钙蛋白T；hs-cTnI，高敏心肌肌钙蛋白I2020年《法布雷病心血管症状管理专家共识》建议NT-proBNP可敏感反映法布
雷病患者心脏受累情况NT-proBNP是目前利钠肽家族在心衰诊断和预后中应用最为广泛的生物标志物，当心脏压力或容量负荷增加导致心室
壁张力增高时，由心室大量分泌1NT-proBNP能够敏感地反映法布雷病患者心脏受累的早期变化（如舒张功能障碍所致左心室充盈压升高）
，并与心脏病变的严重程度相关2-31.张丹, 等. Fabry病的生物标志物研究进展. 医学研究生学报 2019,32(2):20
1-205；2. Kramer J, et al. PLoS One 2015,10(11):e0140627；3. Coats
CJ, et al. Am J Cardiol. 2013,111(1):111-117.根据NYHA分级及舒张功能不全分级，NT
-proBNP呈增长趋势3注：NYHA，纽约心脏病协会心功能分级；NT-proBNP，N末端脑利钠肽前体NYHA分级舒张功能不全分
级hs-cTnT可帮助明确法布雷病患者心肌受损hs-cTnT可用于明确法布雷心肌病的分期：与无心肌病和轻度心肌病患者相比，中晚期心
肌病患者的hs-cTnT水平升高更为显著1-21. Weidemann F, et al. Mol Genet Metab 201
9,126(2):169-182；2. Seydelmann N, et al. J Am Heart Assoc 2016,5(
6):e002839法布雷心肌病不同阶段的hs-TnT水平2hs-TnT水平与LVH及左室纤维化具有显著的正相关关系2注：无心肌病
（n=38），指无LE，无LVH（IVSd<12 mm），正常EF（≥55%）；轻度心肌病（n=3），指无LE，伴LVH（IVSd
≥12 mm），正常EF（≥55%）；中度心肌病（n=31），指LE阳性，正常EF（≥55%）；重度心肌病（n=3），指LE阳性，
EF下降（<55%）IVSd，舒张末期室间隔厚度；LE，钆增强延迟；hs-cTnT，高敏心肌肌钙蛋白Ths-cTnI不易受eGFR
变化影响， 适合用于检测伴肾衰竭的法布雷病患者心脏功能心肌病患者也可出现hs-cTnI水平升高，升高的hs-cTnI水平与LVH和
纤维化相关1-2相比hs-cTnT易受eGFR影响（随eGFR降低而升高，两者间存在显著相关性），hs-cTnI不受eGFR变化影
响，肾功能衰竭患者更适合优先检测hs-cTnI21. Linhart A, et al. Eur J Heart Fail 202
0,22(7):1076-1096；2. Guclu T, et al. Clin Biochem 2016,49(6):467-
471hs-cTnT与eGFR的对数值有较强且显著的相关性，而hs-cTnI与eGFR无显著相关性2注：hs-cTnI，高敏心肌肌
钙蛋白I；eGFR，估算的肾小球滤过率低T1值可作为法布雷病心脏损伤早期标志物1. Simonetta I, et al. Int
J Mol Sci 2020,21(21):8080；2. Roller FC, et al. Rofo 2019,191(10
):932-939经非对比剂T1 mapping检测发现的低T1值可发生在法布雷病患者出现明显心室肥厚之前，被认为是法布雷病早期心
脏损伤的标志物1-2法布雷病与对照组比较室间隔native T1值比较2法布雷病Lyso-GL-3阳性患者（>1.0 ng/mL）的室间隔native T1值更低2注：ERT，酶替代治疗；Lyso-GL-3：脱乙酰基的GL-3 区域性纵向应变也可作为法布雷病心脏损伤早期标志物1. Spinelli L, et al. Int J Cardiovasc Imaging 2020,36(8):1465-1476；2. Esposito R, et al. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2019,20(4):438-445不同Lyso-GL-3水平的整体和区域LS比较2法布雷病与健康人群比较LS水平1区域性纵向应变在法布雷病患者心室肥厚前已出现1，低水平的纵向应变与高水平的Lyso-GL-3有关，可能是Lyso-GL-3贮积所致2注：GL-3：三己糖酰基鞘脂醇；Lyso-GL-3：脱乙酰基的GL-3；GLS，总体纵向应变；LS，径向应变法布雷病患者的“筛”“诊”“治”“管”需要多学科医生共同参与2021年中国专家新版共识按照受累脏器归类治疗方法，修订对症治疗的治疗建议，强调MDT的重要性12016年《美国儿童法布雷病的管理和治疗建议》同样强调应建立多学科临床小组以监督法布雷病患儿的管理2多学科管理可覆盖法布雷病的筛查、诊断、治疗、随访1. 中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病专家诊疗共识（2021年版）. 中华内科杂志 2021,60(4):321-330；2. Hopkin RJ, et al. Mol Genet Metab 2016,117(2):104-113消化内科精神科外科神经科儿科肾内科皮肤科呼吸科眼科内分泌科心内科法布雷病MDT筛 查诊 断管 理治 疗注：MDT，多学科诊疗总结法布雷病患者由于GL-3和Lyso-GL-3在心脏组织和细胞中贮积引起心脏病变甚至引发危及生命的并发症 。常见临床表现为LVH，主要治疗方法为ERTERT可降低GL-3和Lyso-GL-3水平，且高剂量ERT降低Lyso-GL-3水平更显著可改善心脏室壁厚度改善LVH早期启动ERT的患者LVH预后更好 改善心脏传导功能改善运动能力和心肌功能改善血管功能降低心血管并发症发生风险可稳定心脏疾病进展对症治疗心脏受累的法布雷病患者可通过辅助药物及植入性设备帮助管理心脏受累的法布雷病患者应避免使用胺碘酮法布雷病患者的管理多学科管理可覆盖法布雷病的筛查、诊断、治疗、随访，需要多学科医生共同参与注：GL‐3，三己糖酰基鞘脂醇；Lyso‐GL‐3，脱乙酰基 GL-3；LVH，左心室肥厚；ERT，酶替代治疗 |
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