但这种能量变化对于抗癌明星药物——免疫检查点抑制剂(如抗PD-1 / PD-L1或抗CTLA-4抗体治疗)的作用仍不清楚。AMPK信号调节PD-L1表达。由于PD-L1的表达水平与抗肿瘤新星武器——免疫检查点抑制剂PD-1单抗能否发挥功效密切相关,研究者的目光随之转向了生酮饮食与免疫治疗的联系。总而言之,生酮饮食诱导的能量应激诱导激活的AMPK磷酸化PD-L1的Ser283位点,从而破坏了它与CMTM4的相互作用,并触发了PD-L1通过溶酶体降解。
生酮饮食因为具有减肥的良好效果而受到了广泛的关注,现在,哈佛研究团队则进一步发现了生酮饮食的治癌效果。
请仔细看看:Science:抗PD-1抑制剂+肠道Akk菌↑,肿瘤生存期升84%!Science:肠道菌给力,肿瘤免疫疗法实现PFS成倍增加!① 分析112名接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道菌群,缓解(R)与非缓解(NR)组的肠道菌群显著不同;Science:6-8月内,或现菌群+肿瘤免疫疗法临床试验。⑤ 这会对治疗产生巨大的影响,利用粪菌移植、细菌疗法与肿瘤免疫疗法结合的临床试验或在6-8个月内即会全面展开。
华人科学家首次发现二甲双胍可降解PD-L1,解除癌细胞对免疫细胞的压制,提...除此以外,将二甲双胍与CTLA-4抑制剂联用,也得到了更好的抗癌效果,说明二甲双胍或许可以作为辅助用药增强PD-1/PD-L1之外免疫治疗的效果!当二甲双胍掺和进来以后,它首先激活AMPK,AMPK则会令PD-L1蛋白195号位上的丝氨酸(S195)磷酸化。被磷酸化了的PD-L1很难出门了。因为丝氨酸在小鼠PD-L1中是194号位,所以不能被磷酸化的小鼠PD-L1就是S194A了。
科学家发现,高盐饮食会改变小鼠肠道通透性和双歧杆菌丰度,调节NK细胞活...《科学》子刊:高盐饮食能抗癌?他们发现,高盐饮食会提高肠道内双歧杆菌的丰度以及增加肠道的通透性,双歧杆菌通过代谢物来调节肿瘤微环境中的NK细胞,从而显著抑制小鼠的肿瘤生长[2]。高盐饮食会引起肠道内双歧杆菌的丰度、肠道通透性增加,双歧杆菌能够通过血清中的代谢物——马尿酸盐来调节肿瘤微环境中的NK细胞数量及活性,从而抑制肿瘤的生长。
综述 | Cell Death Dis.:癌细胞代谢重编程:免疫治疗反应的关键。乳酸在肿瘤微环境中的积累与肿瘤区域的酸化有关,肿瘤细胞中乳酸的产生影响肿瘤浸润T细胞的γ干扰素的产生,NK细胞的激活,以及骨髓来源抑制细胞的比例,这将导致免疫监视作用下调,从而支持肿瘤生长。例如,pH降低会损害T细胞的细胞毒性和NK细胞的天然细胞毒性,肿瘤引起的酸中毒还可以促进巨噬细胞向着与肿瘤相关的巨噬细胞表型的极化,从而维持肿瘤的生长。
生酮饮食5个月后肿瘤消失,恢复饮食3个月肿瘤出现,不可思议。4周之后,MRI检测不到脑部肿瘤组织,之后患者转为低热量的非生酮饮食长达5个月,仍然没有肿瘤复发。生酮饮食对于脑胶质瘤的作用,还是很不错的,我们来分析分析,生酮和其他肿瘤的关系。生酮饮食与其他肿瘤的关系。与胰岛素相关的激素胰岛素样生长因子1(IGF-1),是一种对细胞发育很重要的激素,可以减少程序性细胞死亡,而癌细胞就是细胞死亡异常的结果。
肿瘤治疗新利器——免疫疗法。免疫系统如何对抗肿瘤。原来肿瘤细胞表面会表达特异的“叛变信号”——抗原,首先肿瘤抗原会释放到体内,并被四处巡逻的树突状细胞(DC)捕获。接下来,DC将捕获的抗原提呈给T细胞,从而激活T细胞,并调动大部队,集中到肿瘤部位,称为T细胞归巢,继而浸润肿瘤细胞,经过特异性的识别和结合来辨别是敌是友,确定是“敌人”后,对肿瘤细胞发起进攻。免疫系统不断重复这些步骤,形成肿瘤-免疫循环。
深度 | 抗癌明星免疫检查点抑制剂疗法作用机理详解(四)目前大量的临床前研究和临床研究都在不断地探索免疫检查点抑制剂联合疗法,但是对于免疫检查点抑制剂的生物学机制和功能的深入研究却远远落后。而在这我们有必要回顾目前来说最成功的T细胞共刺激机制和检查点阻断机制的代表——CTLA-4和PD-1/PD-L1的现状,以此来为我们开发更好的疗法指路。我们主要关注CTLA4和PD-1免疫检查点阻断,以及其他有治疗意义的共刺激分子。
1999年,陈列平在肿瘤细胞表面发现PD-1的配体(PD-L1),随后发现利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路,可增强自身免疫反应,打破肿瘤免疫逃逸机制,从而抑制肿瘤。PD-1分子主要存在于活化的T淋巴细胞表面上,而PD-L1在肿瘤中高度选择性表达,因此PD-1/PD-L1抗体不仅可解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制,还可在肿瘤局部活化淋巴细胞并进而促进抗肿瘤记忆T淋巴细胞的产生,使得抗肿瘤效果长期持久,抗体的毒副作用也非常小。
比如,对于某些患者而言,肿瘤特异性T细胞免疫反应的肿瘤内抑制问题就是唯一需要解决的问题,可是还有一部分患者的最大问题却是肿瘤的异质性不足,无法引出机体T细胞抗肿瘤免疫反应,而不是T细胞反应被抑制。肿瘤对免疫效应因子敏感性的问题在临床前模型中发现,肿瘤细胞对免疫系统的“可见度”降低,以及对T细胞杀伤作用的抵抗都是肿瘤逃避机体免疫清除作用的机制,在人体肿瘤研究中也发现了抗原呈递途径组份失活的现象。
免疫治疗通过抑制免疫负调控因子,激活免疫系统,增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤,从而实现清除肿瘤的目的。随着科学家对肿瘤细胞逃避免疫系统识别和清除的机制了解得越来越清晰,人们可以通过重新“关闭”一些被肿瘤细胞激活的、会对免疫系统产生抑制功能的通路,相当于通过抑制“刹车”蛋白,释放机体的免疫抑制,让免疫机制较易激活,阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸,达到调动自身免疫系统功能来消除肿瘤的目的。
从8亿到10亿美元,解读屡创“吸金”新高的PD全球肿瘤医生网 second_opinion全球肿瘤医生网,国内最专业的综合抗癌网站,肿瘤国内顶尖专家会诊、国际顶尖专家会诊、国际癌症中心就医、出国就医、顶尖癌症基因检测个性化治疗平台。肿瘤免疫治疗是提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
癌细胞通常会在细胞表面表达特定的“不要吃我”的信号分子来躲避免疫系统的监控,比如CD47、PD-L1、B2M,表达此类分子的癌细胞会被免疫细胞识别为正常细胞,从而避免被免疫细胞识别、杀伤和吞噬。随后对人类细胞和动物的研究证实,当CD24信号被阻断时,免疫细胞被激活并杀伤癌细胞。更有趣的是,一些癌细胞对于CD24信号阻断有效,对于CD47信号阻断效果差,而另一些对于CD24信号阻断有效,对于CD47信号阻断效果差。
让免疫治疗完全缓解率高达90%!除去不表达PD-L1的因素,免疫细胞无法到达肿瘤组织内部(肿瘤浸润)也是免疫治疗不起效的主要原因之一。近日,NCI的研究人员将含有强效抗癌药物的INT230-6制剂局部注射再联合CTLA-4/PD-1治疗结肠癌及乳腺癌小鼠的数据报告发表在了《肿瘤免疫学》杂志上。早在先前, Bender教授等人就证明,INT230-6通过局部注射瘤内给药的方式扩散到整个肿瘤组织,并被肿瘤内的细胞迅速吸收,使结肠癌完全缓解。
专家观点 | 邓艳红:提高肿瘤免疫治疗的有效率,不止一条路。PD-1主要在活化的T细胞和B细胞,是T细胞耗竭和功能障碍的一个特征,已经有两个PD-1抗体,和三个PD-L1抗体已经批准上市。而PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合应用已经批准用于恶性黑色素瘤,也有望很快批准用于MSI-H/dMMR的肿瘤。LAG-3是一种T细胞和NK细胞上的CD4活性相关的分子,LAG3上调被认为可能是PD-1耐药的原因,罗氏、诺华、施贵宝和Tesaro都有LAG3的抗体在临床试验中。
多所顶级研究机构证实,抗CTLA-4抗体可以全面协同抗PD-1抗体,增强免疫系统抗癌效果丨...而抗PD-1抗体主要作用于外周血或者肿瘤中的被活化的T细胞,阻断这些T细胞的PD-1与免疫细胞的PD-L1结合,解除癌细胞对T细胞抗癌活性的抑制;既然抗PD-1抗体激活了它,那抗CTLA-4抗体能不能消灭调节T细胞,抵消抗PD-1抗体对调节T细胞的激活作用呢?抗CTLA-4抗体还能导致肿瘤PD-L1代偿性过表达,抗PD-1抗体则能阻断PD-L1与PD-1的结合。
Allison博士在癌症免疫领域的研究成果帮助医生挽救了无数癌症患者生命,根据他的发现设计的免疫治疗让恶性黑色素瘤患者生存时从不足1年延长到10年。Topalian博士说:“这是一个中央检查点,能够使免疫系统作出对抗癌症的反应。”(2015年ASCO年会上,癌症免疫疗法先驱Suzanne L.Topalian博士因其在PD-1和PD-L1免疫治疗研究的突出贡献,被授予“David A.Karnofsky Memorial Award”,她参与开发了BMS的Opdivo)PD-1/PD-L1.
他们,彻底改变了「癌症」的治疗方法,荣获 2018 诺贝尔奖。所有癌症,都会用 PD-1 抗体来治疗癌症。癌症免疫疗法,其实就是通过自身的免疫系统来对抗癌症,它可以治疗不同的癌症。但后来他对癌症的治疗,缓解了很多癌症患者的病痛。开拓了医学界对免疫疗法用于治疗癌症新的见解,同时也让他们深入研究「免疫疗法」对癌症的帮助。尽管免疫疗法进行起来并没有想象中那么简单,但治疗癌症的方法,一天天地在进步。
中国抗癌最强音:看权威专家教授怎么评述免疫疗法?【肿瘤资讯】首先谢谢您接受我们肿瘤资讯的采访,本次姑息大会特别设置了肿瘤免疫治疗专场,多位国内肿瘤免疫治疗专家在会上发表了精彩演讲,对此次免疫治疗专场您是如何评价的?因为肿瘤跟免疫的关系已经是非常明确了,实际上治疗肿瘤从来就不可以缺少人体免疫系统的参与,我们从开始学肿瘤就知道我们的放疗、化疗只能将肿瘤细胞杀灭到一定程度,并不能将肿瘤完全杀灭。
专家解读:免疫治疗为肿瘤患者带来长期生存希望—抗癌管家。而免疫治疗PD-1抑制剂能够激活T细胞,在T细胞激活之后,恢复正常功能之后,具备记忆的功能。林丽珠教授:实际上免疫检查点抑制剂,比如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂,针对PD-1-PD-L1通路;现在国内临床应用的有PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂,而CTLA-4抑制剂现在正在进行一些临床研究,初步显示了 PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂,可能两者联合起来疗效会有提高。
免疫治疗恶性肿瘤就是要利用免疫学的基本原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性,并且增加免疫细胞对肿瘤细胞的敏感性,撕去肿瘤细胞的伪善的面具,让免疫细胞有效的识别肿瘤细胞并且成为我们得力的杀手。它存在于自然杀伤细胞、活化的T细胞、活化的B细胞表面,如果PD-1和配体PD-L1结合了,T细胞就失去了原有的正常免疫功能,不能够有效杀死肿瘤细胞。而我们的PD-1抑制剂就是阻止肿瘤细胞的这个企图,重振T细胞的原有“雄风”。
文献速递(第226期)—免疫-热消融:增强抗癌免疫反应。免疫-热消融:增强抗癌免疫反应 摘要利用免疫调节治疗恶性肿瘤最近引起了极大的兴趣。通过将冷冻消融与免疫治疗相结合,许多研究人员已经寻求增强树突细胞负荷或抑制由缺乏共刺激物引起的调节反应,从而改善免疫刺激并限制免疫抑制。Chen等人进行了一项独特的研究,比较了非特异性免疫疗法加微波消融术与非特异性+特异性免疫疗法再加微波消融相结合的效果。
而PD-1的配体PD-L1和PD-L2表达相对比较广泛,除了免疫细胞外,还有大量外周组织和肿瘤细胞表达PD-L1。▲ PD-1抗体和CTLA-4抗体的作用机制并不相同[8]其中,PD-1抗体主要影响肿瘤浸润耗竭样CD8+ T细胞,而CTLA-4抗体除此之外还能引导ICOS+ Th1型CD4 T细胞的扩增——2017年James Allison带领团队进一步证实了抗CTLA-4和抗PD-1疗法两者不同的作用机制,为这两者联合使用再添有力证据,该项研究成果发表于当年的《细胞》杂志上[9]。
新抗癌药疗效揭密。目前,纳武利尤单抗(简写为O,因为该药物的英文名首字母为O)联合伊匹木单抗(同理简写为Y)具体的用法有三种主流的方式:第一种,是O药1mg/kg+Y药3mg/kg,3周一次,联合使用4次后,换成O药3mg/kg,2周一次,继续使用,一直到疾病进展或者用满2年或者患者由于副作用不能耐受等各种原因提前停药(简写为“O1Y3”)——目前,欧美国家批准用于晚期恶性黑色素瘤首选治疗,就是这样的方案。
免疫疗法在肿瘤患者中已经并不陌生了,在过去的六年中,免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一,从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式,它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望,也让肿瘤治疗步入全新的时代。近年来,医学界研究出了多种免疫治疗的方法,最初的免疫治疗是利用影响免疫细胞活性的细胞因子和其他相关物质的功能,比如IL-2(白介素),来那度胺(抗癌药物),干扰素(抗病毒剂)等。
免疫调节型疫苗:让PD-1抗癌疗效翻倍。除了上述围绕肿瘤抗原进行研发的疫苗,还有其他思路设计的肿瘤疫苗。这类疫苗直接把调控肿瘤免疫反应的重要靶点(比如IDO、PD-L1等)设计成抗原,诱导病人的免疫系统对表达这些“免疫刹车”的癌细胞和“助纣为虐”的“坏”的免疫细胞,发动攻击,从而一方面直接杀灭癌细胞,另一方面清除免疫系统里的反叛分子,对病人的免疫系统进行一次大清理——除去坏分子、充实好同志。
在他们发现的基础和原理上,促成了医药公司研发相应的药物来治疗癌症,产生了一系列抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体药物,统称为免疫检查点抑制剂。现在的新药物dostarlimab就是其中一种,其原理是抑制PD-1分子,以解放体内的T细胞,让其发挥正常或超常的杀灭肿瘤细胞的功能,这类药物尤其适用于不能手术的晚期癌症,以及对放疗和化疗有严重副作用的患者。目前PD-1抑制剂是最常用的治癌基础药物,其次是抗PD-L1单抗药物。
肠道菌群助力肿瘤免疫治疗:共生双歧杆菌提高抗肿瘤免疫力,促进抗PD-L1肿瘤免疫疗法的效果。发现TAC小鼠中黑色素瘤的生长更迅猛(Fig.1A),且JAX小鼠中肿瘤特异性T细胞反应(Fig.1B,C)和肿瘤内CD8 T细胞的累积(Fig.1D)要显著高于TAC小鼠,这表明小鼠中黑色素瘤的生长的差异是由免疫介导的。发现与生理盐水和TAC粪便相比,JAX粪便足以抑制TAC小鼠的肿瘤生长(Fig.2A),增强肿瘤特异性CD8 T细胞的浸润和诱导(Fig.2B,C)。