药物设计思路解析——伊曲莫德（Etrasimod）伊曲莫德（Etrasimod）精氨酸盐以口服片剂的形式于2023年10月12日获FDA批准
用于治疗成人中重度活动性溃疡性结肠炎。作为鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)调节剂，Etrasimod能够与S1P受体1/4/5结合
，部分、可逆性阻断淋巴细胞从淋巴器官流出，减少外周血中淋巴细胞的数量，从而发挥治疗效果。S1PR是内源性活性分子S1P的受体，已知
的有1~5等5种亚型，各司其职。S1PR1主要表达于淋巴细胞表面，当组织中的S1P裂解酶降解S1P，使S1P浓度低于外周血，淋巴细
胞依靠表面S1PR1感受S1P浓度的变化，便会从淋巴器官流出进入血液中，增强免疫作用。而当淋巴细胞表面的S1PR1受到调节剂刺激时
会被细胞内吞作用迅速内化，淋巴细胞无法感知S1P浓度变化，被淋巴器官扣留，不能进入血液中，产生免疫抑制。因而，S1PR1调节剂可通
过调控淋巴细胞的流动来治疗如多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)以及移植物抗宿主病(GVHD)等自身免疫性疾病。Fingoli
mod是第一个被FDA批准用于治疗MS的S1PR1调节剂，然而该药物会引起肝酶升高、黄斑水肿、心动过缓、机会性感染以及支气管收缩等
多种不良反应，这可能与其半衰期过长(人半衰期8天)，选择性较低(对S1PR1、S1PR3、S1PR4、S1PR5均有激动作用)有关
。显然，临床上仍需更加安全有效的S1PR1选择性调节剂。如何设计S1PR1选择性调节剂？Arena公司研发人员首先通过高通量筛选发
现磺酰胺类化合物1是S1PR1的纳摩尔级别调节剂，将该苗头化合物的结构分为三个部分进行SAR研究得到多种芳基磺酰胺类似物，这些衍生
物的体外活性很好，但小鼠口服体内无效。幸运的是，当用吲唑替代苯环以及1,2,4-噁二唑替代磺酰胺时，体内外活性均能保持。随后，研究
人员为了模拟S1P的磷酸基团，在化合物2的吲唑环上引入羧基侧链得到式3化合物。进一步改造吲唑结构，又得到式4和式5两类化合物。研究
人员对这三个系列化合物均做了较为详尽的SAR研究，都得到了活性不错且对S1PR3选择性较高的化合物（不良反应的产生可能与S1PR3
的激动有关），但研究并未止步于此，研发人员依然积极探索其他类型的结构。Arena公司研发人员又在式5化合物的基础上采用环合策略，设
计式6和式7化合物，并对这两系列化合物也进行详尽的SAR研究，最终发现了化合物8。虽然该化合物体外活性较好，半衰期较短，选择性较高
，但是其体内活性不强，且入脑困难无法发挥减弱神经炎症的作用，依然需要进一步结构优化。研发人员又将1,2,4-噁二唑连接链替换成亚甲
醚，设计式9化合物，并对苯环的取代基进行优化，引入环戊基，得到化合物10，即Etrasimod。该化合物有显著的体内外活性，较好的
脑内暴露，除对腺苷A3受体有轻微的抑制外，对其他受体、离子通道、酶等均无抑制作用，无潜在基因毒性，无心脏毒性，无肝脏毒性，无中枢神
经影响。Etrasimod很快以精氨酸盐的形式被推入临床研究，随着积极的临床结果披露，该药物得以成功上市。纵观Etrasimod的
发现历程，从最初的苗头化合物筛选到最终药物上市，期间历经多个系列化合物的优化筛选。笔者相信，研发人员所做工作远不止纸面呈现的这么简
单，背后定然还有大量未被报道的工作。药物研发不易，唯有孜孜不倦，才能守得云开见月明。参考文献：1、Bioorg. Med. Che
m. Lett.?2011，21，6013–60182、Bioorg. Med. Chem. Lett.?2012，22，4404
–44093、ACS Med. Chem. Lett.?2014, 5, 1313?1317 |
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