中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南解读胡 瑛南昌大学第一附属医院 内分泌代谢科延时符0102030405概况发病机制06诊断治疗随访结论
和前景愿望延时符低血磷性佝偻病/骨软化症概况定义低血磷性佝偻病/骨软化症是一组由于遗传性或获得性原因导致以低磷血症为主要特征的骨骼
矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。发生在儿童期称为佝偻病，主要表现为方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢畸形 ( 下肢膝内翻或膝外翻)
、生长迟缓等。成人起病者称为骨软化症，表现为乏力、骨痛、体型改变、身材变矮、多发骨折、活动受限，甚至致残等。患病率低血磷性佝偻病
/骨软化症是一大类罕见的慢性代谢性骨病。国外报道，发病率为3.9/10万名活产新生儿，患病率从1.7/10万名儿童到4.8/10万
名儿童和成人不等。我国的流行病学资料尚有待完善。病因分类病因分类包括X连锁遗传（XLH）、常染色体显性遗传（ADHR）、常染色体隐
性遗传（ARHR）、伴高钙尿症遗传性低血磷性佝偻病（HHRH）等。其中XLH佝偻病最为常见，在活产婴儿发病率为1：20 000，占
家族性低血磷性佝偻病的80%以上，由PHEX基因异常所致的XLH患者，50%～70%可检测到PHEX基因突变。遗传性低血磷性佝偻病
/骨软化症常见的原因有肿瘤性骨软化症、先天性范科尼综合征、药物或毒物对肾小管的损害。获得性低血磷性佝偻病/骨软化症延时符低血磷性佝
偻病/骨软化症发病机制发病机制近年来，随着医学遗传学及分子生物学的进展，遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的致病基因陆续被鉴定，低血磷
性佝偻病的发病机制也逐渐被阐明，但是其详细的发病机制还有待于深入研究。作为体内重要的调磷因子：成纤维生长因子23 ( fibrob
last growth factor 23，FGF23) 被发现以来，低血磷性佝偻病/骨软化症根据其发病是否因FGF23 过多所致
，分为两类：FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症非 FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨
软化症FGF23是重要的磷调节因子，主要由成骨细胞及骨细胞分泌，在体内磷稳态维持及维生素 D调节方面发挥十分重要的作用。其活性形式
为全段FGF23（iFGF23），当iFGF23被降解为氨基端（nFGF23）和羧基端 （cFGF23）片段后则失去生物活性。iF
GF23主要经由肾脏发挥作用，通过抑制肾近端小管钠-磷共转运蛋白2a和2c（NaPi-2a 和 NaPi-2c) 表达，减少肾脏磷
重吸收，导致经肾脏磷丢失增多。iFGF23还可以通过抑制1α羟化酶和促进24羟化酶作用，抑制活性维生素D-1,25(OH)2D的生
成，进而抑制肠道对磷的吸收。FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症X连锁遗传（XLH）发病机制：XLH患者由于PHEX基因突变，
导致血清FGF23水解灭活受限或生成增加，使患者血清FGF23水平升高，进而导致肾脏磷排泄增加，1,25(OH)2D生成减少，导致
低磷血症，佝偻病或/骨软化症。XLH的致病基因是PHEX基因，该基因失活突变导致XLH发生。正常PHEX基因编码的PHEX蛋白是一
种单跨膜蛋白，属于膜结合的金属蛋白酶家族，与内肽酶家族具有高度的同源性，可降解FGF23使其失活。FGF23介导的低血磷性佝偻病/
骨软化症常染色体显性遗传（ADHR）发病机制：由FGF23基因位于176至179位RXXR模体上编码精氨酸（Ｒ）密码子的杂合突变所
致。正常情况下FGF23分子中Arg179与Ser180分离使FGF23失活，此区域突变导致FGF23降解受抑制，血FGF23水平
升高，进而导致低血磷性佝偻病/骨软化症。FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症常染色体隐性遗传（ARHR）发病机制：01ARHR
1由编码牙齿和骨骼非胶原基质蛋白基因 (DMP1)突变导致其编码的牙基质蛋白1功能缺失所致。DMP-1功能缺失可刺激骨细胞分泌FG
F-23增加。02ARHR2由编码外生核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)基因失活突变引起，导致患者血 FGF23 水平升高
。03ARHR3为序列相似20家族成员C（FAM20C）基因突变所致。当FAM20C功能缺失时，DMP1部分磷酸化障碍，进而影响F
GF23的代谢。FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症肿瘤性骨软化症（TIO）发病机制：多数由磷酸盐尿性间叶组织肿瘤分泌过多的F
GF23，导致低磷血症和活性维生素D生成减少，进而导致低磷血症和骨软化症。尽管TIO导致FGF23分泌过多的确切机制仍不明确，但近
年来有较多相关发现和进展，如融合基因 (FGF 1) 与Klotho/FGF receptor 1 复合体在TIO发生中的作用等。
非FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症通常因肾小管功能异常，对磷的重吸收减少，导致低磷血症引起佝偻病/骨软化症。此类患者血FG
F23 水平不升高，甚至降低。01其中伴高钙尿症遗传性低血磷性佝偻病（HHRH）由编码肾钠-磷共转运蛋白2c的SLC34A3 基因
突变引起。肾小管对磷的重吸收减少，使尿磷酸盐排出增加。由于血1,25(OH)2D水平偏高，肠道钙吸收继发性增加，可能发生高钙尿症，
发生肾结石。02其他先天性或获得性肾小管损害，或范可尼综合征均可使肾小管对磷重吸收能力降低，导致低血磷性佝偻病/骨软化症。03延时
符低血磷性佝偻病/骨软化症的诊断临床表现儿童期主要为佝偻病表现，典型的三联征：（1）低磷血症；（2）下肢畸形；（3）生长缓慢。患者
常于幼年起病，1岁前出现枕秃、鸡胸、肋串珠。学步迟缓、步态不稳、四肢短小畸形、下肢畸形、膝内翻、膝外翻或髋内翻。长骨干骺端膨大，出
现手足镯征。生长缓慢、身高低于正常同龄儿童。部分患儿伴有囟门关闭延迟及牙齿发育异常，主要表现为出牙延迟甚至牙齿缺失，非龋牙脓肿、釉
质缺损、牙髓腔扩大和长冠牙。极少数患儿会表现为听力减退、小脑扁桃体下疝等。临床表现成年期主要为骨软化症表现，包括身材矮、下肢畸形、
骨骼痛、假性骨折、关节退行性变及关节炎、肌腱韧带钙化 ( 附着点病) ; 椎管狭窄是一种罕见且严重的晚期并发症，部分患者与脊柱纵韧
带骨化有关，可致剧痛并严重影响日常活动能力。部分患者反复牙周脓肿和牙齿脱落、听力减退。实验室检查010203血磷水平显著降低血钙正
常或偏低尿磷增加肾磷阈（TmP/GFR）降低ALP水平升高PTH正常或轻度升高1,25(OH)2D常较低25(OH)D正常或偏低血
FGF23水平升高。尽管血浆FGF23水平普遍升高，但在合并低磷血症时，FGF23水平正常并不能排除低血磷性佝偻病。其他因素亦可
影响FGF23水平，尤其是应用磷酸盐和维生素D治疗后。FGF23 水平对于未经治疗的患者最有价值。TIO患者可伴有尿氨基酸、尿蛋白
阳性或尿糖阳性等范科尼综合征的表现。ADHR患者病情活动程度与铁缺乏相关，建议完善血常规、外周血涂片、血清铁、铁蛋白等指标。HHR
H患者尿钙水平显著增加。影像学表现佝偻病性病变特征在长骨干骺端，骨骺生长板增厚膨出，干骺端增宽似杯状：骨骺端骨小梁紊乱、稀疏粗糙
/边缘不齐，呈毛刷样 ( 图1) 。骨骼的承重力减弱，长骨弯曲畸形，形成膝内翻或膝外翻。XLH的皮质骨常增厚，且缺乏骨吸收特征。膝
和/或腕和/或踝关节局部X线影像通常足以确诊佝偻病。骨骼畸形主要累及下肢（图2）。分子遗传学检测有典型的X连锁显性遗传家族史应首先
建议进行PHEX基因检测，其他起病较早，或未发现明确的TIO证据者，推荐进行PHEX、FGF23、DMP-1、ENPP1、SLC3
4A3等基因筛查，明确是否存在以上致病基因所致的遗传性低血磷性佝偻病。01上述基因筛查阴性时，可进一步行高通量测序(NGS) ，可
为约70%～90%的病例提供确切的阴性或阳性结果。02XLH患者部分存在PHEX基因的大片段缺失或插入突变，建议采用多重连接探针扩
增(MLPA)检测。03诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断XLH最为常见，大约占80%～90%，约半数患者具有典型的X连锁显性遗传家族史
，另半数可能系新发突变。ADHR病情相对较轻，发病多数与缺铁有关，常见于女性月经初潮、孕育期或围绝经期。TIO多见于成人，不具有明
确的家族史，低磷血症和骨软化症的病情相对较重。HHRH会有特征性的高尿钙或肾脏及泌尿系结石，有助于做出鉴别诊断。延时符低血磷性佝偻
病/骨软化症的治疗治疗目标纠正低磷血症，改善症状，减少或纠正骨骼畸形，提高生活质量和避免远期并发症和合并症。获得性低血磷性佝偻病/
骨软化症的治疗针对获得性低血磷性佝偻病/骨软化症，首先需积极确定和去除病因。01阿德福韦酯或其他药物及毒物所致范可尼综合征患者，需
停止相关药物或毒物接触。必要时可予以磷酸盐和活性维生素D治疗，合并肾小管酸中毒者可同时予以枸橼酸合剂或碳酸氢钠纠正酸中毒。03疑为
TIO的患者，需积极寻找导致TIO的责任肿瘤病灶，一旦定位明确，首选手术治疗，手术不能缓解或无法手术的患者可口服磷酸盐和活性维生素
D治疗，或可考虑针对FGF23的靶向治疗，如FGF23单克隆抗体。02遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗（1）磷酸盐：磷酸盐补充
是低血磷性佝偻病的基本治疗，推荐的口服磷酸盐起始剂量(以元素磷计算)为每天20～60mg/kg体重 (每天0.7～2. 0mmol
/kg) 。早期治疗者预后更佳。磷酸盐补充剂可以是含有钠盐和/或钾盐的口服液、胶囊或片剂。口服补磷制剂后，血磷水平迅速升高，常在6
0～90min 达到高峰，在4h内恢复至基线浓度。因此，应尽可能频繁地服用磷酸盐，如每天4～6次，以维持血磷水平较为稳定。儿童患者
常规治疗：遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗（2）活性维生素D及其类似物：目的是纠正体内活性维生素D生成不足，预防继发性甲旁亢，
增加肠道对磷的吸收。骨化三醇推荐剂量为20～60 ng /( kg·d) ，分为2次用药。阿法骨化醇的等效剂量为骨化三醇的1. 5
～2.0倍，由于其半衰期较长，可每天一次用药。活性维生素D及其类似物可促进生长和骨骼愈合，但会增加高钙尿症和肾钙质沉着的风险。活性
维生素D剂量不足通常会导致肠道钙吸收降低，尿钙排泄量降低，持续存在的佝偻病以及ALP和/或PTH水平升高。HHRH的患者不推荐使用
活性维生素D及其类似物。儿童患者常规治疗：遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗（3）普通维生素D：部分低血磷性佝偻病/骨软化症可能
存在维生素D缺乏，建议使用普通维生素D2或D3制剂补充，使血25羟维生素D的水平保持在30ng/mL以上。儿童患者常规治疗：遗传性
低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗（4）钙剂：保持患儿的钙摄入量能达到各年龄段推荐摄入量范围即可。通常饮食中的钙摄入即可满足钙需求。对
于佝偻病严重、钙摄入不足的患者可以考虑短期补充钙剂 (3个月左右) 。不推荐额外补充钙剂，因为会增加肾脏钙化和肾结石的风险。HHR
H 的患者不建议额外补充钙剂。儿童患者常规治疗：遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗对于无症状或经临床判断骨软化症活动度不高的成年
患者，通常无需活性维生素D和中性磷治疗。因为上述治疗除增加患者负担外，还可能出现继发性甲旁亢、肾脏钙化和结石的风险。对于有症状或经
临床判断骨软化症活动的成年患者，建议使用活性维生素D和磷酸盐治疗。可改善疼痛、减轻骨软化症和减少牙周炎和牙周脓肿发病频率。建议使用
骨化三醇0.25～0.75μg/d或阿法骨化醇 0.5～1.5μg/d。磷酸盐补充剂剂量为750～1600mg/d(基于元素磷含量
确定) ，分2～4次服用。成人患者常规治疗：遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗常规治疗的不良反应：01020304长期补充磷酸盐
和使用活性维生素D可能引起肾钙质沉着或肾结石。治疗中需要监测24h尿钙，尿钙水平应＜4mg/kg 24h。每年监测肾功能和行泌尿系
超声检查。在治疗中需监测血PTH水平，应及时加用或调整活性维生素D剂量，否则容易导致中性磷过量和诱发继发性甲旁亢。一旦患者出现三发
性甲旁亢，应考虑甲状旁腺切除。长期口服磷酸盐治疗可能刺激PTH分泌，导致继发性甲旁亢，甚至发生三发性甲旁亢的可能。口服磷酸盐常见不
良反应有腹痛和腹泻，从小剂量开始逐渐滴定增加剂量有助于减少或避免胃肠道反应。遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗生长激素治疗：但是
否将生长激素用于低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗尚存在争议，其有益作用可能促使生长速度提升，改善患者的身高；不利作用包括可能使佝偻病
加重，下肢畸形加重，不能改善终身高。因此不将重组人生长激素（rhGH）作为低血磷性佝偻病的常规治疗。但对身高极低的患者采用生长激素
治疗可能获益更多。国外研究显示，XLH患者终身高均显著低于正常人。生长激素可以促进肾小管对磷的重吸收使血磷升高，但长期治疗升血磷的
作用不显著。生长激素治疗可能促使生长速度提高，可能作为低血磷性佝偻病/骨软化症的辅助治疗。遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗骨科
治疗：（1）儿童患者：随着对低血磷性佝偻病认识的提高，下肢畸形的发生和严重程度均明显改善，多数患者可能无需骨科手术治疗。骨科手术仅
限于那些经过正规药物治疗仍不能矫正畸形的患者。建议至少药物治疗12个月以后再选择性行手术治疗，对于经过药物优化治疗后存在持续性畸形
患者，建议考虑手术治疗。( 2) 成年患者：成年患者如果存在严重的下肢畸形或发生病理性骨折建议手术，因为单纯药物治疗很难再使骨骼畸
形得以矫正。同时对于严重关节畸形、关节炎、或严重的附丽病导致关节功能障碍的患者推荐实施人工关节置换术。对于低血磷性骨软化症成年患者
在手术前后均建议继续或开始正规的药物治疗。遗传性低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗新疗法：全人源性FGF23单克隆抗体———布罗索尤单
抗。2021年1月我国国家药品监督管理局批准用于治疗成人和1岁及以上儿童XLH，3月，获批用于成人无法根治性切除或定位的磷酸盐尿性
间充质肿瘤相关的TIO中的FGF23相关性低磷血症。（1）儿童患者：布罗索尤单抗治疗可使血磷水平上升；TmP/GFR显著升高，血1
,25(OH)2D水平升高；佝偻病严重程度显著降低；体能显著改善；疼痛和功能残疾显著减少。（2）成年患者：布罗索尤单抗治疗可使Tm
P/GFR显著升高，血清磷酸盐水平上升，1,25(OH)2D水平升高；骨软化症治愈以及活动性骨折和假性骨折愈合加速；以及僵硬度显著
减轻。延时符低血磷性佝偻病/骨软化症随访临床评估成人患者成年患者的随诊需要根据患者的病情和治疗状况作出临床随访计划。重点评估患者的
疼痛、活动能力、骨骼畸形或骨折情况等。实验室检查随访低血磷性佝偻病/骨软化症患者初诊和随访中，应包括以下生化指标：血钙、磷、ALP
水平，25羟维生素D水平、肌酐、PTH水平和尿钙与尿磷水平或排泄量，以及TmP/GFR。空腹血磷水平不能作为传统常规治疗的疗效检测指标或目标。ALP水平是佝偻病/骨软化症病情活动度可靠的生物标记物。口服磷酸盐补充剂可引起继发性甲状旁腺功能亢进，因此应定期测定PTH水平。需测定血清和尿钙水平，以评估活性维生素D治疗的安全性。延时符结论和前景展望结论和前景展望低血磷性佝偻病/骨软化症是一大类罕见的慢性代谢性骨病，给患者的生长、活动能力和生活质量均造成巨大的损害。但由于该病相对罕见，造成公众，甚至是专业医师对该病的认识和重视程度均不高，从而使许多患者不能得到及时诊断和长期正规的治疗。01低血磷性佝偻病/骨软化症的规范诊治需由内分泌科、儿科、肾内科、骨科、放射科、口腔科和理疗科专业医师的多学科团队共同参与、协同工作，不断积累经验提高我国的诊疗水平。并积极对公众科普推广，提高对本病的认识。02随着科技的进步，特别是分子生物学技术的迅猛发展，相信在未来会有更多更好的方法用于此类疾病的诊断和治疗。03THANKS |
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