脑卒中高危患者的识别和治疗——脑卒中一级预防的重要策略
孙宁玲
北京大学人民医院心内科
在中国整个心脑血管疾病中,脑卒中的发病率及死亡率远远高于心血管病的发病及死亡,具有极高的致残率和较高的致死率。脑卒中急性期的有效治疗在一定程度上能降低死亡率和致残率,但不能减少卒中的发生;积极的预防卒中的发生和再发,才能更有效地降低卒中所致的死亡率和致残率。脑卒中的发生是众多危险因素的积聚结果,因此应重视卒中前危险因素的控制,对这些危险因素的有效干预,将会进一步地减少卒中的发生和死亡。
脑卒中一级预防目的是防止和减少人群中各项脑卒中危险因素的发生、降低发病危险因素的水平;其重点对象是未患病的广大人群,包括目前健康人、亚健康人和危险因素偏高的人。在脑卒中一级预防的实际工作中常是以整个人群或高危人群为对象,即对整个人群进行健康生活方式的教育,而对高危对象进行有针对性的咨询、指导和治疗。在脑卒中的各项危险因素中大部分是可控制或可治疗的,这为脑卒中的预防提供了可能性。
一、脑卒中的高危人群及各项危险因素与脑卒中的关系。
最近国际上的临床试验提示高血压、心肌梗死、心房颤动、糖尿病、高血脂症、无症状性颈动脉狭窄以及不良生活方式,包括吸烟、酗酒等均被认为是缺血性脑卒中可能的危险因素,与脑卒中的发生密切相关。同时临床试验证据表明积极降压、调脂、控制血糖,确实能起到很好的减少脑卒中发生的目的,因此这一点应得到相关学科群的高度重视。通过积极有效的干预卒中的危险因素大幅度地降低脑卒中的发病率与死亡率对延长我国人群的寿命,提高生命质量,节省医疗资源具有极为重要的意义,因此脑卒中的预防具有重要的社会意义。
在缺血性脑卒中一级预防中,明确的可以通过干预形式改变的危险因素主要有高血压、糖尿病、高胰岛素血症与胰岛素抵抗、无症状性颈动脉狭窄、心房颤动和高脂血症等。依此可识别卒中高危人群,并将他们作为特别干预对象,以期达到降低脑卒中发生的目的。在一级预防中,不可改变的危险因素有年龄、性别、种族和家族史。尽管这些因素不可改变,但它们能够鉴别卒中高危个体。55岁以后,卒中危险性每10年增加一倍;男性卒中患病率高于女性,而女性卒中病死率高于男性;同白人相比,黑人和某些西班牙裔美国人卒中发病率和死亡率较高,亚洲的中国和日本卒中发病率也较高。
1. 血压与脑卒中
高血压是脑卒中肯定的、最重要的危险因素,控制高血压对预防脑卒中发生的直接作用已被国内外多项试验研究的结果所证实。前瞻性研究表明收缩压每增高10mmHg,出血性脑卒中的发病危险增加54%,缺血性脑卒中的发病危险增加47%。舒张压每增高5mmHg,发生脑卒中的危险增加46%。对单纯收缩压增高(>160mmHg) 的60岁以上老人进行血压控制,可使脑卒中的发生率降低36%。最近几年来的许多大规模临床试验和流行病学的研究证实,脉压增加及收缩压的增高是与预后发生脑血管事件更为密切的关系。哥本哈根随访研究,观察不同血压水平与10~12年随访期间脑卒中的危险性,发现收缩压水平和脉压差更大程度地决定脑卒中的危险性,脉压差>80mmHg者脑卒中的相对危险性是脉压差<50mmHg者的3~4倍,单纯舒张压升高而收缩压正常者脑卒中的相对危险性几乎与正常血压者相同。美国Framingham队列研究在调查脑血管事件与血压关系中发现脉压已成为脑血管事件的主要危险因素。近年我国在对10076人进行的心血管危险因素基线调查中发现,脉压对脑血管事件的影响为:当PP≥ 47mmHg时脑卒中事件的发生率为48.1/10万,RR为6.83,而对 PP<40mmHg患者,脑卒中的发生率为 12.3/10万,RR仅为1.77,从而提示脉压增大预测着脑血管事件的危险。目前的一些前瞻性临床试验及荟萃分析也证实了上述的结论。
目前已完成的3个大型临床试验——HOPE Study、NORDIL Study和LIFE Study发现:在降低心脑血管事件下降方面,ACEI、ARB及钙离子拮抗剂在降低血压的同时与对照组比较还可以进一步降低脑卒中发生分别为32%,25%及20%。体现出其明显的降压以外的脑器官保护作用,特别是对一些高危老年高血压人群的获益则更大。根据以往众多的临床高血压降压治疗试验证实降压治疗的益处主要来自于血压降低本身,不同的抗高血压药物之间,如果降压幅度相同,心脑血管病发生率下降幅度无明显差异。但近期的LIFE研究发现在血压幅度同等下降时,ARB药物(氯沙坦)在预防卒中的发生的终点事件(特别是单纯收缩期高血压患者)明显优于β-阻滞剂(阿替洛尔),与阿替洛尔比较,服氯沙坦者脑卒中发生率降低25%,提示ARB药物更具有较好的器官保护作用。对于不同年龄的高血压患者降压治疗体现在:60岁以下的高血压患者可降低脑卒中危险42%;60岁以上的高血压患者可降低卒中危险40%;60岁以上单纯收缩期高血压患者降低卒中危险36%。
目前应进一步研究降压治疗在预防出血性和缺血性脑卒中发生方面有无不同的影响?血压控制多少为预防卒中发生的最佳水平?降压达标与降压药物的选择上对预防卒中的重要性等方面的数据还不确切及充分。同时更应注重研究的是血压下降的速度和幅度及夜间血压的水平异常与脑卒中的发生是否有明确的关系等高血压治疗中的问题。这些需要通过大型的临床试验来回答上述的问题。
2. 血脂紊乱与脑卒中
动脉粥样硬化是导致脑血管病变的重要原因,高脂血症可导致脑血管平滑肌中层增厚,也可导致颈动脉内膜的增厚,上述原因均可诱发脑卒中的发生。因此对血脂紊乱的患者有效的调脂治疗对预防脑卒中的发生极为重要。尽管血浆总胆固醇水平与心血管病的关系已经确定,但目前与脑卒中发病的关系尚不很清楚。但已有的研究表明总胆固醇超过200mg/dl后,随其水平的上升缺血性脑卒中的发病危险也上升,总胆固醇含量每升高40mg/dl,致死性缺血性脑卒中相对危险性增加11%。但总胆固醇水平过低(低于140mg/dl)又会增加出血性脑卒中的发病,个别研究发现出血性脑卒中与总胆固醇之间仍存在着显著的负相关。胆固醇含量与总的脑卒中危险性呈U型相关,胆固醇水平与缺血性脑卒中呈显著正相关,与出血性脑卒中呈显著负相关。
降脂治疗能够显著降低冠心病的发病率和死亡率,但目前还没有以脑卒中为主要终点的他汀药物临床干预试验。与脑卒中有关的前瞻性研究,如4S、CARE、LIPID、HPS等对既往有明确冠心病史的患者冠心病及死亡率的影响。脑卒中事件是一个次要终点。CARE研究首次证实了普伐他汀降脂治疗能够显著降低血总胆固醇正常的冠心病患者脑卒中的危险,脑血管意外事件减少31%。HPS试验的受试者为冠心病及心血管病高危患者,结果辛伐他汀治疗使中风发生的危险性降低27%。HPS试验的重要贡献在于拓宽了需要进行积极降脂治疗的人群——凡属冠心病及心血管病高危者,都应给予积极降脂治疗。汇总分析现有的他汀药物临床试验是研究其对脑血管事件影响表明,他汀类药物降脂治疗能够使脑卒中相对危险性显著降低26%-31%。
他汀类药物调脂治疗对脑卒中的益处可能为:① 他汀类药物能够延缓动脉粥样硬化斑块的进展,防止新病灶的发生;增加动脉粥样硬化斑块的稳定性,减少新生软斑块的脱落。② 调脂药物可以增加eNOS的表达,使NO的产生增加,具有较好的改善内皮功能的作用。③ 他汀类药物治疗减少了冠心病的发生,美国弗明汉研究表明冠心病患者卒中危险是正常人的两倍。
但他汀类药物调脂治疗对非冠心病患者的脑卒中是否有预防作用还需进一步大型临床试验的证实。目前重要的问题是血脂降得更低是否能够降低出血性卒中还是增加了出血性卒中,有待于进一步的研究。
3. 心房颤动与脑卒中
中国人非瓣膜病房颤非抗凝状态下脑卒中发生率为5.3%,与欧美国家处于相同水平(4%~6%);房颤患者脑卒中的发生率与血栓栓塞危险因素,目前认为是存在一定的相关性。高龄(年龄>75岁)、高血压、糖尿病、左房血栓、持续性房颤、未用药物控制心室率、左室功能差,风湿性二尖瓣病变,既往发生过TIA/卒中,体循环栓塞,做过心脏瓣膜修补术(可能需要更高的INR靶值)是房颤患者是出现脑卒中并发症的高危因素。60岁以上的脑卒中患者有7%~31%是由房颤引起。心房颤动患者缺血性卒中的年发生率平均为5%,心房颤动占所有脑卒中发生原因的15%-20%,在房颤基础上发生的卒中与无房颤的患者相比更严重,导致严重功能障碍和致死的比例更高。国际上多项临床随机对照试验均证实抗栓治疗能减少心房颤动患者脑卒中的发生。
房颤增加了血栓栓塞的危险性,风湿性心脏病心房颤动患者栓塞的发生率较正常人群增加了18倍,非瓣膜性心房颤动的发生率是正常人群的5倍。国内资料报道,非瓣膜性心房颤动引起的脑卒中占缺血性脑卒中的19%。而且经大规模临床试验,心房颤动患者使用华令法后脑卒中的危险性减少64%。抗凝治疗对瓣膜性心脏病引起的房颤患者脑卒中发生的预防作用已被人们接受,临床试验表明,口服华法令能降低脑卒中发生68%,而阿司匹林对非风湿性房颤患者脑卒中的预防作用相对不明确。AFASK及SPAFI试验显示阿司匹林降低脑卒中发生约36%,但与对照组相比无显著性差异。SPAFII试验进一步对比研究阿司匹林与华法令的预防效果,阿司匹林用量每日325 mg,华法令组的INR调控在2.0~4.5,前者脑卒中年发生率2.7%,后者1.9%,提示阿司匹林的预防作用比华法令差,对伴血栓栓塞危险因素的房颤无预防作用,对小于75岁且无栓塞危险因素的房颤患者阿司匹林才有一定效果。
在预防房颤导致的卒中的治疗策略为:房颤患者如无特殊抗凝禁忌证,伴有危险因素时无论年龄大小,皆应使用华法令抗凝治疗;当不伴危险因素时,小于65岁患者因栓塞发生率低,可用阿司匹林,65岁~75岁可选用华法令或阿司匹林其中一种药物,大于75岁亦应使用华法令;推荐剂量阿司匹林每日325 mg,华法令监测下用药,使INR在2.0~3.0内。资料显示华法令用量在INR<2.0时,脑卒中发生率迅速升高,而INR>3.0时,脑出血事件发生率明显升高。因此,定期的监测INR,以使其维持在2~3之间,极为重要。但由于监测INR检查繁琐,不能完全推广于基层。因此有效的抗凝面临着挑战。目前国际正在开展阿司匹林+潘生丁的联合治疗预防的临床试验,这个试验的证据将为高危房颤患者长期依从性抗凝治疗提供了可能的数据。因此,临床上建议那些不能较好的使用华法令的高危房颤患者至少应当使用阿司匹林抗凝。
4. 糖尿病、高胰岛素血症和胰岛素抵抗与脑卒中
尽管糖尿病被认为是缺血性脑卒中的独立危险因素,然而是否严格控制血糖即可更好的降低脑卒中的发病率尚未明确。许多研究已表明对2型糖尿病来说,磺脲类药物和(或)胰岛素治疗可以改善微血管并发症,但在改善大血管的并发症,如脑卒中的发生上是有限的。
但在糖尿病合并高血压的患者中,严格的控制血糖及严格的控制血压在减少脑卒中的发生上显示了优势,如UKPDS研究表明严格血压控制组发生与糖尿病相关的任何终点危险性降低24%,脑卒中的危险性降低44%。对这些人群单纯控制血糖,如不积极降压,可使脑组中发生的风险仅下降11%。在HOT Study中1501例糖尿病人在控制血糖的基础上再严格控制血压心血管事件明显减少,脑卒中下降40%,心肌梗死下降10%。HOPE研究中的Micro-HOPE亚组研究发现,与安慰剂相比,雷米普利使总中风减少32%,致死性中风减少59%,非致死性中风减少20%,短暂缺血发作减少18%,颈动脉内膜切除术和糖尿病病人的中枢神经系统事件发生率降低24%;糖尿病患者本身具有高凝及微血管病的高发,这种微血管及小血管在大脑的病变是导致脑血管病的病理基础,然而积极降糖带来的益处,可以改善大脑血管的糖基化过程,减慢病变的进展。从而提示糖尿病患者积极控制血糖对预防卒中发生上的重要作用。然而对于这类糖尿病的高危患者采用何种降糖药物更好?是单独使用胰岛素,还是胰岛素加用降糖联合治疗?那种治疗在预防卒中的发生中有更好的作用,目前仍是需要进一步研究的问题。但对糖尿病合并高血压这样一种高危的人群,仅仅降压是不够的,只有积极的降压同时伴达标的降糖治疗,才能最大限度的减少脑卒中的发生,这已被多个循证医学试验所证实。
5. 颈动脉狭窄与脑卒中
无症状颈动脉狭窄的患者,脑卒中的发生率为50%。颈动脉狭窄的病因学研究发现,多见于高血压患者。由于高血压的动脉应切力的影响及动脉硬化(伴有糖尿病及血脂紊乱)时更易出现颈动脉内膜中层的增厚;在内源性炎症因子及趋化因子的作用更易出现颈动脉的斑块,软斑可导致脑拴塞的发生,软斑的硬化过程可导致颈动脉的狭窄。在亚临床及早期的颈动脉狭窄患者,重点为抗动脉硬化治疗。通过药物干预延缓IMT的进展或部分逆转IMT。目前的一些临床试验提示:长期使用常效的钙离子拮抗剂治疗可延缓IMT的进展,并明显优于β-阻滞剂的治疗。INSIGHT试验硝苯地平缓释片与利尿剂比较,经3~5年的治疗IMT降低0.001mm。PREVENT试验氨氯地平VS安慰剂,IMT降低0.035/3年;VAMA试验是拉西地平VS阿替洛尔,经过4年的治疗,钙拮抗剂组有19.8%的患者动脉粥样硬化斑块有消退,而β受体阻滞剂组仅15.7%的患者其斑块有消退;动脉狭窄每年的进展率,拉西地平组比阿替洛尔组低40%;从而提示钙离子拮抗剂有降压以外的器官保护作用。已有的研究表明降脂药也具有一定延缓IMT进展的作用,显示了起降脂以外的抗动脉硬化的效果。
在有明确症状的颈动脉狭窄的患者,从AHA公布的SAPPHIRE试验是对高危患者随机分为支架/外科治疗组,对这两种处理方法进行了对比研究,结果表明支架组30天一级终点发生率显著降低(5.8%vs 12.6%,P=0.047)。该试验证实在高危患者中使用具有远端保护装置的支架术(Angiogard)较外科手术更安全。上述两种方法对低危患者疗效的对比研究正在进行中,包括CREST和CARESS两个试验。随着远端保护装置技术应用和改进,颈动脉支架术可能成为治疗颈动脉狭窄更安全有效的方法。
二、脑卒中危险因素的识别
1. 定期的血压测量:
定期的血压测量,通过办公室血压测量及动态血压测量的方法进行血压监测,有利于对卒中前高血压患者的检出。特别应注重对有家族高血压史的患者进行上述定期的血压测量,有研究资料表明,夜间非杓型血压的患者(夜间血压高负荷)发生脑血管梗塞的比例是夜间杓型(夜间血压负荷正常)患者的3倍,是血压正常者的4~5倍。凌晨高血压患者与无凌晨高血压患者相比,脑卒中的发生率高2倍。因此对于高血压患者血压的识别方法,仅靠白天办公室血压测量是不够的,对这些高血压患者进行有效的动态血压监测,才更有助于脑卒中前高血压患者的高危程度的筛选。降压治疗不仅要注重白天及办公室血压的达标,还应关注是否能控制全天24小时的血压,特别是对夜间非杓型血压及凌晨高血压的控制。
2. 定期血脂的监测:
血脂紊乱在脑卒中的发生上起着一定的作用。高胆固醇血症患者脑动脉硬化的比例较高。高甘油三脂血症的患者,常存在着血液粘滞度的增高。因此对于总胆固醇≥220mg/dl (5.70 mmol/L),LDL>140 mg/dl (3.64 mmol/L),甘油三酯>200 mg/dl (2.26 mmol/L)的血脂紊乱的患者,应注重进行有效的降酯治疗。
3. 定期进行血糖监测:
对于超重及肥胖患者,应定期测量空腹及餐后2小时血糖。糖尿病患者常伴有高血压、胰岛素抵抗及高血脂水平,易造成大脑动脉的玻璃样病变及较小动脉的硬化。对于IGT的患者,降低体重及预防糖尿病的发生和对糖尿病患者有效的治疗,有利于预防卒中的发生。再监测中发现当餐后2小时血糖在140~199mg/dl时,考虑为IGT(临床糖尿病前期),应注重降低体重及IGT的药物干预治疗。当空腹血糖>126mg/dl (7.0mmol/L)、餐后血糖≥200mg/dl (11.1 mmol/L)为临床糖尿病,应强化对血糖的控制。
4. 定期的进行颈动脉和心脏超声检查:
其目的早期检出那些颈动脉内膜中层增厚和颈动脉斑块的患者,同时对于有高血压左室肥厚的检出,房颤患者心房扩大程度及心房内血栓患者的检出是十分必要及重要的。对于上述患者进行针对性的早期治疗则可进一步防止脑卒中的发生。
三、综合控制各项危险因素
脑卒中一级预防的重点是对危险因素的控制,对上述众多危险因素的综合控制是预防脑卒中的关键,控制危险因素更重要的是各项的达标治疗。
1. 高血压是脑卒中很强的预测因子,对老年高血压患者重视对收缩压和脉压的控制,尽可能将SBP降至140mmHg以下,如不能降至目标,也应降至老年病人能够耐受的血压状态。对于夜间非杓型的高血压患者及凌晨高血压的患者,应尽可能采用长效降压药物,以纠正这种异常的血压节律,使其转变为正常的生物性节律。平稳、有效、长期的达标治疗对预防脑卒中的发生极为重要。
2. 对于众多危险因素积聚的个体高危患者,强调多个危险因素同步的干预治疗。有证据显示高血压伴糖尿病患者控制血糖对减少微血管的合并症十分有效,但对减少脑卒中的危险与发生受到了限制。但在降糖同时又严格控制血压则大大降低了脑卒中发生的危险。
3. 应充分认识IMT增厚及颈动脉斑块形成的进展过程对卒中发生的重要意义。因此及时、早期发现及检出这些高危病人并积极的、长期的抗动脉硬化治疗,对预防卒中的发生具有重要的意义。
4. 心房颤动是导致脑拴塞重要的危险因素。对高危的房颤患者要正确的权衡抗凝方案的制定,积极的选用适合于个体治疗的抗凝药物。配合其它危险因素的综合治疗,将会在脑卒中的一级预防中起到重要作用。
因此,综上所述高血压、高血脂、糖尿病等各危险因素之间是相互联系的,这些因素在对脑卒中的发生过程中可能有协同作用。因此,在脑卒中的防治中更应特别注意对这些具有多项高危特征人群的识别和采取针对性治疗。