考格列汀 (倍长平?)研发历程及研究进展北大人民纪立农教授牵头两项Ⅲ期研究， 入选2023年ADA&EASD口头汇报T2DM药物研发趋势考格
列汀（倍长平? ）两周口服一次全球目前最长效小分子药物考格列汀 (HSK7653) 研发历程通用名：考格列汀商品名：倍长平考格列汀
(HSK7653)——引入CF3，显著改善药代动力学特性Zhang C, et al. J Med Chem. 2020 Jul
9;63(13):7108-7126.在DPP-4i单周制剂四氢吡喃环上6位引入三氟甲基氟具有原子半径小、高电负性、亲脂性和静电
相互作用等独特性质，增强药物疗效、代谢稳定性或膜渗透性在正常小鼠和ob/ob小鼠中，HSK7653单次给药对血浆DPP-4的抑制作
用均优于MK3102 (DPP-4i单周制剂)考格列汀 (HSK7653) 结构特点一：DPP-4抑制作用持久考格列汀 (HSK7
653) 结构特点二： DPP-4抑制作用活性高在ob/ob小鼠中，HSK7653长期给药10mg/kg疗效相当于MK3102 (
DPP-4i单周制剂) 30mg/kg ，起效剂量更低FPG：空腹血糖；RBG：随机血糖在协和医院展开的I期健康受试者SAD研究，
PK研究的结果展示，HSK7653半衰期相比同类品种显著延长奥格列汀25mg半衰期为38.9h；曲格列汀100mg半衰期为54.4
hSAD：单次给药剂量递增在协和医院展开的I期健康受试者SAD研究，PD研究的结果展示， HSK7653给药后14天DPP-4抑制
率与同类品种7天DPP-4抑制率类似SAD：单次给药剂量递增在糖尿病患者的MAD研究中，探索给药后14天的DPP-4抑制率，结果显
示两周一次的给药频率，10mg、25mg和50mg组的DPP-4抑制率均在80%以上，用药12周降低HbA1c约1.0%考格列汀
(HSK7653) 半衰期长，两周给药一次DPP-4平均抑制率达80%以上，确定两周一次的用药频率MAD：多次给药剂量递增HSK7
653选择性的可逆的竞争性抑制人重组DPP-4酶活性，对DPP-8和DPP-9无明显抑制作用， 对DPP-4具有良好的选择性HSK
7653在1~25 μg/mL浓度范围内的血浆蛋白结合率无明显浓度依赖性HSK7653在5~500 ng/mL浓度范围内的人血浆游
离分数、结合分数、回收率和剩余百分数（平均值±SD，n=3）考格列汀 (HSK7653) 结构特点三：良好DPP-4选择性，血浆蛋
白结合率高考格列汀 (HSK7653) 结构特点四：药物相互作用少考格列汀 (HSK7653) 上市前临床研究概览SAD：单次给药
剂量递增；MAD：多次给药剂量递增；DDI：药物与药物的相互作用考格列汀 (HSK7653) 两项III期研究设计HSK7653-
302联合二甲双胍研究HSK7653-301单药研究7653-301主要入排标准年龄18-75 周岁（包括18、75 周岁），性别
不限根据1999 年WHO 诊断和分型标准确诊为2型糖尿病的患者：糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加①随机
血糖≥11.1 mmol/L或②空腹血糖≥7.0 mmol/L 或③葡萄糖负荷后2小时血糖≥11.1 mmol/L筛选前8 周内仅
通过饮食和运动控制血糖，且未接受任何降糖药物治疗；既往一年内连续使用胰岛素及其类似物治疗时间不超过14 天HbA1c必须满足以下标
准：①筛选时7.5%≤HbA1c≤11.0%；②随机前7.0%≤HbA1c≤10.5%FPG必须满足以下标准：①筛选时FPG< 1
5 mmol/L；②随机前FPG< 15 mmol/L筛选时18.0 kg/m2 ≤ BMI ≤ 35.0 kg/m2……非2型糖
尿病：1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊类型糖尿病近6个月内有糖尿病酮症酸中毒或者高血糖高渗状态近6个月内有病情不稳定或需要治疗的
增殖性视网膜病变或黄斑病变、严重糖尿病神经病变、糖尿病足或间歇性跛行近1年内有≥ 2次严重低血糖发作病史近6个月内存在以下任何心脏
疾病的病史或情况：失代偿性心功能不全（NYHA 分级为Ⅲ级或Ⅳ级）；不稳定性心绞痛、心肌梗死、冠状动脉旁路移植术或冠脉支架植入史；
需要治疗的严重的心律失常（ 如长QT间期综合征等）近6个月内患有出血性脑卒中或缺血性脑卒中有急性或慢性胰腺炎病史或临床证据，或筛选
时血脂肪酶和/或血淀粉酶结果存在具有临床意义的异常筛选前未能有效控制的高血压（SBP ≥ 160mmHg或DBP ≥ 100mmH
g）目前伴有严重的肾脏疾病； eGFR＜60 mL/min/1.73m2，或蛋白尿2+及以上丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬
氨酸氨基转移酶（AST）＞2.5 倍正常值上限 ……7653-301单药治疗 三个组别基线特征（年龄、性别、民族、体重、BMI、
HbA1c 结果）均相当平均糖尿病病程时长：HSK7653 25mg 组受试者的时长长于HSK7653 10mg组和安慰剂组765
3-301单药治疗 用药24周，HSK7653 10mg 和25mg组的HbA1c降幅显著优于安慰剂7653-301单药治疗 HS
K7653 10mg组与HSK7653 25mg组在治疗24周内均比安慰剂组更大幅度降低HbA1c、FPG、2h-PPGHSK76
53 10mg组与HSK7653 25mg组的HbA1c指标约在治疗第12周接近最大降幅，12至24周HbA1c降低水平渐趋稳定7
653-301单药治疗 7653-301单药治疗 导致死亡的TEAE：HSK7653 25mg组1例 (0.6%)受试者发生道路
交通事故导致死亡并提前退出试验，与研究药物无相关性HSK7653治疗组不良事件发生类型与安慰剂基本相同，整体发生率较安慰剂未见升高
，低血糖可控且无剂量相关性，没有发生严重低血糖，无特殊安全性信号，整体安全性良好7653-302主要入排标准年龄18-75 周岁（
包括18、75 周岁），性别不限根据1999 年WHO 诊断和分型标准确诊为2型糖尿病的患者：糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和
不明原因的体重下降）加①随机血糖≥11.1 mmol/L或②空腹血糖≥7.0 mmol/L 或③葡萄糖负荷后2小时血糖≥11.1
mmol/L筛选前8周内，在饮食控制和运动治疗的基础上，仅接受二甲双胍单药治疗；既往一年内连续使用胰岛素及其类似物治疗时间不超过1
4 天筛选时满足以下任一情况：①接受二甲双胍单药治疗≥8周且二甲双胍剂量≥1500mg/日或最大耐受剂量（＜1500mg/日，但≥
1000mg/日）者（筛选合格后可直接进入导入期）；②二甲双胍单药治疗剂量＜1500mg/日，且尚未达到最大耐受剂量者（筛选合格后
需进入剂量滴定期和剂量稳定期）HbA1c必须满足以下标准：①筛选时7.5%≤HbA1c≤11.0%；②随机前7.0%≤HbA1c≤
10.5%FPG必须满足以下标准：①筛选时FPG< 15 mmol/L；②随机前FPG< 15 mmol/L筛选时18.0 kg/
m2 ≤ BMI ≤ 35.0 kg/m2……非2型糖尿病：1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊类型糖尿病近6个月内有糖尿病酮症酸中
毒或者高血糖高渗状态近6个月内有病情不稳定或需要治疗的增殖性视网膜病变或黄斑病变、严重糖尿病神经病变、糖尿病足或间歇性跛行近1年内
有≥ 2次严重低血糖发作病史近6个月内存在以下任何心脏疾病的病史或情况：失代偿性心功能不全（NYHA 分级为Ⅲ级或Ⅳ级）；不稳定性
心绞痛、心肌梗死、冠状动脉旁路移植术或冠脉支架植入史；需要治疗的严重的心律失常（ 如长QT间期综合征等）近6个月内患有出血性脑卒中
或缺血性脑卒中有急性或慢性胰腺炎病史或临床证据，或筛选时血脂肪酶和/或血淀粉酶结果存在具有临床意义的异常筛选前未能有效控制的高血压
（SBP ≥ 160mmHg或DBP ≥ 100mmHg）目前伴有严重的肾脏疾病； eGFR＜60 mL/min/1.73m2，或
蛋白尿2+及以上丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞2.5 倍正常值上限 ……三个组别的基线特征基本平
衡7653-302联合二甲双胍治疗 7653-302联合二甲双胍治疗 7653-302联合二甲双胍治疗 7653-302联合二甲双
胍治疗 结局为死亡的TEAE：HSK7653片25mg组1例 (0.6%)受试者发生2例次SAE，为胰腺癌和转移性肝癌，研究者判
断2例次SAE与试验用药品和二甲双胍均为可能无关HSK7653治疗组不良事件发生类型与阳性对照药利格列汀基本相同，整体发生率较利格
列汀片未见明显升高，低血糖可控且无剂量相关性，没有发生严重低血糖，无特殊安全性信号，整体安全性良好；未发生试验用药品相关的SAE考
格列汀 vs 同类DPP-4i：单药疗效 — 优于周制剂，与日制剂相当[1] Aschner P, et al. Diabetes
Care. 2006 Dec;29(12):2632-7. [2] Dejager S, et al. Horm Me
tab Res. 2007 Mar;39(3):218-23. [3] Rosenstock J, et al. Cur
r Med Res Opin. 2009 Oct;25(10):2401-11. [4] Del Prato S, et
al. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):258-67.[5] DeFronzo RA,
et al. Diabetes Care. 2008 Dec;31(12):2315-7. [6] Inagaki N,
et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):191-7. [7]
Home P, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2018 Apr;138:253-261.考格列
汀 vs 同类DPP-4i：联合二甲双胍疗效 — 优于周制剂， 与日制剂相当[1] Charbonnel B, et al. Di
abetes Care. 2006 Dec;29(12):2638-43. [2] Bosi E, et al. Dia
betes Care. 2007 Apr;30(4):890-5. [3] DeFronzo RA, et al. Di
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Int J Clin Pract. 2009 Jan;63(1):46-55. [6] Inagaki N, et al
. J Diabetes Investig. 2016 Sep;7(5):718-26. [7] Goldenberg
R, et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Mar;19(3):394-400. 7653-202研究
设计一项在中国糖耐量异常患者中评价HSK7653片有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照II期临床研究7653-202
研究主要入排标准年龄18-75 周岁（包括18、75 周岁），性别不限根据1999年世界卫生组织（WHO）诊断标准确诊为糖耐量异常
（空腹血浆葡萄糖＜7mmol/L，OGTT 2h血浆葡萄糖≥7.8mmol/L且＜11.1mmol/L无法或不愿严格遵守生活方式干
预，或既往生活方式干预≥6个月筛选时体重指数（BMI）≥18.0kg/m2且≤35.0kg/m2能够理解本试验的程序和方法，愿意严
格遵守临床研究方案完成本试验，并愿签署知情同意书既往或筛选期诊断为糖尿病（既往妊娠糖尿病史除外）近6个月内存在以下任何心脏疾病的病
史或情况：失代偿性心功能不全（NYHA 分级为Ⅲ级或Ⅳ级）；需要治疗的严重的心律失常（ 如长QT间期综合征等）近6个月内患有出血性
脑卒中或缺血性脑卒中目前伴有严重的肾脏疾病；eGFR＜60 mL/min/1.73m2，或蛋白尿2+及以上有急性或慢性胰腺炎病史或
临床证据筛选前未能有效控制的高血压（SBP ≥ 160mmHg或DBP ≥ 100mmHg）筛选前使用了以下任何一种药物或治疗：①
筛选前8周内使用任何降糖药物（妊娠糖尿病治疗用药除外）或其他可能影响血糖代谢的药物，包括全身性糖皮质激素（吸入性或局部外用除外）、
生长激素等；②曾使用过任何二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）或/和胰高血糖素样肽-1（GLP-
1）受体激动剂进行治疗丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞3 倍正常值上限 ……相对安慰剂，HSK76
53片10mg剂量组和25mg剂量组治疗12周均可显著降低MTT 0-3h血浆葡萄糖曲线下面积，两个剂量组降低程度相近7653-2
02研究7653-202研究注：OGTT血浆葡萄糖恢复至正常水平定义为空腹血浆葡萄糖＜6.1mmol/L且2h血浆葡萄糖＜7.8m
mol/L相对安慰剂，HSK7653片10mg剂量组和25mg剂量组治疗10周均可显著提高OGTT血浆葡萄糖恢复至正常水平的受试者
比例肝损患者无需调整剂量群体药代动力学分析结果显示（左下图表），轻度肝损伤（n=51）相对肝功能正常的 2 型糖尿病患者（n=58
7），其稳态暴露无明显差异。物质平衡与生物转化研究表明（右中） HSK7653在体内基本以原形形式存在，肝脏代谢贡献较低（右下图）
，本品治疗窗较宽，可以认为肝功能损害不会导致 HSK7653 的系统暴露达到不安全的水平，中度和重度肝功能不全患者无需调整剂量表：
按照肝功能评级分组的T2DM患者在HSK7653 25mg Q2W给药下稳态暴露参数汇总注：表格中的暴露参数以几何均值（几何变异系
数百分比）的形式展示。BHEP：肝功能评级，normal为肝功能正常，mild为轻度肝损；与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重
度肾功能不全和未进行透析的终末期肾功能衰竭患者血浆考格列汀（HSK7653）的 AUC0-t 仅升高 7.74%、19.95%、1
9.72%和 5.62%建议肾功能不全患者使用考格列汀（HSK7653）片时无需剂量调整肾损患者无需调整剂量倍长平独特的肾脏清除机
制：肾损患者无需调整剂量考格列汀 (HSK7653) 漏服/过量避免措施与处理（药品说明书）安全 有效 平稳考格列汀 (倍
长平?)THANK YOU !HSK7653各剂量组T2DM受试者单次和多次口服HSK7653后药代动力学参数汇总Cmax：峰浓度；Tmax：达峰时间；AUC0-last：从0时至最后一个可测浓度时间点的药-时曲线下面积；Tlast：最后一个可测浓度对应时间；Ctrough：谷浓度；AUC0-tau：给药间隔的药-时曲线下面积；AUC0-inf：从0时推算到无穷大时间点的药-时曲线下面积；CL/F：表观清除率；Vz/F：表观分布容积；t1/2：消除半衰期；Rac_Cmax：基于Cmax计算的蓄积比；Rac_AUC：基于AUC计算的蓄积比；NA：不适用。各个参数以算术均值±标准差（变异系数%）形式表示，Tmax和Tlast除外，以中位值（最小值，最大值）形式表示。T2DM患者两周一次服药，HSK7653单次/多次服药PK特征相近，给药后约15天血药浓度趋于稳态，多次服药在体内未见蓄积考格列汀 (HSK7653) 多次服药无蓄积考格列汀 (HSK7653) 服药不受进食影响 |
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