11细胞衰老和死亡

第十六章 细胞的衰老和死亡 Chapter 16 Cellular aging and death医学细胞生物学与遗传学教研室概 述
衰老（aging）和死亡（death）是生命的基本现象。 细胞衰老和死亡是不可避免的，是细胞生命活动的必然规律。第一节
细胞的衰老一、细胞衰老（Cellular aging）的概念1、定义 是细胞内部结构的衰变。在
正常情况下细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。第一节 细胞的衰老一、细胞衰老（Cellular
aging）的概念1、定义2、细胞的寿限 第一节 细胞的衰老一、细胞衰老（Cellular aging）的概
念1、定义2、细胞的寿限 动物体细胞在体外可传代的次数与物种的寿命有关。第一节 细胞的衰老一、细胞衰老（Cel
lular aging）的概念1、定义2、细胞的寿限 Hayflick界限（Hayflick
limitation）：细胞，至少是培养细胞，不是不死的，而是有一定的寿命的；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是H
ayflick界限。 体外培养细胞所具有增殖分裂的极限。第一节 细胞的衰老二、细胞衰老（Cellular aging）的表现（一
）形态学改变 体外培养的年轻和衰老的人成纤维细胞的显微形态第一节 细胞的衰老二、细胞衰老（Cellular aging）的
表现（一）形态学改变 1、DNA:复制与转录受到抑制。2、RNA: mRNA和tRNA含量降低。 3、蛋白质：含量下降；肽键
断裂、交联变性。4、酶：活性中心被氧化，酶活性降低。5、脂类：不饱和脂肪酸被氧化，膜的流动性降低。（二）生化改变第一节 细胞的衰
老二、细胞衰老（Cellular aging）的表现（一）形态学改变 （二）生化改变（三）细胞外基质改变 大分子交联增加。（
四） 细胞内水分减少，体积缩小医学生物学教研室医学生物学教研室三、细胞衰老的机制1. 长寿基因学说 衰老是一个过程，
是在一定阶段，由一些基因依次触发启动所致，是细胞或机体本身的固有结果。（1）促进衰老的基因，称为衰老基因 （2）抑制衰老的基因，称
为抗衰老基因或长寿基因 三、细胞衰老的机制衰老基因： 细胞衰老时，一些衰老相关基因（SAG）表达特别活跃，其
表达水平大大高于年轻细胞，已在人1号染色体、4号染色体及X染色体上发现SAG。 如：载脂蛋白Eε4基因、β淀粉样蛋白基因、p1
6、p53、p21、RB基因抗衰老基因： 抗氧化酶类基因、延长因子-1a、凋亡抑制基因、过氧化物酶基因（prx2）成人早衰
症（Werner‘s syndrome ）：平均39岁时出现衰老，47岁左右生命结束。病因：WRN基因突变Werner''s syn
drome 婴幼儿早衰症（Hutchinson-Gilford syndrome ）：1岁时开始出现明显的衰老，12～18岁生命结
束。病因：核纤层蛋白A（LMNA）基因突变Hutchinson-Gilford syndrome（左边：9岁；右边：8岁）2. 代
谢废物积累学说三、细胞衰老的机制细胞内代谢产物的积累至一定量后，会引起细胞衰老。例：脂褐素沉积、β-淀粉样蛋白沉积3.自由基学说三
、细胞衰老的机制 自由基：一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团。包括氧自由基、氢自由基、碳自由基、脂自由基
等。 外源性自由基：由环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起。 内源性自由基：由体内各种代谢反应产
生，是人体自由基的主要来源。自由基含有未配对电子，具有高度反应活性，可引发链式自由基反应，引起DNA、蛋白质和脂类，尤其是多不饱和
脂肪酸等大分子物质变性和交联，损伤DNA、生物膜、重要的结构蛋白和功能蛋白，从而引起各种细胞衰老现象的发生。 3.自由基学说三、细
胞衰老的机制 正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括：① 酶系统（抗氧化酶）：超氧化物岐化酶（SOD），过氧化氢酶（CA
T）等② 非酶系统（抗氧化剂）：维生素才C、维生素E、醌类物质③ 细胞内部自身隔离：如线粒体、过氧化物酶体等 当自
由基产生超过机体的清除能力，过多的自由基就会对许多细胞组织造成损伤。 补充、维持体内适当水平的抗氧化剂和抗氧
化酶，可以延长寿命，延缓衰老。4. 复制性衰老学说（端粒钟学说）端粒：位于染色体末端，由端粒DNA和端粒蛋白构成；起稳定染色体末端
的作用。三、细胞衰老的机制 细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。 Harley等1991发现体细胞染
色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。细胞DNA每复制一次端粒就缩短一段，当缩短到一定程度至Hayflick点时，可能会
启动DNA损伤检测点，激活p53，导致不可逆地退出细胞周期，走向衰亡。三、细胞衰老的机制4. 复制性衰老学说（端粒钟学说）DNA复
制模型 线性染色体的末端复制特点： 新合成的DNA链，因为5’末端RNA引物被切除而变短的问题端粒酶是一种由RNA和蛋
白质组成的反转录酶，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，对于端粒的稳定有至关重要的作用。为什么干细胞、肿瘤细胞等可以永生化？El
izabeth H. Blackburn Carol W. Greider Jack W. Szostak The 2009 No
bel Prize in Physiology or Medicine:端粒和端粒酶如何保护染色体医学生物学教研室研究新进展：以科
学的名义返老还童?《科学》杂志评出2014年十大科学突破，年轻血液有“返老还童”功效 名列其中。美国哈佛大学干细胞科学家Amy W
agers和许多合作者已经证明，当将年轻老鼠的血液与年老鼠类的血液相互交融循环时，年老鼠类的许多因衰老而导致的机能下降例如肌肉萎缩
、反应迟钝、认知能力降低等都有所缓和甚至恢复到原先水平，有“返老还童”功效 。她和同事于2013年成功地从“年轻”的血液中分离出一
种特殊的分子——生长分化因子11（GDF11），并证实这种分子似乎能够使心脏、大脑血脉和骨骼肌的生理机能重新焕发活力，至少在动物身
上是如此。 网上也有人将Wagers的研究称为“吸血鬼疗法”。 细胞死亡（cell death）：是细胞衰老的结果，
是细胞生命现象不可逆的停止及细胞生命的结束。 第二节 细胞死亡 活体染色 三类： 被动死亡——细胞坏死（cell
necrosis）； 主动死亡——程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD），或细胞凋亡（apop
tosis）。 自噬性细胞死亡 第二节 细胞死亡 一、细胞坏死 细胞坏死（cell necrosis）：
指细胞受到极端的物理、化学、生物等环境因素的伤害，引起细胞死亡的病理过程。 细胞坏死主要由酶性消
化和蛋白质变性引起。 细胞坏死时，细胞膜和细胞器破裂溶解，细胞内容物释放引起周围组织产生的炎症反应,对其他细胞具有
破坏作用，常表现为成群细胞的丢失或破坏。在愈合过程中常伴随组织器官的纤维化，形成瘢痕。二、细胞凋亡 细胞凋亡（apoptosis
）： 是指体内细胞主动发生的、由基因控制的细胞自主结束生命的过程，是细胞为适应生存环境而主动采取的死亡方式。
“for their discoveries concerning genetic regulation of organ dev
elopment and programmed cell death”1090 –131= 959(cells)2002年10月7
日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。王晓东
：最年轻美国科学院院士（41） 从事的是细胞凋亡规律的研究。2000年，他和助手们进行了一项实验，研究一种神秘的线粒体蛋白质
Smac，这种蛋白质可以打破肿瘤的“坚硬堡垒”，诱使肿瘤细胞“自杀”，对研究治疗癌症方法有重要帮助。从1996年他建立起自己的研究
室后，他的论文成果在8年间被其他科学家引用超过了15000次。（一） 凋亡发生的形态变化 1. 凋亡的起始（诱导期） 细胞
膜表面微绒毛和细胞间连接的减少、消失，但细胞膜保持完整，未失去通透性； 细胞质浓缩、细胞器改变（细胞脱水、细胞
质浓缩、细胞体积缩小、核糖体、线粒体聚集、细胞骨架结构排列紊乱）； 染色质固缩。二、细胞凋亡 2. 凋亡小体
的形成（执行期） 当凋亡细胞核染色质裂解形成大小不等的碎片后，细胞膜皱缩，整个细胞经过类似胞吐的方式，形成一些大、
小不等的，由细胞膜包裹的、表面光滑的球形小体，称为凋亡小体（apoptosis body）。 凋亡小体是判断细胞凋
亡的主要形态结构之一。（一） 凋亡发生的的形态变化二、细胞凋亡 3. 凋亡小体逐渐被邻近的细胞吞噬并消化（消亡期）
（一） 凋亡发生的的形态变化二、细胞凋亡 图：凋亡的形态变化碎裂1、胞浆内Ca2+浓度增加；2、细胞内活性氧增加；3、核酸
内切酶活化、DNA断裂，电泳后呈梯状（DNA ladder）。（二） 凋亡发生的的生化变化二、细胞凋亡 （三） 凋亡细胞的特征
1、染色质异常凝集、核质边缘化，胞质凝缩，染色质进一步裂解形成大小不等的核碎片，核断裂，凋亡小体形成。2、凋亡小体被邻近的细胞所吞
噬消化，无内容物释放，不会产生炎症反应。3、凋亡细胞仍需合成一些蛋白质，要消耗ATP。4、凋亡细胞的DNA电泳后呈梯状；坏死细胞的
DNA电泳后呈弥散状。 5、凋亡是生理性的；坏死是病理性的。（四） 细胞凋亡与医学的关系1. 凋亡的生理学意义
①去除不需要的结构（蝌蚪发育、指端发育）； ②控制细胞数目（神经系统发育）； ③去除有害细胞（癌细胞的清除）；
④产生无细胞器的细胞（哺乳动物红细胞等）； ⑤细胞的自我保护作用（病毒侵入细胞启动凋亡）。1、凋亡的生理学意义2、细胞凋
亡与疾病的关系（1）细胞过度凋亡，导致心血管疾病； （2）细胞凋亡受阻，导致肿瘤的发生；（3）细胞凋亡过渡或不足导致自身免疫病；（
4）神经系统的退行性病变。（三） 细胞凋亡与医学的关系小 结掌握：细胞的寿命（Hayflick界限 ）；细胞衰老的概念和特征；细
胞坏死和细胞凋亡的概念、特征、区别；熟悉：细胞衰老的机制了解：细胞凋亡的影响因素、细胞凋亡的分子机制，细胞凋亡与医学。练习题名词解释： Hayflick界限、细胞衰老、细胞坏死、细胞凋亡问答题： 1、细胞衰老有哪些特征？ 2、细胞凋亡的基本过程？ 3、细胞凋亡和细胞坏死的主要特征比较。 4、细胞衰老的机制有哪些，其要观点是什么？（4种） 凋亡细胞染色质DNA断片大小有规律，即都为180-200bp正倍数的寡核苷酸片段，进行DNA琼脂糖凝胶电泳时出现特征性的梯状条带（DNA ladders）。而细胞坏死时，DNA断裂为长度不一的片段，琼脂糖凝胶电泳DNA片段呈弥散状。 梯状条带可作为细胞凋亡的特征之一。