PF-07054894的结构和关键中间体如下中间体7合成策略筛选最初加成策略手性选择不好不对称策略结果不好拆分策略采用Leuckart?Wa
llach策略，相比叠氮钠策略更安全。拆分试剂采用PGA。接受策略基于拆分策略，接受最初策略，虽然选择性不好，但是可以经过拆分纯化
。?前端中间体6的合成研究这个看起来还是很有难度的，选择性是根本，小编看到吡唑的甲基化，就很头痛。最初路线如下继续研究路线如下路线
C也可以，但是溴代物的活性对于下一步反应不利。最后选择了路线D，路线C和路线D的最大特点是定向转化，基本不存在选择性问题。前段中间
体5的合成路线化合物27先引入甲基，再还原氰基获取醛基，最后制备亚磺酰亚胺5，主要杂质30，在还原氰基阶段产生。关键中间体7的合成
研究?结合文献列举三点信息异丙基氯化镁氯化锂络合物的质量控制反应的温度和加料顺序的研究理论需求，前期实验采用3eq.格氏试剂，虽然
底物5消失了，但是收率很低，产生了两个杂质，具体如下结合文献案例，理论分析和反思，反应实际需要1eq.，为什么需要3eq.，这本来
就是不合理的，杂质多，收率低也就合理的，另外不要忽略液相的吸收问题。关键中间体3的合成研究第一条路线吡啶环底物为原料，构建官能团，
溴代选择性不好，脱单溴选择性不好第二条路线化合物48为原料，官能团位置先固定好，换成吡啶环，走官能团定向转化策略，避免了区域选择性
问题。第一条路线存在脱溴选择性的明显问题和中间体的分离。从原料经济性和工艺理解基础上，路线二更适合。小编：含吡啶环类似物的合成，两
个方向，构建基团和构建吡啶环。参考文献https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00451PF-070
54894的结构和关键中间体如下小编分析思路上很简单，谁先和化合物4反应的问题，道理都清楚，还是需要数据说话。从反应活性上讲，化合
物7的活性高于化合物3，先难后易角度，后引入化合物7更合理。从选择性上讲，先引入亲核性好的7，因为活性高，差距小，可能面临选择性差
的问题。从选择性上讲，先引入亲核性差的3，因为活性低，差距大，选择性反而可能不错。看一下文献的研究过程和选择先引入化合物3策略第一
步反应，最初选择性不是很好，收率不高，双取代杂质54是主要问题。完成第一步取代后，再和活性高的化合物7反应得到化合物1杂质54的控
制研究工艺研究发现，三个点有助于控制杂质54excess diethyl squarate（常规思路）low temperatur
es（低温，差距进一步拉大）more dilute conditions（浓度问题）引入化合物7研究相对简单，反应很容易，也很干净
，关注点只有水解杂质55，具体反应式如下。改变顺序的尝试实验科学，还是需要实验数据支持，虽然上述拼接顺序数据可以接受，还是对比研究
了改变拼接顺序。实验发现，第一步很容易实现，但是第二步很难，文献额具体描述如下with the best conditions (
DBU or DBN at 70 °C for extended time) providing 80% conversion,
but with many low-level impurities.放大路线如下化合物4少于1eq.和化合物3反应，采用15体积
乙醇，低温反应，比例大约93/7得到混合物直接和化合物7反应，甲醇/水结晶得到化合物1The target product 1·H
2O was?isolated as a yellow solid in?89% yield。参考文献https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00451 |
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