循环AHA科学声明心血管患者人群中糖尿病足溃疡的治疗和预防现状和原则：美国心脏协会的科学声明Katherine A. Gallagher,M
D,FACS,FAHA，主席；Joseph L. Mills,FACS,MD，副主席；David G. Armstrong,DPM
,MD,PhD；Michael S. Conte,MD,FACS,FAHA；Robert S. Kirsner,MD,PhD；Sa
mantha D. Minc,MD,MPH,FACS；Jorge Plutzky,MD,FAHA；Kevin W. Souther
land,MD；Marjana Tomic-Canic,PhD；代表美国心脏协会外周血管病委员会；心血管和卒中护理委员会；临床心脏
病学委员会；以及生活方式和心脏代谢健康委员会摘要：尽管已知2型糖尿病患者具有较高的心血管疾病风险，但糖尿病足溃疡(DFU)（一种与
糖尿病相关的主要并发症）的病理生理学和最佳管理是复杂的，并持续发展。2型糖尿病的并发症，如DFU，是美国发病率和死亡率的主要原因，
也是下肢大截肢的主要原因。最近人们强烈关注DFU的预防和早期治疗，导致全国多学科糖尿病伤口和截肢预防诊所的发展。越来越多的证据表明
，尽管做出了这些努力，与DFU相关的截肢仍在继续增加。此外，由于继发于共病（如心血管疾病）的患者管理复杂性增加，与DFU相关的外周
动脉疾病的管理变得越来越困难，护理提供通常是间歇性和分散的。尽管个别机构存在结构化的、过程特异性的方法来管理心血管患者人群的DFU
，但在普通医学界对这些原则的认识不足。此外，人们对更好地理解DFU的机制基础以更好地定义个性化医疗以改善结局越来越感兴趣。本科学声
明的目的是提供关于心血管患者中DFU的复杂发病机制和当前管理的显著背景信息，指导治疗和预防策略以及未来的研究方向，并告知公共政策制
定者在这一不断扩大的患者人群中改善和推进护理的健康差异和其他障碍。关键词：AHA科学声明截肢、手术心血管疾病糖尿病、2型糖尿病足医
疗保健差异健康不平等外周动脉疾病T在过去十年中，糖尿病和相关糖尿病足疾病的心血管患者数量急剧增加。尽管1型和2型糖尿病均与心血管疾
病密切相关，2型糖尿病占糖尿病患者的95%，因此，2型糖尿病通常与大部分不愈合的糖尿病足溃疡(DFU)相关。糖尿病相关下肢并发症患
者的患病率是惊人的1.31亿人，占全球人口的1.8%。1这种急剧增加，加上与这一人口管理有关的固有复杂性，以及与保健提供和社会不平
等有关的其他因素，都导致了美国不可接受的高截肢率。此外，由于目前的治疗和护理算法目前并不理想，并不总是遵循，我们将在强调健康的同时
，解决这一领域的研究进展补充材料可从以下网址获取：https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10
.1161/CIR.0000000000001192.?2023美国心脏协会循环可在www.ahajournals.org/jou
rnal/circ临床声明和指导原则可能改善这些患者获得护理和治疗选择的机会的差异和转化工作。因此，了解该复杂人群的预防和当前最佳
管理实践对于降低这种破坏性疾病的公共卫生负担至关重要。本科学声明的重点是综述支持在心血管人群中预防和管理糖尿病足病的最新证据，以及
在不久的将来可以改善这些患者结局的结局、差异和转化研究空间方面取得的进展。流行病学和分期流行病学伴随心血管疾病和糖尿病的患者的不愈
合伤口构成了重大的公共卫生负担。DFU是糖尿病患者踝以下的伤口，通常由多种因素共同作用导致，包括神经损伤、免疫系统功能障碍和外周动
脉疾病(PAD)，且经常与足部创伤相关。这与国际糖尿病足工作组2一致，其中DFU定义为当前或既往诊断为糖尿病的患者发生的DFU，通
常伴有下肢神经病变或PAD。糖尿病患者发生DFU2的终生风险至少为25%，可能超过34%。3可能同样令人震惊的是，DFU是导致糖尿
病患者住院的最常见因素之一，给已经过多的医疗保健系统带来了直接负担。4同样，与治疗DFU相关的直接费用超过了许多常见形式癌症的治疗
费用。5 DFU患者的个人成本也很高，根据卫生系统和疾病的严重程度，可能大于一年的工资价值6，也可能导致非承重时无法工作的个体失业
。在过去的十年中，下肢步行的流行病学是相对动态的，特别是在美国与世界其他地区相比。尽管一些研究表明，下肢截肢的总体患病率似乎在20
10年至2015年达到峰值，但过去十年的趋势清楚地表明，糖尿病患者中截肢的急剧增加。如上所述，在不断增长的糖尿病人群中，DFU是住
院的主要驱动因素；因此，这些研究表明了一种令人不安的趋势，有可能压倒我们的医疗保健系统。DFU的自然史具有高度病态性，尤其是在心血
管人群中。例如，糖尿病患者使用DFU后的预期死亡率是未使用DFU的糖尿病患者的2倍以上。7,8不幸的是，超过一半的DFU会被感染，
9并且一旦被感染，至少约20%的患者需要某种形式的截肢。此外，糖尿病相关截肢后的死亡率比因其他原因进行的截肢更差，其中糖尿病患者的
死亡率在5年时超过70%，对于同时接受肾脏替代治疗的糖尿病患者，在2年时增加至74%，肾脏替代治疗是心血管/糖尿病人群中的一种常见
共病。9除最具侵袭性的癌症外，该死亡率超过了所有癌症，但这些患者的管理和治疗方案仍不太明确，通常不清楚主要医生是否定期治疗这些患者
。5分期尽管已经明确85%的糖尿病相关截肢手术在DFU之前进行，但通过早期高质量护理，DFU的愈合率更高。当前的标准治疗包括外科清
创、压力卸载、感染关注、循环评估以及必要时的血运重建；这些干预是当前治疗的主要手段，将在本文件后面详细讨论。但是，与高质量护理相称
的第一步是从每例DFU患者的适当分类和风险评估开始的。存在几种经过验证的分类系统来评估伤口、10处缺血、11处感染和足部感染，这些
分类系统在补充表1.12,13中进行了综述。然而，许多以前使用的分类系统通常主要集中在一个伤口或肢体因素上（例如伤口深度、缺血严重
程度、感染严重程度），而不允许描述和交互作用同时存在的其他促成因素的存在或严重程度。为解决这一问题，血管外科学会伤口、缺血和足部感
染(WIfI)受威胁肢体分类系统14将这些关键要素汇集在一起，已得到广泛验证，并总结在图1中。WIfI系统基于伤口严重程度、感染范
围和灌注状态，它为确定截肢风险提供了可靠的模型，同时有助于临床决策过程。15重要的是，WIfI不仅要求脉搏触诊，还要求足部灌注的客
观测量（踝肱指数和脚趾收缩压或经皮氧测量[TcPo2]），以避免未能确定缺血是DFU不愈合的潜在可纠正的促成因素。尽管并非DFU所
特有，但WIfI分类在DFU患者的风险评估中非常有用，因为它包括4分量表上组织缺损、缺血和感染的有序严重程度分级，专门用于对整体肢
体威胁进行分期，类似于癌症的肿瘤、淋巴结、转移(TNM)分类。总共64个WIfI组合被分为4个临床阶段，与临床声明和指导原则图1.
DFU的WiFi分期标准。SIRS表示全身炎症反应评分。1年时有大截肢的预期风险。WIfI分期允许临床医生对尿急进行分诊，识别当前
的主要疾病，并相应地对治疗进行排序。16例如，表现为WIfI临床4期肢体严重程度的患者发生肢体大截肢的风险极高，强制要求采用加速治
疗方法以保留功能性保肢。WIfI分期还允许随时间推移连续评估治疗反应，这是DFU患者的重要因素。由于这些原因，WIfI是DFU患者
的首选分类系统，应广泛用于任何DFU患者的初始评估。受高经济困难和慢性外部压力的影响。因此，截肢率的差异是卫生保健准入、卫生保健质
量和非医疗因素，如粮食安全、交通和住房稳定性（即健康的社会决定因素）的结构性不平等的标志。此外，在某些情况下，通过获得更高质量的医
疗、足部和血管护理可以预防糖尿病相关截肢27–31，因此，减少截肢率的差异已被用作领先的健康指标和实现全国糖尿病治疗公平的国家目标
。32种族和人种相关差异DFU中的差异与DFU相关截肢相关的健康差异自2003年以来，糖尿病患者截肢率的差异已被确定为国家关注的领
域。18从那时起，多项研究已根据社会经济、人种、种族和地理（农村和城市居住）状况确定了截肢风险的差异，19–25并且关于该主题的出
版物呈探索性增长。尽管截肢的风险在传统危险因素水平较高的社区中最高，如糖尿病、心血管疾病和烟草使用，但在被剥夺权利的人群中也不成比
例地更高有大量文献描述了慢性危及肢体的缺血(CLTI)和糖尿病截肢率的人种和种族差异19,30,33–44，尽管经常认为人种和种族
的风险增加不能与混杂因素分开，如社会经济地位，许多研究已经确定，即使在控制了风险因素，如社会经济地位、合并症和晚期疾病后，黑人和非
裔美国人、西班牙裔和拉丁裔患者比白人患者更可能因CLTI和糖尿病而接受大截肢。19,25,33,36,39-41,44在美洲原住民
人群中也报告了类似的结果。更令人不安的是，有充分的证据支持人种和种族也是原发性临床声明和指导原则截肢（即未尝试血运重建的截肢），3
3,36,38,39,41,44,47,48表明存在其他尚未以有意义的方式确定或测量的因素。这些因素可能包括结构不平等49、50和
内隐偏倚51等因素。地理差异农村人口已被反复确认为健康差异的主要风险人群，包括DFU相关截肢。研究表明，农村居住患者的截肢率比非农
村居住患者高51.3%52，并且有数据支持与全国其他地区相比，大量农村居住患者的截肢率更高。对这些发现的一个潜在解释是，农村患者往
往资源不足，并处理获得高质量护理的重大身体和文化障碍。此外，与城市居民相比，农村居民往往年龄更大，生态抑郁更严重，慢性病（如糖尿病
）水平更高，健康行为风险更高。然而，值得注意的是，即使在控制合并症和其他风险因素时，研究已经证明截肢风险的地理差异仍然存在，23进
一步强化了涉及其他变量仍然未知的假设。交叉性交叉性是个体在社会制度内的多种身份复合并加剧健康不良经历的理论。交叉放大截肢风险的影响
也在文献中得到支持。截断差异中交叉性影响的示例包括确定为黑人的农村居住患者比其城市居住的黑人相反具有更高的初次截肢风险48，并且如
果与农村居住和黑人和非洲美洲裔人种相关的截肢风险只是累加的，DFU的截肢风险比其他预期更高。还有文献表明，黑人和非裔美国女性的截肢
风险显著高于黑人和非裔美国男性。58交叉性突出了健康差异的复杂性，并表明预防战略必须让处于危险中的社区参与，以更好地理解和有效地解
决健康差异。心血管患者中DFU的发病机制糖尿病患者伤口不愈合的潜在机制是多因素的。一个通用应用程序-组织对不愈合DFU的思考的方法
是考虑一般动脉粥样硬化和血管疾病以及DFU更特异的致病驱动因素的机制输入，包括一般糖尿病患者。明确造成糖尿病患者伤口不愈合的潜在因
素在几个方面具有特殊相关性，因为有助于指导治疗的信息，无论是减少初始伤口发生率还是促进伤口愈合，同时还强调缺乏机制理解的地方，都有
助于促进进一步研究和新的治疗选择（图2）。DFU患者大血管和微血管疾病相关的心血管风险因素DFU受到血管疾病的强烈影响，这有助于解
释这种常见问题与促进动脉粥样硬化因素（大血管或微血管）的重叠。大血管动脉粥样硬化闭塞性疾病可限制肢体远端的可用灌注，而微血管疾病也
可促进糖尿病伤口的发展。尽管很难区分与大血管或微血管疾病相关的因素，但高胆固醇血症和高血压更常与大血管疾病的发生相关，其中高血糖最
常与微血管疾病相关。许多心血管危险因素，如吸烟，与大血管和微血管疾病的恶化密切相关，重要的是要注意这两个过程都会导致DFU的不愈合
。高胆固醇血症在大血管动脉粥样硬化中的作用，以及降低低密度脂蛋白胆固醇在减少糖尿病患者动脉粥样硬化并发症中的益处，是明确的；然而，
正如糖尿病伤口愈合中经常发生的情况一样，一些明确的心血管风险因素（包括高胆固醇血症和高血压）与糖尿病伤口愈合之间的明确关联的直接证
据尚未得到证实。与高胆固醇血症不同，高甘油三酯血症形式的血脂异常和低高密度脂蛋白水平可能与DFU的不愈合伤口尤其相关。通过富含甘油
三酯的脂蛋白的代谢，例如极低密度脂蛋白与脂蛋白脂肪酶的相互作用，甘油三酯处理主要发生在小小动脉，提高了在伤口愈合中更直接作用的可能
性。高密度脂蛋白可能特别参与减轻氧化应激和氧化还原平衡的其他方面，也可能与糖尿病的小血管疾病和伤口愈合相关。大血管和微血管疾病之间
的重叠明显广泛，但针对微血管疾病的治疗目前有限。图2.糖尿病伤口不愈合的机制。HDL表示高密度脂蛋白；IL，白细胞介素；INFγ，
干扰素γ；TGF，转化生长因子；Th2，辅助性T细胞2；Th16，辅助性T细胞16；TNFα，肿瘤坏死因子α；和VEGF，血管内皮
生长因子。临床声明和指导原则与糖尿病大血管和微血管疾病以及伤口愈合密切相关的另一个风险因素是高血糖。尽管经常联系在一起，糖尿病和高
血糖症均被认为是通过改变皮肤和皮下组织的特性而导致小血管疾病的独立主要风险因素临床声明和指导原则易受损伤的组织，同时也限制了愈合能
力。糖尿病和高血糖可能与促进不愈合伤口的次要成分相关，这些次要成分通过与内皮活化、炎症失调等因素相关，包括内皮活化和炎症细胞表型增
加、血管反应性受损、氧化应激增加和组织缺氧。尽管控制改善糖尿病患者血管疾病的一般风险因素也可能影响伤口愈合，但一个特别有趣的问题是
，在降低糖尿病患者心血管事件方面显示获益的新型降糖药物，如胰高血糖素样肽1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，是否也可能影
响伤口愈合，可能与改善远端肢体灌注无关。这些药物的具体作用仍在研究中，应注意的是，在CANVAS试验（canagliflozin心
血管评估研究）中对其中一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂canagliflozin进行了检查，发现与截肢风险增加相关。这最初导致了
美国食品药品监督管理局的黑框警告，并已被删除；但是，在该患者人群中，应极其谨慎使用该药物，或可能根本不使用，因为肢体事件的风险增加
可能持续存在。值得注意的是，高血糖与不良心血管事件之间的关系是一个连续的梯度，因为在考虑与糖尿病前期相关的心血管风险时越来越多地探
索。在这方面，区分高血糖和糖尿病可能是相关的，正如在可能有显著高血糖的患者中遇到的那样，即使用于定义糖尿病的相对阈值尚未超过。这些
药物对大血管和微血管疾病以及DFU愈合的具体影响，如嗯，需要进一步调查。与DFU相关的感觉神经病变自主神经病变和感觉神经病变增加了
肢体远端初始损伤的风险，因为原始感觉。糖尿病患者的初始损伤也可能涉及皮肤本身的改变，促进外皮的更大破坏，失去其保护性质，以及其他因
素。尽管周围神经病变是DFU发生的主要风险因素，但在美国糖尿病协会的其他声明中对该机制进行了充分讨论，超出了本文件的范围。与DFU
相关的细胞功能障碍伤口愈合依赖于严格调控的过程，涉及许多不同的细胞和介质从血小板和凝血因子到免疫和结构细胞。除了与参与伤口收缩的特
定细胞功能相关的因素外，与糖尿病相关的免疫细胞功能障碍阻碍了对感染的抵抗力，进一步促进了慢性炎症和多种微生物感染。使用DFU组织和
新一代测序（包括单细胞RNA测序）的多项基因组研究最近强调了角质形成细胞和免疫细胞中炎症反应失调60，表明急性伤口反应的再激活将具
有临床获益。尽管前面章节中概述的许多因素改变了现有的微血管，一旦损伤，对这种损伤的反应也被认为涉及血管生成，已被证明在糖尿病组织中
受损。与不愈合DFU相关的细胞和组织特异性因素如图3所示。其中许多功能障碍细胞和过程是研究的主题，旨在改善细胞功能并最终改善DFU
愈合。诊断考虑必须迅速对DFU患者的促成因素和截肢风险进行早期识别和分期（如前所述），尤其是在糖尿病患者中，这些患者由于感觉丧失而
经常感觉不到伤口，并且由于上一节中讨论的细胞功能障碍而特别容易发生感染。为了规范诊断和治疗，全球血管指南和其他指南建议及时进行WI
fI分级评估（见图1）。为了提供超出体格检查所能获得的准确分期，需要进行几种诊断性检查。成像的作用成像对于告知及时诊断和最终告知与
感染和灌注受损相关的管理非常重要。这是急诊科DFU患者的一个特别重要的组成，这些患者经常出现全身毒性体征，可能与DFU相关，也可能
不相关。影像学评价感染程度x线平片是任何糖尿病和足部溃疡持续时间 > 2周或根据美国传染病学会指南怀疑患有非浅表软组织感染的糖尿病
患者的一线治疗方法。61-63 x线平片也可用于评价关节畸形，包括Charcot骨关节病，这在糖尿病患者中很常见。64气体发现是指
临床声明和指导原则图3.未愈合糖尿病伤口的细胞功能障碍。用于急性引流和清创，讨论如下。虽然最初常采用x线摄片，但由于在疾病过程的早
期阶段，x线片上的改变往往是细微的或不存在的，骨髓炎的早期诊断可能很困难。65骨髓炎更常与慢性DFU相关，无法清除这种深部骨感染会
使DFU愈合复杂化。如果强烈怀疑骨髓炎，尽管x线片为阴性或模棱两可，或如果需要额外的成像来评价骨髓炎的程度，通常需要MRI。如果患
者因各种原因不能进行MRI，三相骨扫描联合标记白细胞扫描是需要收缩压或TcPo2和趾肱指数来确定足部灌注。值得注意的是，高达10%
的踝肱指数不可压缩的患者也会有不可压缩的趾肱指数。71通过无创检查确定初始灌注缺损后，需要额外的成像来确定适当的血运重建策略，这是
这些患者治疗的关键部分。额外的成像通常由外科团队决定，并且不在本文件的范围内，但是可以包括至少到最有创的多普勒超声、心脏计算机断层
扫描血管造影术和血管造影术。评价骨髓炎的可接受替代方法。63,66当存在软组织脓肿时，MRI可用于识别软组织感染62，并且在MRI
中增加静脉钆可提高软组织脓肿可视化的灵敏度。虽然单光子发射计算机断层扫描通常包含在骨和白细胞扫描中61,68,69，并且可用于描绘
解剖结构和病理学发现，这些发现通常有助于手术计划，但是较新的指南建议使用计算机断层扫描的单光子发射计算机断层扫描和计算机断层扫描的
正电子发射计算机断层扫描。评价血流和血运重建选项的成像如上所述，糖尿病患者伴随PAD的可能性很高。因此，在任何有DFU的心血管患者
中，必须评估外周灌注，因为它可以指导进一步的管理分层。一般而言，对于由于内侧钙质沉着导致血管不可压缩的糖尿病患者，仅踝肱指数不能提
供可靠的结果，因此脚趾基于WIFI分类的管理伤口组织特征当伤口愈合停止时，伤口不再是急性的，并进入慢性状态，由于控制及时细胞和组织
反应的信号网络失调，无法进入典型的愈合阶段。例如，表皮过度增生，但不迁移，血管生成显著减少，基质沉积及其更新失调，炎症免疫细胞反应
延迟，随后炎症代偿性增加。所有这些问题，加上潜在的神经病变和可能的PAD，都会导致伤口不愈合表型。72由于所有这些复杂的失调过程，
伤口持续存在慢性但无效的炎症状态，其数量或质量与急性伤口中观察到的炎症反应不同，导致无法通过通常阶段的进展来完成伤口愈合。73这一
概念得到证实临床声明和指导原则通过近期愈合和不愈合DFU的空间转录组学分析，显示愈合DFU中炎症巨噬细胞极化增加和愈合DFU中富集
的特定成纤维细胞表型，60因此揭示了潜在治疗干预的细胞类型特异性靶标。此外，由于经常存在阻碍愈合的微生物和细菌生物膜聚集，慢性伤口
被视为细菌定植。目前，主要的治疗目标是将这种慢性、不愈合的细胞表型转变为与正常、急性愈合伤口更相似的表型。清创术允许伤口在急性愈合
路径上复位的DFU标准治疗的主要方法之一是清创术。尽管通常被指定为创面准备，但该术语是一种误解，因为清创术必须延伸至伤口边缘以去除
过度增生的非迁移表皮边缘才能成功。研究表明，从清创后组织活检中生长的细胞在迁移能力、重建生长因子受体和信号网络方面表现出显著改善，
从而对生长因子产生更好的反应。如前所述，大多数伤口上可能存在生物膜。生物膜是附着在表面的微生物薄层，通常产生由DNA、蛋白质和多糖
组成的细胞外基质的粘性膜。锐性清创还可暂时清除生物膜并产生生物负载。尽管清创术后细菌生长恢复，但该手术允许更多样化的微生物组，其与
更好的愈合结局相关。74、76、77卸载除了高质量的清创术，卸载正常（垂直）和剪切（水平）应力对于逆转不愈合的致病过程和创建一个允
许愈合的保护环境至关重要。目前存在许多有前景的疗法来卸载和保护愈合伤口。78数据最一致的工具是总接触铸件，79应用最小衬垫，设计用
于在大单位面积上展开力。不幸的是，很少(2%-15%)专业诊所使用该工具作为卸载的主要手段。80在随机对照试验中，有许多可拆卸石膏
助行器也能降低压力以及总接触石膏，但不会导致更好甚至模棱两可的愈合。这表面上是因为患者经常移除这些器械，并且由于潜在的神经病变，继
续暴露该区域的重复性创伤。事实上，数据表明，不幸的是，这些可拆卸设备的佩戴率 < 总日常活动的30%。81临床医生已经取得了这些数
据，并对可移动设备进行了修改，使其不可移动，这大大提高了他们的疗效。随着我们集体人口的增加-许多中心根据患者的功能、工作状态和活动
，使用可移动和不可移动策略的混合。新的治疗方法现在主要是向患者和临床医生提供实时反馈，以提高卸载的依从性。83几种类型的卸载鞋如图
4所示。敷料糖尿病患者的许多足部溃疡几乎不产生渗出性引流，尤其是具有潜在缺血成分的溃疡。因此，用于治疗此类伤口的敷料应优先向创面提
供水分。水凝胶敷料是敷料的一个很好的例子，为伤口环境提供了额外的水分，在这种情况下是一个很好的选择。引流较多的伤口最好使用具有较大
去除水分能力的藻酸盐或亲水性纤维进行治疗。为了使用敷料，使敷料更换之间的间隔时间最大化，以允许不可去除的卸载是最佳的。目前使用的敷
料列表及其各自的特征如表1所示。生物制品目前美国食品药品监督管理局批准用于DFU疗效的先进生物治疗包括生长因子和基于活细胞的产品。
这些治疗可能实现组织重编程和急性伤口表型的再激活。许多84种先进的生物治疗由于多种原因未能显示疗效，包括缺乏足够的临床前试验模型、
缺乏用于分析的患者组织和单一可接受的主要结局，仅举几例。72值得注意的是，没有小分子超过批准的门槛。当前生物制剂有效性的差异反映了
在更多颗粒水平上缺乏表型伤口的能力，这将允许更精确的靶向。例如，仅在伤口细胞适当表达该特定生长因子的膜受体的患者亚组中，局部应用生
长因子才有效，进一步强调了该空间中个性化药物的必要性。预防溃疡和复发尽管指导临床医生进行DFU一级预防的数据不足，但数据表明，包括
足部护理、测温自我评估、减少畸形的定向手术干预和治疗性鞋类在内的综合干预可降低DFU缓解患者的复发风险。13,85-89自我检查是
预防DFU和管理DFU患者的重要组成部分。应建议糖尿病患者定期检查足部是否有割伤、水疱、发红、肿胀和其他损伤体征。还应建议他们检查
是否存在麻木或感觉丧失临床声明和指导原则图4.糖尿病鞋的代表性图片。他们的脚，因为神经病变会使皮肤很难感觉到断裂。建议糖尿病患者到
足科医生处就诊，协助进行压力卸载，作为预防措施。局部缺血与患有PAD但无糖尿病的患者相比，糖尿病与PAD发病率和严重程度增加以及解
剖疾病分布差异相关。伴随糖尿病和PAD对生命和肢体构成严重威胁，同时患有这两种疾病的患者发生肢体缺损的风险是全国平均水平的4倍。因
此，基于证据的有效血运重建是DFU患者保肢的关键组成部分。患有重度PAD(CLTI)的糖尿病患者的血运重建提出了具体、独特的临床挑
战。一般而言，认为恢复足部的管路血流是解决组织缺损的必要条件。糖尿病和CLTI患者经常患有多节段动脉闭塞性疾病，股深动脉、膝下动脉
和有时足动脉疾病的发生率较高。目前，有多种可用的血运重建技术；但是，缺乏高质量的数据来指导有效的血运重建策略。BASIL试验（旁路
移植术与血管成形术在重度腿部缺血中的比较）直接比较了旁路移植术与血管内策略在CLTI患者中的应用。这些作者证实，接受旁路移植术的C
LTI患者的无截肢生存率与静脉血管成形术。然而，BASIL试验中随机分配接受开放手术并存活≥2年的患者似乎结局改善。自这项具有里程
碑意义的研究完成以来，血管内技术已大大扩展。美国国立卫生研究院申办的BEST-CLI试验（严重肢体缺血患者的最佳血管内治疗与最佳手
术治疗）旨在以当代方式解决该问题。95 BEST-CLI的主要结局证明，在认为适合开放性旁路移植术或血管内介入治疗，并且有足够大隐
静脉可用于导管的CLTI患者中，外科旁路移植术的初始治疗与显著降低的严重肢体截肢或严重再介入发生率相关，全因死亡无差异。BEST-
CLI试验人群(N = 1830)包括72%的糖尿病患者和80%的组织缺失患者，因此其结果具有高度相关性。96这项具有里程碑意义的
试验的进一步数据，包括生活质量、成本效益和疾病的解剖复杂性，值得高度期待。在日常实践中，伴有CLTI的糖尿病患者的血运重建决策在很
大程度上受到患者脆弱性、伴随的组织缺损和感染程度（肢体严重度）以及所遇到疾病的解剖学复杂性的影响。11这些决策是复杂的，往往需要患
者和医生之间的共同决策。如上所述，CLTI的有效治疗通常需要处理多节段闭塞性疾病。以下小节根据解剖水平总结了治疗选择。表1. 敷
料类别和性能敷料类别特征示例海藻酸盐吸收时形成湿润凝胶：需要二级敷料阿尔吉司特符合或填充死腔卡托司他管理中度至重度渗液最大吸收波长
可与抗菌药联合使用甲哌氯丙嗪胶原有助于刺激伤口进展的牛、马、猪或禽源产品苯巴比妥多种形式：凝胶、衬垫、糊剂、粉末、片材普罗莫兰一些
完全溶解，另一些则需要去除（检查生产商指导原则）生物抑制通常需要二级敷料三螺旋胶原敷料不得用于感染伤口…复合材料将不同的敷料功能组
合到一个产品中（即，抗菌、吸收、粘附）Covaderm Plus护肤品去白细胞美宝泡沫吸收中等量渗出液比他丁可在加压条件下使用安非
他酮聚酰胺丙戊酸钠纱布高渗透性纯度适用于伤口清洁，作为覆盖敷料和敷料固定克力司不适合作为主要伤口敷料克林包装条水胶体对细菌不通透舒
适促进自溶清创：不得用于感染伤口多库酯钠可能撕裂脆弱的皮肤渗出液复制品水凝胶甘油和水基产品，以无定形凝胶、片材或浸渍敷料的形式提供
…可能具有抗菌性Duoderm凝胶为伤口提供水分弹性凝胶有助于自溶清创Intrasite可减轻疼痛磺胺间二甲氧嘧啶需要二级敷料…超
级吸收剂吸收大量渗出液ConvaMax流体锁技术类似于尿布拉科替康提供不同的敷料尺寸和卷Drawtex水肿包一些产品可能因吸收更多
渗液而变笨重…临床声明和指导原则主髂动脉许多主髂动脉病变需要血管内治疗。主要的血管内策略仍然是球囊血管成形术和支架置入；球囊扩张（
裸金属支架与覆膜支架）支架首选用于髂总动脉，而自膨式支架优先用于髂外动脉病变。血管内治疗结果较为持久，5年通畅率 > 80%。97
开放手术重建通常适用于血管内介入失败、小口径血管和长节段闭塞性病变，尤其是双侧病变。98股总动脉和股腘动脉股总动脉内膜切除术联合补
片血管成形术仍然是常见股动脉病变的金标准方法。动脉内膜切除术结合了较低的围手术期发病率和极好的长期耐久性。99,100尽管在股总动
脉血管内入路的介入领域越来越有热情，但在进行此类介入之前，应仔细考虑危及深动脉血流的现实，这通常是糖尿病患者维持灌注和避免肢体缺损
的重要生命线，以及未来额外手术的潜在需求。101-103股腘动脉病变可采用血管内或开放入路治疗。血管内选择包括经腔经皮血管成形术、
抗增殖治疗（如药物涂层球囊和药物洗脱支架）、减瘤技术（如斑块切除术）和新型钙治疗（如血管内碎石术）。血管内治疗具有较低的围手术期发
病率和死亡率；但是，由于所遇到的技术和解剖病变范围的多样性，并且许多较新的技术也缺乏长期随访，一期通畅率是可变的。104-106长
病变长度、小血管直径、广泛钙化和径流疾病等因素可预测更差的结局。血液-腘动脉旁路术仍然是广泛病变患者的有效治疗选择。结果在很大程度
上取决于合适的自体管道的可用性。隐静脉旁路术的5年通畅率为65%-75%，而人工血管旁路术的5年通畅率为30%至60%通畅。107
、108噻苯哌酮胫足疾病在糖尿病患者中尤其普遍，尤其是DFU患者。胫骨血管内介入术的持久性仍然是一个重大挑战，主要是因为有效治疗小
口径动脉中长的、含钙病变的可用工具很少。胫骨疾病的主要血管内方法是经皮血管成形术；1年通畅率在40%-60%之间，但对于更长和更钙
化的病变，通畅率显著更低。109,110与股腘动脉疾病相似，股胫动脉旁路术对于具有适当自体导管和适当靶血管的患者仍然是一种持久的选
择。111糖尿病的全球流行，尤其是伴随慢性肾病，促使人们对足动脉重建越来越感兴趣。在适当选择的患者中，踝关节以下动脉的外科旁路移植
术是一种描述良好且有效的技术。112该水平的介入技术已获得越来越大的兴趣，但其有效性仍不清楚。Rendezvous登记研究证实，在
257例CLTI患者中，足动脉血管成形术改善了伤口愈合率。113然而，这是一项回顾性研究，仍然缺乏稳健的前瞻性数据。用于挑战胫足疾
病的其他感兴趣的新技术包括血管内碎石术和深静脉动脉化，但它们目前的作用尚不明确。114感染DFU相关感染的发生和消退主要是临床诊断
。伤口中存在的细菌本身并不表明存在活动性感染，因为微生物定植于所有伤口中。软组织红斑、伤口大小、深度、相关引流、组织和骨暴露均应在
初始评估期间进行评价。这些体征在糖尿病患者中可能不太明显，尤其是在神经病变患者中，神经病变患者可能没有提示寻求及时治疗的疼痛反馈。
因此，仅根据患者的主观病史或症状可能难以诊断DFU相关感染。因此，由经验丰富的临床医生进行全面检查非常重要。DFU患者的感染经常被
漏诊或其严重程度被低估。应根据循证指南对轻度（浅表和大小和深度有限）、中度（较深或更广泛）或重度感染（伴有全身体征或代谢紊乱）进行
分类。活动性急性感染患者需要特别关注和重点护理。所有DFU感染患者均需要进行基本的血液检查，包括全血细胞计数、血清生化和炎症标志物
（红细胞沉降率和C反应蛋白）。全身炎症反应评分用于确定感染的总体等级，以下每项潜在结果各得1分：临床声明和指导原则温度 > 38
℃或 < 36 ℃心率 > 90次/分钟呼吸频率 > 20次/分钟；或Paco2> 32 mmHg白细胞计数 > 12 000、4
000个细胞/L或10%未成熟（带状）形式全身炎症反应评分≥2的患者需要更多的立即复苏和静脉注射抗生素。例如，符合WIfI足部感染
3级全身炎症反应评分标准的患者需要比感染等级较低的患者更强化的药物和手术干预。治疗任何相关的高血糖和其他可能伴随感染的电解质或代谢
紊乱也很关键。最后，应彻底检查不明原因的高血糖，因为它可能预示着潜在的感染。血液和深部组织培养（在清创术期间获得）有助于选择适当的
抗生素。虽然这些患者经常进行浅表拭子培养，但由于大多数伤口受浅表皮肤菌群污染，并不总能确定引起感染的微生物，因此不推荐使用。在获得
深部组织培养后，应开始经验性抗生素治疗。一旦细菌形态和药物敏感性可用，抗生素应尽可能缩小。正确的抗生素选择不仅对治疗活动性感染很重
要，而且可以减缓抗菌药物耐药性的传播。尽管常用，但尚未使用临床声明和指导原则日期，显示了降低感染严重程度的任何获益。鉴于感染治疗在
这些患者中的重要性，传染病专家通常是专业中心多学科DFU管理团队的一部分。美国传染病学会和国际糖尿病足工作组根据感染的严重程度和可
疑微生物发布了经验性治疗的详细建议。静脉抗生素通常保留用于严重到需要住院的感染，尽管一些专门的门诊和输液中心可能提供这种治疗。未引
流的脓液和无活性组织应尽快手术清创。一般而言，解决感染应优先于任何血运重建尝试。但是，作为多学科肢体保留团队的一部分，与血管专家进
行密切沟通对于避免一旦获得感染源控制，任何潜在的护理延迟至关重要。累及骨骼的感染如果可以通过溃疡探测骨，骨感染的可能性显著增加。如
上所述，涉及平片、MRI和其他模式的成像通常是确定感染和骨受累程度的必要条件。如果存在骨髓炎，最有可能需要骨清创术和长期静脉注射抗
生素以允许伤口愈合，即使是在不需要血运重建的患者中。通过骨活检和深部骨培养可获得骨髓炎的明确诊断。对于不能进行骨活检的病例，深部伤
口培养可能是诊断感染和直接抗生素治疗的合理替代方法。DFU感染累及骨骼的患者最终可能需要确定性手术治疗以根除感染。在这些情况下，应
手术切除所有失活的组织和骨。在某些情况下，软组织和胸骨旁切除可能是足够的，但在许多情况下，尤其是涉及前足骨髓炎时，可能需要经跖骨截
肢或全跖骨头切除。此外，可能需要多次清创和引流手术以完全根除深部感染；在严重肢体和危及生命的病例中，可能会牺牲足部功能以清除感染，
希望在感染消除后最终实现伤口闭合和手术重建。最近的证据还表明，抑制性抗菌治疗可能对某些患者具有临床疗效；然而，目前正在进一步研究中
。115图5详细描述了介绍新DFU的患者的管理算法。糖尿病、心血管人群中的特殊考虑尽管在科学和临床上取得了重大进展，但心血管后遗症
，如心肌梗死、卒中和大截肢，仍然是糖尿病患者的顽固可能因素。因此，迫切需要描述在糖尿病患者中观察到的多种心血管表型，并制定新的策略
对该队列进行风险分层。心血管患者新出现的风险分层方法是考虑多血管疾病的存在。尽管上文讨论了糖尿病患者发生PAD的具体模式，但重要的
是要注意，多血管疾病是2个动脉床存在动脉粥样硬化，并且与主要不良心血管事件(MACE)的风险增加相关。116糖尿病和多血管疾病经常
同时存在，同时存在代表了累加和协同的心血管风险。117例如，LEADER试验（利拉鲁肽在糖尿病中的作用和作用：心血管结果的评价）将
9320例2型糖尿病患者随机分配至利拉鲁肽组、胰高血糖素样肽1类似物组或安慰剂组。该试验的事后分析表明，在中位随访3.8年时，多血
管队列的MACE率为22%，而非多血管队列为15%（风险比，1.52[95%CI，1.33–1.72]）。此外，SAVOR-TIM
I 53试验（糖尿病患者中记录的沙格列汀血管结局评估）表明，MACE发生率增加与动脉床受累增加相关：单床(7.5%)、2床(15.
6%)和3床(23.9%；P < 0.0001)。目前的大量证据强烈表明，糖尿病和多血管疾病共存代表了高风险心血管人群。尚未进行专
门针对该高风险队列管理的随机试验。然而，越来越多的证据表明，强化降脂药物、抗血栓形成和抗血小板治疗可改善这一脆弱人群的临床结局，这
些指南应指导伴有心血管疾病的DFU患者的医疗管理。关于近期在心血管疾病背景下检查药物治疗的主要试验的重要详细信息见表2.120-1
27。伴有心血管疾病的DFU患者的药物治疗降脂治疗仍然是心血管治疗的基石；因此，人们对探索强化降脂治疗对高风险人群的获益产生了极大
的兴趣。IMPROVE-IT事后分析图5.新DFU的评价算法。CVD提示心血管疾病；DFU，糖尿病足溃疡；TCC，总接触管型。临床
声明和指导原则（结局改善：Vytorin疗效国际试验）是一项在近期发生急性冠脉综合征的患者中评价在他汀类药物治疗中加用依折麦布的随
机、安慰剂对照研究，研究者证实，多血管疾病和糖尿病患者的心血管事件显著高于任一亚组。此外，他们还表明，强化降脂治疗使2型糖尿病和多
血管疾病患者7年内的绝对风险降低9%。此外，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型）抑制剂的开发进一步增强了我们抑制
脂质相关心血管后遗症的能力。事实上，PCKS9抑制剂已在多血管疾病患者中证明了临床疗效，其使用已被纳入近期的社会指南中。129在F
OURIER试验（在风险升高的受试者中进行的PCSK9抑制的进一步心血管结局研究）中，使用PCSK9抑制剂治疗PAD患者显著减少了
大截肢和急性肢体缺血事件。130尽管这些指南并非专门针对伴有DFU的PAD患者，但考虑到其在患有多血管疾病的患者中的有益作用，这些
指南可广泛解释为在该人群中有益。凝血酶的产生是缺血性事件病理生理学的一个关键事件，如急性冠脉综合征。综合征、卒中和CLTI。历史上
，已证实凝血酶抑制治疗的临床效用有限，且出血风险不可接受。因子Xa抑制剂的出现重新激发了人们对降低心血管风险的抗血栓策略的兴趣。C
OM-PASS试验（利伐沙班预防冠状动脉或外周动脉疾病的主要心血管事件）评价了(1)利伐沙班单药、(2)利伐沙班联合阿司匹林，(3
)阿司匹林单独用于二级心血管预防。该研究将 > 27000例稳定的动脉粥样硬化性血管疾病患者随机分配至3个治疗方案。在平均随访23
个月时，作者证实，与阿司匹林单药治疗相比，低剂量利伐沙班加阿司匹林可使MACE降低24%。在COM-PASS中，糖尿病患者占研究队
列的44%，糖尿病患者和非糖尿病患者接受利伐沙班和阿司匹林治疗后MACE的降低相似。此外，VOYAGER PAD研究（ASA[乙酰
水杨酸]联合利伐沙班用于PAD血管内或外科肢体血运重建的血管结局研究）表明，联合使用阿司匹林和利伐沙班可降低接受血管内或外科血运重
建的PAD患者的MACE和主要肢体不良事件。131如上述研究所示，通过因子Xa抑制剂抑制凝血酶是一种有效的工具表2. 适用于存在
DFU的心血管患者的药物治疗试验Medica策略干预试验研究人群结果抗血栓药利伐沙班COMPASS12027395例稳定型动脉粥样
硬化患者被随机分配接受利伐沙班（2.5 mg每日两次）加阿司匹林（100 mg每日一次）、利伐沙班（5 mg每日两次）或阿司匹林（
100 mg每日一次）与阿司匹林单药治疗组相比，利伐沙班/阿司匹林组中主要结局（心血管死亡、卒中或心肌梗死的复合终点）的发生频率较
低利伐沙班VOYAGER1216564例接受血运重建的PAD患者被随机分配接受利伐沙班（2.5 mg，每日两次）加阿司匹林或安慰剂
和阿司匹林利伐沙班和阿司匹林队列中的患者急性肢体缺血、大截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管原因死亡的发生率显著低于单独服用阿司匹林
的患者抗血小板药物阿司匹林抗血栓试验协作组122协作荟萃分析，包括287比较抗血小板治疗与对照的135 000例患者研究低剂量阿司
匹林对严重心血管事件有保护作用氯吡格雷CAPRIE12319185例动脉粥样硬化性血管疾病患者被随机分配接受氯吡格雷（75 mg/
天）和阿司匹林（325 mg/天）治疗氯吡格雷在减少心血管事件方面比阿司匹林更有效替格瑞洛EUCLID12413885例症状性PA
D患者被随机分配接受替格瑞洛（90 mg，每日两次）或氯吡格雷（75 mg，每日一次）治疗在症状性PAD患者中，替格瑞洛或氯吡格雷
之间的心血管事件无差异降脂他汀类心脏保护研究1256748例PAD患者和13788例高危患者被随机分配到辛伐他汀组（每日40 mg
）或安慰剂组在PAD患者中，辛伐他汀减少了主要血管事件依折麦布改善-IT12618 144例近期发生急性冠脉综合征的患者被随机分配
接受辛伐他汀(40 mg)和依折麦布(10 mg)或辛伐他汀(40 mg)单药治疗他汀类药物/依折麦布联合治疗改善了心血管结局PC
SK9抑制剂FOURIER12727564例已接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病患者被随机分配接受evolocumab（
140 mg，每2周一次或420 mg，每月一次）或安慰剂治疗Evolocumab（PCSK9抑制剂）联合他汀类药物治疗减少了心血
管事件CAPRIE指出氯吡格雷和阿司匹林在有缺血性事件风险的患者中的比较；COMPASS，利伐沙班预防冠状动脉或外周动脉疾病的主要
心血管事件；EUCLID，一项比较替格瑞洛和氯吡格雷对外周动脉疾病患者的心血管影响的研究；FOURIER，在风险升高的受试者中进行
的PCSK9抑制的进一步心血管结局研究；IMPROVE-IT，改善结局降低：Vytorin疗效国际试验；PAD，外周动脉疾病；PC
SK9，前蛋白转化酶枯草溶菌素9；VOYAGER PAD，ASA（乙酰水杨酸）联合利伐沙班用于PAD血管内或外科肢体血运重建的血管
结局研究。临床声明和指导原则减轻心血管患者的缺血事件。然而，抗血栓治疗对糖尿病患者的益处尚未以前瞻性方式进行评价。对于未来的次要风
险降低试验，有必要有意纳入糖尿病和多血管疾病患者，以准确确定这些治疗的临床疗效。多学科管理心血管患者中DFU的存在再次预示着一个复
杂的临床困境。它需要合并许多相互关联的临床问题，包括神经病变、骨异常（如Charcot足）和感染、软组织、PAD和组织缺损。这是除
这些患者降低高血糖和伴随其他心血管疾病（即，高血压、高脂血症）所需的复杂医疗管理之外的补充。没有一个卫生保健专业人员或专业人员拥有
管理这一复杂临床问题所有方面的必要技能。因此，多学科团队是提供高-对该患者人群进行优质护理。这些患者的多学科管理原则详见补充表2.
132团队方法已被证实可在各种临床环境中显著改善DFU护理和保肢率。133有效的团队管理要求(1)获得必要的医疗保健专业人员，(2
)明确定义的团队结构，(3)遵守循证指南，(4)稳健数据收集的基础设施，和(5)基于临床结局审查的质量改进机制。对DFU的自然史和
潜在并发症的深入了解应指导有效团队的形成。在最近发表的全球血管指南中，Conte等134概述了创建有效糖尿病足团队所需的9个基本技
能领域。9个必备技能领域包括以下内容：(1)血流动力学和解剖血管评估；(2)周围神经病变检查；(3)获得特定部位的培养物；(4)W
IfI分期；(5)伤口切开、引流和清创术；(6)输送特定培养物抗生素治疗；(7)血运重建；(8)足部畸形的软组织和骨重建；和(9)
限制溃疡复发风险的术后监测。鉴于形成有效的糖尿病足团队所需的临床技能集的固有多样性，有效的沟通至关重要。在一项关注多学科DFU治疗
的组成和疗效的系统性综述中，Musuuza等133报告，在成功的较大团队中，具有初级核团队和辅助顾问团队的确定团队结构是一个共同要
素。核-辅助团队范例允许小型、专用核心小组之间的一致性和连续性，同时允许访问所需知识的整个补充和临床专业知识。除了建立具有适当个人
和基础设施的多学科团队外，遵守既定的临床指南和质量改善机制至关重要。需要完善的临床路径和算法，以确保患者接受及时、全面的治疗。但是
，临床指南并非普遍适用于所有临床环境；通常需要对其进行调整，以最适合单个机构的优势和劣势。因此，建立严格的数据收集系统以及分析整理
的临床数据和使用信息驱动质量改善的机制至关重要。心血管患者DFU的当前临床试验来自临床试验和临床实践的数据表明，25%-50%的D
FU患者在接受高质量标准治疗后12-20周愈合，尽管患有严重心血管疾病的患者往往预后较差。135试验入组患者的DFU为典型的足底神
经性或神经缺血性溃疡，但最近试验扩展了其标准，纳入了伴有任何腿部或足部溃疡的糖尿病患者。因此，试验中纳入的一些患者可能存在静脉功能
不全相关溃疡或术后溃疡。这种异质性可能解释了迄今为止许多DFU试验中报告的不同愈合率。尽管以前认为严格控制糖尿病可以改善DFU愈合
，但在合理的糖尿病控制范围内（血红蛋白A1 C < 10%）只有少数报道提示糖尿病控制实际上影响DFU愈合。136鉴于这些问题，非
常需要临床试验数据来更好地理解和识别基于证据的干预措施，以改善DFU结局和愈合时间。根据美国糖尿病协会最近的一篇综述，尽管的产品存
在于治疗难治性溃疡，只有11个得到了随机对照试验证据的支持。此外，只有4个是美国食品药品监督管理局批准的（补充表3），137个包括
1种药物和3种基于细胞和组织的产品。截至2022年4月，30项干预性试验列于clinicaltrials.gov积极入组1-3期试
验。这些产品包括旨在改善组织修复的产品、旨在治疗感染的干预措施和旨在改善血供的干预措施。这些正在进行的试验数量较少，进一步加强了对
DFU进行更多转化研究的必要性。临床声明和指导原则大多数试验目前设计用于解决3个主要功能障碍领域中的1个：伤口细胞功能障碍、感染或
缺血。尽管几种药物、产品或其他干预可能通过多种途径发挥作用，但其主要作用机制旨在改善细胞功能障碍和组织修复的干预措施包括新型基于细
胞和组织的产品、电刺激、旨在改善卸载粘附性的产品、传统和小分子（如叶酸）或靶向β-肾上腺素能受体的药物等。主要针对不愈合的缺血成分
的药物、产品和干预措施包括一氧化氮、来自脐带的间质干细胞、脂肪组织或其他来源、基因治疗和生长因子治疗等。最后，研究中的几种干预措施
主要旨在治疗或预防感染。这些包括抗生素、噬菌体疗法和新型清创产品的新型组合。138、139未来研究方向伤口修复过程本身的复杂性，特
别是从分子、细胞和生理学角度，加上糖尿病、心血管患者的复杂性，要求在临床环境和研究领域采用多学科方法。尽管正在使用更复杂的技术，如
单细胞或空间“组学”和人工智能的大数据分析，但所有研究领域都存在重大差距，导致缺乏对这一不断增加的患者人群至关重要的有效治疗方法。
表3列出了这一领域目前的科学机会。基础与转化研究目前的基础和转化研究重点是了解伤口和体循环中控制伤口修复过程的各种细胞以及DFU中
导致愈合受损的机制和调节。72基础科学表3. 未来科学方向基础科学与转化研究临床科学人口科学使用“OMICS”技术（空间转录组学
、单细胞分析、表观遗传蛋白质组学和脂质组学评估）更好地了解疾病的发展及其病理生理学扩展临床试验的主要结局差异（人种、种族、性别）：
A. 获得医疗保健B. 血运重建与截肢C. 药物公平侧重于包容性代表，并有受影响人群成员的意见为临床前试验开发更准确地对应于
人类状况的改进动物模型制定将真实世界证据纳入临床试验的方法在评价人群时考虑交叉的概念整合生物学，将临床与细胞表型联系起来个性化护理
工具的开发提高当前人种和种族类别的特异性（即，超出“代表性不足的人种和种族群体”、“西班牙裔/拉丁裔”）人工智能和大数据分析发展更
好的诊断开发干预性试验的临床试验网络改进当前和构建新的人群级数据库制定临床前试验标准化指南及其报告与愈合结局（非血管？）相关的新的
预测诊断工具的确认和临床试验在研究设计中纳入社区参与的研究技巧，以提高重新搜索的相关性和转化潜力基于人类的疾病生物工程模型的开发建
立可访问的生物库并结合电子病历应用混合方法研究方法评估与行为、差异和结果相关的复杂问题细胞重编程：诱导多能干细胞和其他组织再生方法
需要验证特定外周动脉疾病患者的生活质量和患者自报结局标准化术语，提高研究农村人口时的特异性临床声明和指导原则创伤修复的转化研究使用
多种动物模型，从模式生物到哺乳动物。该领域的许多努力集中于解决DFU中血管生成受损和炎症增加，即通过免疫细胞功能障碍。例如，干细胞
动员到伤口组织，在那里它们分泌趋化因子和生长因子，促进血管生成和基质重塑，这一过程在DFU中功能失调。140最近的一项随机化研究发
现，与单核细胞或对照治疗相比，来自骨髓分离株的间充质干细胞改善了DFU患者的愈合和血流。尽管间充质干细胞是DFU的一种有前景的疗法
，也是目前多项临床试验的主题，但它们在组织中的滞留欠佳，使其实用性更加有限。需要设计用于递送这些细胞并将其保留在组织中的可能工程疗
法来增加其疗效。此外，表观遗传标记，如microRNA和组蛋白甲基转移酶，在DFU中显示出作为生物标志物和治疗的前景。尽管表观遗传
治疗取得了一些进展，但仍存在挑战，例如潜在的脱靶效应和在开发临床可行的治疗之前需要局部细胞特异性递送机制。143尽管这项基础工作大
大促进了我们对指导伤口愈合的分子和细胞过程的理解，但它们往往不能很好地转化为人类疾病。144相比之下，由于需要立即和复杂的组织处理
，以及在人体样本中进行机制研究的能力通常受到限制。此外，迄今为止，缺乏足够的临床前试验动物模型导致治疗进展有限。另一方面，临床研究
也面临多重挑战。受美国食品药品监督管理局的限制-可接受的主要结果-完全闭合，许多有前景的治疗从未到达患者床旁。虽然从临床角度来看高
度重要和重要的改善生活质量、减少疼痛、复发或截肢、改善活动性、减少感染，但在临床试验的有效性批准方面，结局是不可接受的。此外，开发
这种多因素复杂疾病治疗方法的挑战需要联合或序贯治疗方法。然而，多个治疗组的试验成本通常令人望而却步。此外，靶向治疗需要严格的临床试
验入选标准，这产生了2个主要问题：招募缓慢和缺乏真实世界证据。综上所述，尽管科学发现和技术正在推进知识，但将其落实到有效疗法中存在
重大差距。同样，也缺乏可在临床上用于改善临床护理的诊断工具。因此，研究需求将继续利用先进的技术，重点是发现的转化方面及其与患者病理
生理学的适用相关性、改进模型的开发和能够产生更有效疗法的标准化临床前试验。反过来，这也将导致诊断工具和临床生物标志物的开发，将指导
临床实践以改善临床结局。此外，伤口愈合界的共同努力应继续研究，并提供更多的临床证据，以支持接受临床上合理的主要结局，而不是完全闭合
。人群结局和健康差异仍有一些机会进一步研究DFU，从而研究与截肢有关的差异。这包括除一般的“代表性不足的种族和民族”和过于宽泛的“
西班牙裔/拉丁裔”类别之外的有意关注人种和民族的研究，该类别目前占该主题研究的大部分。这包括对其他种族和族裔群体的研究，如亚裔美国
人（再次，希望为特定群体而不是整个“亚洲人”带来曙光）、基于性别的差异、农村居住社区和LGBTQAI + 社区面临的差异。目前可用
于大规模人群研究的数据库可能无法提供真正理解这些问题所需的粒度水平，因此，需要建立额外的数据源来准确代表受这些差异影响的不同群体。
在建立这些数据源以对该主题进行严格和有意义的研究时，纳入受影响社区的拒绝至关重要。除了将受影响社区纳入构建的数据集外，至关重要的是
，我们必须继续努力，使患者和利益相关者能够在整个研究过程中占据一席之地，重点关注以患者为中心的结局。以患者为中心的结果研究对于确保
研究问题有意义、证据可翻译以及结果直接传播给患者和利益相关者至关重要。通过将患者和利益相关者作为研究过程的积极参与者，以患者为中心
的结局研究具有额外的益处，即教育患者人群了解治疗其疾病过程的最佳方法，并提高患者参与医疗决策的能力。未来截肢研究的另一个重点领域是
使用混合方法研究方法来更好地理解这个复杂的问题。绝大多数关于截肢差异主题的研究本质上是定量的，尽管这些研究在确定是否存在方面是有用
的和截肢差异的大小，他们有显著的困难解释为什么他们发生。定性方法是回答“原因”的理想方法，因为它们提供了关于患者和医疗保健专业人员
处理截肢的实际经验的基本信息。148一种综合混合方法，结合了定量和定性方法，允许深入分析复杂的问题，非常适合复杂的截肢问题。临床声
明和指导原则最后，应优先考虑社区参与的研究策略，以解决与步行相关的健康差异问题。如前所述，截肢差异是复杂的，并深深植根于社会背景。
能够将自己对社区生活和健康问题的看法和理解带到一个项目中的社区伙伴对于规划和实施可行、可接受和可持续的基于证据的截肢预防干预措施至
关重要。149,150文章信息关于人种和种族以及健康公平语言的声明：本科学声明中使用的术语是基于AHA结构性种族主义和健康公平语言
指南的语言建议。2022年3月更新。美国心脏协会尽一切努力避免由于写作小组成员的外部关系或个人、专业或商业利益而可能产生的任何实际
或潜在的利益冲突。具体来说，写作组的所有成员都必须填写并提交披露问卷，说明所有可能存在的关系。被认为是真正的或潜在的利益冲突。本声
明于2023年8月16日获得美国心脏协会科学咨询和协调委员会的批准，于2023年9月18日获得美国心脏协会执行委员会的批准。文件副
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kluwer.com美国心脏协会要求如下引用本文件：Gallagher KA,Mills JL,Armstrong DG,Cont
e MS,Kirsner RS,Minc SD,Plutzky J,Southerland KW,Tomic-Canic M；代表
美国心脏协会-外周血管疾病委员会、心血管和卒中护理委员会、临床心脏病学委员会以及生活方式和心血管代谢健康委员会。心血管患者人群中糖
尿病足溃疡的治疗和预防现状和原则：美国心脏协会的科学声明。循环。2023;148:e???–e????.doi:10.1161/C
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rt.org/permissions.“版权许可申请表”的链接出现在第二段（https://www.heart.org/en/ab
out-us/statements-and-policies/copyright-request-form）。临床声明和指导原则披
露写作组披露编写组成员就业研究经费其他研究支持演讲者办公室/酬金专家证人所有权权益顾问/咨询委员会其他Katherine A. G
allagher密歇根大学外科心血管中心无无无无无无无Joseph L. Mills贝勒医学院无无无无无Biogen无David
G. ArmstrongKeck医学院USC外科学Keck医学中心无无无无无无无Michael S. Conte加州大学旧金山分
校BioGenCell?无无无无Anges?；Abbott Vascular；BioGenCell?无Robert S. Kir
sner迈阿密大学米勒医学院无无无无无无无Samantha D. Minc西弗吉尼亚大学NIDDK（K奖）?；血管外科学会基金会（
K奖额外支持）?无无无无无无Jorge Plutzky布莱根妇女医院/哈佛医学院勃林格殷格翰（PI，研究改善护理服务的基金）；诺
华（合作研究者）无无无无Altimmune；Amgen；Espe-rion?；Sanofi；Novo Nordisk?无K
evin W. Southerland杜克大学无无无无无无无Marjana Tomic-Canic迈阿密大学米勒医学院NIH（她的
研究由多个NIH基金资助）?无无无无Molnlycke；Flen Health?无本表显示了披露问卷中报告的可被视为实际或合理视
为利益冲突的写作组成员的关系，披露问卷要求写作组成员填写并提交。如果(A)该人士在任何12个月期间获得$5000或以上，或该人士毛
收入的5%或以上；或(b)该人士拥有该实体5%或以上有表决权的股票或股份，或拥有该实体5000美元或以上的公平市值，则该关系被视为
“重大”关系。如果根据上述定义关系小于“显著”，则认为该关系为“中度”。适度。?显著。评审人披露审核人就业研究经费其他研究支持演
讲者办公室/酬金专家证人所有权权益顾问/咨询委员会其他Joshua A. Beckman德克萨斯大学西南分校Novartis(DS
MB)；Bristol Myers Squibb（研究者发起的肺栓塞资助）?无无无无JanOne?；Janssen?无Luke
Brewster埃默里大学/亚特兰大VA医疗保健系统无无无无无无无Richard F. Gillum霍华德大学无无无无无无Anna
ls of Epidemiol（副主编）Naomi M. Hamburg波士顿大学医学院无无Sanifit；诺和诺德无无无无
粘土F. Semenkovich华盛顿大学NIH（处理PVD和糖尿病的PI或co-I基金）?无无无无Alnylam无本表显示了披
露问卷上报告的可视为实际或合理视为利益冲突的审查者关系，要求所有审查者填写并提交。如果(A)该人士在任何12个月期间获得$5000
或以上，或该人士毛收入的5%或以上；或(b)该人士拥有该实体5%或以上有表决权的股票或股份，或拥有该实体5000美元或以上的公平市
值，则该关系被视为“重大”关系。如果根据上述定义关系小于“显著”，则认为该关系为“中度”。适度。?显著。参考文献Zhang Y,
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