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作者：三思逍遥 死神挥舞镰刀，收割生命，是在我阅读医学史和人类文明史时，头脑中挥之不去的恐怖意象。人类文明史也是一部人类瘟疫史，伴随着家畜的驯养、农业的兴起和城镇的出现，病菌也找到了前所未有的温床。它们永不懈怠的繁殖和变化，在“和平”时期，让一个微不足道的伤口，成为足以致命的破伤风、败血症等疾病的源头，至于妇女的生产，除了虔诚的祈祷之外，没有更好的办法。而一旦城市发展，人口规模扩大到值得扫荡一次的时候，大大小小的瘟疫定会如期而至，制造出“千村辟荔人遗矢，万户萧疏鬼唱歌”的地狱景象，多少名城就此衰败。纵观持续至今万余年的人类文明与瘟疫的搏斗史，人类的命运始终充斥着强烈的西西弗斯宿命般的气息。 对这种宿命的领悟，促使西方医学历经数次自我反省和变革，内科医生们开始老实承认，医学对大多数疾病无能为力。而传统的治疗甚至比不治还要糟糕，医学逐渐不再奢谈如何治疗疾病，有关治疗的虚无主义盛行一时，医生有向牧师转变的迹象，以从专业角度帮助病人克服死亡的恐惧。而此时，人类正深陷于自文明发轫以来，规模空前的自相残杀的泥潭中。战争总是携瘟疫同行，人类的命运已处于前所未有的危局之中。然而，这世上似乎真有否极泰来的奇迹，青霉素在二战时期的盟国“横空出世”，奇迹般的扭转了人类健康和文明命运的危机。而自青霉素广泛应用以来，据专家估计，已提高人类平均寿命约十年。而人类文明也由此获得了，持续至今长达六十余年的“升平”之世。六十余年来，地球人口迅速增长，多少国际化大都市拔地而起。今日都市中的人们，早已把健康当作生命的常态，甚至开始怀旧起过去的“黄金岁月”。 弗莱明——虚有其名？青霉素作为人类发现的第一种广谱抗生素，没有人会愚蠢到去否定它对人类的卓越贡献。然而在如何评价其发现者亚历山大.弗莱明的功绩时，却争议不断。从其生前被捧成天才到死后如自由落体般直线跌落到“彩票中奖者”、“暴得大名者”、“医学史上最幸运的研究者”等等说法不一而足。 争议主要源自，1984年Macfarlane所著的《弗莱明传》。这本传记要按我国的流行说法，大概可名为走下神坛的弗莱明一类。1987年，更有人在泰晤士报上发表文章称，弗莱明能发现青霉素，是因为他个性懒撒不讲究整洁。1991年，BBC出品记录片《霉菌、虚构的故事和微生物》，主要的台词是由Macfarlane和罗纳德.黑尔（弗莱明的同事）所写，在片中，黑尔甚至说：“（弗莱明）和我一样，都是三流人物。他还是一个卑鄙的技术人员。” 我国文化一向有为尊者讳、为贤者讳的传统，因此有关弗莱明的文献，起初按高大全的思路着力塑造。随着西风东渐，有关弗莱明的文章，虽然仍保持基本的尊重，但已开始着力于描绘其伟大发现的幸运和机遇。更有借势鼓吹，偶然、幸运、“敢于突破”规则才是获得重大科学发现中的要素。似乎勿需遵守科学研究的规范，勿需足踏实地的工作，只需有好运，做梦都可以得诺贝尔奖。种种奇谈怪论，在各类媒体、文章以及中文互联网上横行无忌。 如今我国正大力提倡建设创新性国家，如何客观的评价弗莱明在青霉素上的贡献，如何对待科学研究中所固有的偶然性与机遇，势必将对青年学子的成才有重大影响。笔者力图在本文中，对中文互联网上有关弗莱明的流行传说，以及国外近年来正反双方对弗莱明的争议，作一较为全面的归纳和评价。谚语说得好，“可怕的不是无知，而是一知半解”，相信读者在看了正反双方的言论后，对上述问题，自有自己的评判。 弗莱明——好运相伴的人生？1881年，弗莱明出生于苏格兰艾尔郡，一个边远山区的普通佃农家庭，兄弟姐妹8人，排行第7。在弗莱明的少年时代，他父亲无意中救了偶然跌落于粪池里的少年丘吉尔（即二战时期著名的英国首相）一命，但弗莱明的父亲执意不受丘吉尔父亲的财物答谢，僵持之时，少年弗莱明恰好出现，于是丘吉尔父亲提出愿资助弗莱明的学业。由此，弗莱明求学十余年，直到他从伦敦圣玛丽医院附属医学院毕业。 1906年，在实习期即将结束之际，弗莱明很想在医院中寻找一个职位。恰遇医院来复枪俱乐部要参加全国射击比赛，而弗莱明在射击上也是一把好手。于是，俱乐部中最热衷于夺冠的约翰.弗里曼四处奔走，试图为弗莱明寻找一个职位。而恰好大名鼎鼎的皇家学会会员、伤寒菌及其疫苗研究专家，阿尔莫罗斯.赖特教授所领导的医院接种室，缺一名助手。于是弗莱明进入接种室工作，并跟随赖特进行相关研究。而弗莱明一生最重大的两项成就，溶菌酶和青霉素的发现史，也似乎充满了偶然和幸运的因素。 1921年，患重感冒的弗莱明坚持工作，在一培养基中发现溶菌现象，细究之下原来是鼻涕所致，由此发现了溶菌酶。 1928年7月下旬，弗莱明将众多培养基未经清洗就摞在一起，放在试验台阳光照不到的位置，就去休假了。9月1号，在工作22年后，他因溶菌酶的发现等多项成就，获得教授职位。然而好事注定要成双，9月3号，度假归来的弗莱明，刚进实验室，其前任助手普利斯来串门，寒暄中问弗莱明最近在做什么，于是弗莱明顺手拿起顶层第一个培养基，准备给他解释时，发现培养基边缘有一块因溶菌而显示的惨白色，因此发现青霉素，并于次年6月发表，最终使其获诺贝尔奖的论文。 弗莱明要遇到青霉菌所致的溶菌现象，究竟需要多少偶然因素之间的相互配合才能出现。有人曾为此专门著文阐述。首先，青霉菌适合在较低温度下生长，葡萄球菌则在37度下生长最好。其次，在长满了细菌的培养基上，青霉菌无法生长。最后，青霉菌大约在5天后成熟并产生孢子，这时青霉素才会出现，而青霉素也只对快速生长中的葡萄球菌有溶菌作用。因此，弗莱明的发现，至少需有下述三方面的条件作保障。
弗莱明成就的主要争议虽然偶然因素众多，但就像彩票中奖几率虽很低，但买的人多了，总有人会中奖。大家除了羡慕中奖者的好运外，似也没有太多可以议论之处。但如果一个人中了头奖，却只兑了一个末奖，是别人发现了此张彩票的真正价值，那头奖的归属究竟该算谁的功劳，似乎就很可以讨论一番了。 有人指出，弗莱明虽然发现了青霉素，却只发表了两篇论文，而有关青霉素在医学上可能存在的价值，只在其第二篇论文中明确提到过一次，“青霉素或者性质与之类似的化学物质有可能用于脓毒性创伤的治疗”，这就是他对青霉素功用所作出的唯一预言。有人甚至在纪念弗莱明贡献的一次演讲中指出，弗莱明1929年那篇划时代论文中，没有引用，在1928年法国出版，一本专门阐述霉菌和其它细菌，在抑菌观察方面的有关文献的专著，以此说明弗莱明并不真的明白青霉素的价值。而其后，弗莱明即未积极分离纯化青霉素，也未积极推动青霉素的研究，以使它成为一种治疗用的药物（这些事务均是牛津小组——弗洛里和钱恩为主要人员——所作）。甚至没有妥善保存他所发现的青霉菌菌种，而是一位有远见的伦敦卫生和热带医学学院的教授Raistrcik将之保存，后来交给牛津研究小组。 还有人认为，青霉素之所以能迅速在临床大面积推广使用，得益于残酷的二战以及日本偷袭珍珠港，促使美国加入战局，否则钱恩恐怕很难成功游说美国投入到青霉素的研发中。因为，青霉素的分离纯化极其困难，其水溶液极不稳定，很容易分解失效。而且其粗提物口服情况下对天竺鼠的致死性很高，若按现在的情况看，没有人会认为这个药物值得开发。而弗莱明当初发现的菌株，产量极低。高产量菌株是在美国发现的，而一系列关键性技术和临床研究都是在美国实现的。 也有人指责，初期的媒体宣传，完全是弗莱明的个人舞台。而牛津小组所作的诸多实际而艰辛的工作，要么被忽略要么被一笔带过，总之牛津小组被人遗忘了。而没有牛津小组，就算弗莱明要做，也造不出药物来。对此，1999年的《美国新闻与世界报道》周刊中，对1945年同获诺贝尔奖的三个人配发了耐人寻味的说明文字。弗莱明——他对摄影师来者不拒；弗洛里——对新闻界冷如冰霜；钱恩——年轻的生化学家，分析并提纯了青霉素。 上述说法，基本勾画出，目前中文互联网上，流传甚广的弗莱明主要人生经历，及国外的反方的主要观点。这其中，事实与传说齐飞，误解共忌妒一色。 弗莱明——几经波折的求学生涯前文中，有关弗莱明的求学生涯，只是一个“城市传说”，大约在九十年代后期出现。实际上该故事的版本众多，在英文互联网上还包括：少年弗莱明救了坠落河中或沼泽中的少年丘吉尔的性命。或者，少年弗莱明帮丘吉尔的父亲取出了掉落沼泽的行李，于是……。其故事中的种种煽情之处就不必细说了，有兴趣的读者，不妨自己搜索一下。但故事还没完，二战时丘吉尔身患致命的肺炎，最终用弗莱明所发现的青霉素治愈，于是善善相报，真是天理循环。这样的故事，按英文说就是“too good to be true”。也许有人认为，不必计较故事的真实性，毕竟它的用意是好的，或许故事的编撰者确有此意。但这个故事，却是直接给弗莱明的一生成就，定下了天生好运的基调，不加以澄清，其流毒无穷。事实上，弗莱明真实的成长历程，虽然戏剧性色彩消失了，但比伪造的善有善报更富有教益。 弗莱明的成长之路，远非一帆风顺。在他7岁时，父亲去世。由大哥和母亲将他和几个兄弟养大，他在山野长大，这锻炼了他的观察能力，算是为日后的细菌培养积累了初步的基础。13岁左右，弗莱明去伦敦投奔他同父异母的哥哥汤姆。汤姆其时已从格拉斯哥大学毕业，去伦敦发展事业并成为了一个眼科学家。他先是在一所类似技校的学校学习，16岁毕业后就去了一家专营美国贸易的船务公司上班。 1901年，在弗莱明20岁时，他的一个终身未婚的舅舅去世，留下了一笔较为可观的遗产，弗莱明分到了250英镑。汤姆敦促他善加利用这笔财富，建议他学习医学。7月，弗莱明通过16门功课的考试，获得进入圣玛丽医院附属医学院的资格。而他选择这所学校的原因，则是工作期间，他曾和来自这个学院的水球队比赛过。 学习期间，弗莱明获得了学校提供的各种名目的奖学金。1906年7月，他通过了一系列测试，获得了独立开诊所的资格。但他的人生命运被约翰.弗里曼所改变，弗里曼是赖特手下的高年资助理，他两头游说，最终弗莱明并不十分情愿的成为接种部的低年资助理。说弗莱明并不情愿的主要理由是，1908年，弗莱明参加与他工作无关的更高等级的一系列测试，并获得一枚金牌。以及为了获得外科医生资格认证，他又找了一份外科住院医生的工作，没有在接种室做全职。1909年，他通过了测试，获得外科医生资格。但就此以后，他和外科就再也没有关系。 1909－1918年的弗莱明没有人知道弗莱明为何最终留在了赖特身边，或许这和赖特的宽容有关。在当时的情况下，学术权威通常不支持，自己的助手按照自己的兴趣独立进行科学研究。而就在1909年，弗莱明独自开始了尝试对痤疮进行免疫接种的研究，并成功改良了梅毒的繁琐检测程序。另外他也是那个时代少数掌握了静脉注射这一先进技术的医生，在伦敦，几乎只有他能为梅毒患者注射最新治疗药物——六零六，所有这一切都为他带了学术上的初步声誉。当然他也未脱离赖特的研究范围，在其指导下做了有关吞噬细胞、调理素、伤寒菌等一系列研究工作。 其后，一战爆发，赖特率他的研究小组奔赴法国前线，研究疫苗是否可以防止伤口感染。这给了弗莱明一个，极其难得的系统学习致病细菌的好机会。在那里他还验证了自己的想法，既含氧高的组织中，伴随着氧气的耗尽，将有利于厌氧微生物的生长。另外他和赖特证实用杀菌剂消毒创伤的伤口，事实上并未起到好的作用，细菌没有真正被杀死，反倒把人体吞噬细胞杀死了，伤口更加容易发生恶性感染。他们建议使用浓盐水冲洗伤口，这项建议到了二战时期才被广泛采纳。但冲洗要尽早进行，如果伤口已经严重感染，浓盐水也没有什么效果。此外他还和其它同事一起做了一系列其它研究，比较重要的有两个。他做了历史上第一个院内交叉感染的科学研究，如今院内感染是个非常受重视的问题。另外他还推动了输血技术的改良，作了有关柠檬酸钠的抗凝作用和钙的凝血作用的研究，并利用新技术给100名伤员输血，全都获得成功。这些研究和实践，就是弗莱明最终发现溶菌酶及青霉素的基本背景。 1921 弗莱明和溶菌酶1921年11月，弗莱明患上了重感冒，这对身体一向健壮的他而言是很难得的，不要忘记他可是水球和射击的好手。在他培养一种新的黄色球菌时，他索性取了一点鼻腔粘液，滴在固体培养基上。两周后，当弗莱明在清洗前最后一次检查培养皿时，发现一个有趣现象。培养基上遍布球菌的克隆群落，但粘液所在之处没有，而稍远的一些地方，似乎出现了一种新的克隆群落，外观呈半透明如玻璃般。弗莱明一度认为这种新克隆是来自他鼻腔粘液中的新球菌，还开玩笑的取名为A.F（他名字的缩写）球菌。而他的同事Allison，则认为更可能是空气中的细菌污染所致。很快他们就发现，这所谓的新克隆根本不是一种什么新的细菌，而是由于细菌溶化所致。 1921年11月21日，弗莱明的实验记录本上，写下了抗菌素这个标题，并素描了三个培养基的情况。第一个即为加入了他鼻腔粘液的培养基，第二个则是培养的一种白色球菌，第三个的标签上则写着“空气”。第一个培养基重复了上面的结果，而后两个培养基中都长满了细菌克隆。很明显，到这个时候，弗莱明已经开始做对比研究，并得出明确结论，鼻腔粘液中含有“抗菌素”。随后他们更发现，几乎所有体液和分泌物中都含有“抗菌素”，甚至指甲中，但通常汗水和尿液中没有。他们也发现，热和蛋白沉淀剂都可破坏其抗菌功能，于是他推断这种新发现的抗菌素一定是种酶。当他将结果向赖特汇报时，赖特建议将它称为溶菌酶，而最初的那种细菌现在称为滕黄微球菌。 为了进一步研究溶菌酶，弗莱明曾到处讨要眼泪，以至于，一度同事们见了他都避让不及，而这件事还被画成卡通登在了报纸上。1922年1月，他们发现鸡蛋的蛋清中有活性很强的溶菌酶，这才解决了溶菌酶的来源问题。1922年稍晚些的时候，弗莱明发表了第一篇研究溶菌酶的论文。这篇论文标志着弗莱明已经足够成熟，可以真正开创自己的事业了。弗莱明和他的助手，对新发现的溶菌酶又做了持续7年的研究，但结果让人失望，这种酶的杀菌能力不强，且对多种病原菌都没有作用。虽然溶菌酶不适合作为一种药物开发，但今天在食品保鲜等多个行业中都有运用。而自弗莱明以后，有关溶菌酶的研究文献非常之多。所以，即便弗莱明未曾发现青霉素，虽然不会因溶菌酶而获诺贝尔奖，但说他是一位做出了重要贡献的科学家，恐怕也不会引起任何争议。至于他曾经的同事黑尔，宣称弗莱明是个“卑鄙的三流技术人员”，除了同行相轻的忌妒，难以找到其它解释。【说得刻薄一点，黑尔不诋毁弗莱明，还能有什么其它的办法，让如此多的人知道，这世上有个人叫黑尔。】 1928-1929年 弗莱明和青霉素任何研究都有其目的，弗莱明幸运的发现了青霉素，于是没有人在意，他本来是打算研究什么，而一切得从葡萄球菌说起。 葡萄球菌是一种寄生在人体皮肤表面和鼻腔中的常见致病菌，它种类很多，既可以引起象疖子这样无关紧要的小脓肿，也可以引起足以致命的败血症等一系列严重的感染性疾病。为了方便研究，弗莱明主持了一个专为疖子患者开设的诊所。多年来，对各种葡萄球菌所作的研究，使得弗莱明被视作此领域的权威。因此，他应邀参与编撰一本达九卷的巨著《系统细菌学》，并负责其中有关葡萄球菌的内容。如果不是参加这本巨著的写作，弗莱明不可能发现青霉素。而这件事，鼓吹幸运和偶然的文献要么是无知，要么是刻意的加以忽略。无知就难免产生误解，而刻意的忽略则有为了追求传奇性或其它目的，而故意误导读者的嫌疑。 在写作中，一篇由Bigger等发表于1927年的最新金葡菌（医院内导致交叉感染的主要致病菌）变异的研究文献，引起了弗莱明的关注。文献称，金葡菌在琼脂糖平板培养基上，经历约52天长时期室温培养后，会得到多种变异菌落，甚至有白色菌落。出于对该文的疑虑或者其它原因，弗莱明决定重复该文的发现。1928年初，他让助手普利斯着手重复该项发现，但普利斯不愿继续做细菌学研究，而转做病理学研究。于是，弗莱明只有自己动手。现在看来，这起码少了一个最重要的争议，否则多半有人会问功劳究竟算普利斯还是弗莱明？ 就这样从年初到七月，弗莱明一直在重复研究Bigger等的发现，同时也养成了一个习惯，既便那些,本不是为了观察变异菌落所做的正常培养基，也在清洗之前,先在室温下放置较长时间，做最后一次观察——试图以此发现新的变异菌落——再进行清洗。很自然，在实验室里，很快就会摞上一大堆没有清洗的平板培养基。可以认为，关于弗莱明懒散的传闻，来源于此。 现在，我们知道，确实青霉素的发现极具偶然性，它需要前面所述的三个基本条件。但弗莱明为何如此的原因，相信读者已充分了解。至于普利斯的及时到访，对青霉素发现没有任何作用。事实上，普利斯本人也从未认为他对青霉素的发现起过任何作用，至于他是否为此暗中后悔过，就不得而知。因为，这个伟大发现确实有可能由他遇见。至于Bigger等是否也曾经中过这大奖，不得而知。而按弗莱明自己的话说，由于有7年的溶菌酶研究经验，他才没有草率的清洗掉那个培养基。 1929年-1939年 弗莱明自己的后青霉素时代在这十年中，弗莱明只发了两篇有关青霉素的研究论文。但他的实验记录却显示，十年来，弗莱明并未完全停止青霉素的研究。事实上，他做过青霉素粗提物的家兔以及小白鼠静脉注射研究。但在用天竺鼠做口服实验时，出现了极高的致死率，现在知道这是肠道正常菌从被杀死所致。这可能打击了弗莱明的信心，毕竟这世界上很多早期发现的抗菌素，最后发现没有什么治疗用价值。另外，弗莱明还是世界上第一个发现，葡萄球菌接触了青霉素后，可快速产生抗性，这可能更打击了他的信心，但可惜这些发现他都没有发表。而青霉素极难提取，且活性不稳定，所有这些都是弗莱明自己所无法解决的。毕竟分离纯化是生化学家的本行，而钱恩是提纯青霉素最大的功臣，正是一个生化学家。而且那时候，没有科研基金申请这样的东西，弗莱明的研究经费来自于赖特教授朋友的捐赠以及销售疫苗的收入。 应该说，弗莱明所发现的青霉素在当时未引起重视，除了他所在医院的门诊部有一群追随者，在尝试利用青霉素粗提物，治疗眼部感染和疖子这样的皮肤病。 有史可查的是在1932年，非弗莱明所在医院的一个医生，也尝试过用青霉素的粗提物治疗眼疾，并取得很好的效果。虽然，弗洛里研究过溶菌酶但当这位医生，向后来牛津小组的领导人弗洛里汇报时，当时的弗洛里对青霉素毫无兴趣。而，直到1939年，钱恩到来，系统查阅文献后，极力推荐青霉素后，弗洛里才转变态度。 上述这些事实，首先说明，弗莱明是充分认识到青霉素可能具有的潜在价值的，至于菌种保存的无稽之谈就不用反驳了。而牛津小组最初的菌种来源，就是1929年，弗莱明交给弗洛里的前任主任Drever的菌种。 1940年，媒体曾去牛津小组采访有关青霉素的新闻，但冷若冰霜的弗洛里拒绝了采访。记者只好采访弗莱明，也许这就是前期宣传中，牛津小组被遗忘的原因。至于弗莱明自己，因是青霉素的发现者，开始名动一时，但他始终在各种重要场合的演讲中，将青霉素的诞生完全归功于牛津小组所作的研究。 结语也许我们可以公正的说，弗莱明毕竟不是巴斯德。他自己没有能力完成青霉素的研究和纯化，也难以组建一个团队或通过演讲等手段影响舆论和公众，来推动这件事的完成。但这个世界上，从古到今就没有几个巴斯德那样的科学家。但他所作的贡献和人品，没有什么可以指责之处。其实，如果他没有发现青霉素，对他的评价就不会有太多的争论。而科技界在青霉素这件事上也学到了教训，如今在微生物的有关研究中，讲究R&D，既研究与开发的紧密结合。再也不能像青霉素那样，一拖就是十年之久。而且牛津小组中各学科合作奋战的模式，也已成为现代研发的基本模式。 【2005年我国R&D经费为2360亿】 【1939年11月12日，河北唐县黄石口村，时年49岁的白求恩，因细菌感染所致的败血症去世。同年，毛泽东挥笔写下不朽的《纪念白求恩》一文。在青霉素发现和应用以前，因细菌所致的感染性和传染性疾病，不知夺去了多少人的性命。】
弗莱明
图左边大块白色区域中有溶菌现象
青霉菌
二十世纪四十年代前，细菌学家的典型操作台。 |
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