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第二章 药物化学结构与体内生物转化的关系 药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理和药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用，设法将其排出体外，这就是药物的代谢。药物代谢是通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程； 药物的生物转化通常分为二相： 第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ），也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。 第Ⅱ相生物结合（Phase Ⅱ），是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 第一节 药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化） （药物在体内生物转化的化学变化类型：氧化、还原、脱卤素、水解等反应） 一、含芳环的药物 含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，芳环上的供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。与一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。 如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。
保泰松经代谢后生成羟布宗，抗炎作用比保泰松强，而毒副作用比保泰松低。 含强电子取代基的芳环结构，如可乐定和丙磺舒，不发生芳环的氧化代谢。 芳环羟基化反应还受立体异构体的影响，如S-（-）-华法林的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R-（+）-异构体代谢产物为侧链酮基的还原化合物。 二、含烯键和炔键药物 由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出并确定其结构。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等反应进行烷基化，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。 例如抗惊厥药物卡马西平（Carbamazepine），在体内代谢生成10,11-环氧化物，这一环氧化物是卡马西平产生抗惊厥作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物水解酶立体选择性地水解产生10S，11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。 黄曲霉素B1，经代谢后生成环氧化合物，进一步与DNA作用生成共价化合物，是该化合物致癌的分子机制。 炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。若炔键的碳原子是端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若炔键的碳原子是非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶不可逆地去活化，如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化反应。 三、含饱和碳原子的药物 烷烃类药物经CYP450酶系氧化 长碳链的烷烃常发生ω-氧化或ω-1氧化。有支链的碳原子会氧化生成羟基化合物。如抗癫痫药丙戊酸钠经氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。 如镇静催眠药地西泮（安定）（Diazepam）在羰基的α-碳原子经代谢羟基化后生成替马西泮（羟基安定）（Temazepam）或发生N-脱甲基和α-碳原子羟基化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam），两者均为活性代谢产物。 处于芳环和芳杂环的苄位以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。例如，降血糖药甲苯磺丁脲（Tolbutamide）的代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。 四、含卤素的药物 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽形成硫醚氨酸结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见代谢途径。抗生素氯霉素（Chloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。 五、胺类药物 胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上。发生N-脱烷基化和脱胺反应；另一是发生N-氧化反应。 N-脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的二个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。 如β受体拮抗剂普萘洛尔（Propranolol）的代谢，经由二条不同途径，所得产物无生物活性。 胺类化合物N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基以及其他α-氢的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这与他们之间的脂溶性有关。 六、含氧的药物含氧药物主要有醚类药物、醇类药物、酮类药物和羧酸类药物。 1．醚类药物 醚类药物在肝脏微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷基化反应，生成醇或酚以及羰基化合物。 药物分子中醚的基团大部分是芳香醚，如可待因、维拉帕米、多巴胺、非那西汀等。例如镇咳药可待因（Codeine）在体内约有10%的药物经O-脱甲基后生成吗啡，长期和大量服用可待因也会产生成瘾性。非甾体抗炎药吲哚美辛（Indometacin）在体内约有50%经O-脱甲基代谢，生成无活性的化合物。 2．醇类和羧酸类药物 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。 在实际中，几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛是这些药物产生毒性的根源。 3．酮类药物 酮类药物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇。如镇痛药S-（+）-美沙酮（Methadone）经代谢后生成3S，6S-（-）-美沙醇。 七、含硫的药物 含硫原子的药物相对来讲比含氮、氧原子的药物少，主要有硫醚、含硫羰基化合物、亚砜和砜类。其中硫醚类药物主要经历S-脱烷基和S-氧化反应；含硫的羰基化合物会发生氧化脱硫代谢；亚砜类药物则可能经过氧化成砜或还原成硫醚。 1．硫醚的S-脱烷基 芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化S-脱烷基生成硫醇和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6-甲基巯嘌呤（6-Methylmercapto purine）经氧化代谢脱S-甲基得6-巯基嘌呤（6-Mercaptopurine）。 2．硫醚的S-氧化反应 氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。如驱虫药阿苯哒唑经氧化代谢生成亚砜化合物，其生物活性比氧化代谢前提高，从而发挥驱虫作用。 3．含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢 如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥，使脂溶性下降，作用强度有所减弱。抗肿瘤药物塞替派在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替派。 4．亚砜类药物的代谢 可经过氧化成砜或还原成硫醚。例如非甾体抗炎药舒林酸，属前体药物，体外无效，进入体内后经还原代谢生成硫醚类活性代谢物发挥作用，减少了对胃肠道刺激的副作用。舒林酸的另一条代谢途径是氧化生成砜类无活性的代谢物。 八、含硝基的药物 芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系或消化道细菌硝基还原酶等酶催化还原生成芳香氨基。 抗生素氯霉索（Chloramphenicol）中的对硝基苯基经生物转化还原生成对氨基苯化合物。 九、酯和酰胺类药物 水解是酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。 R—OOCR→R—OH+R—COOH R—ONO2→ROH+HNO3 R—OSO2R→ROH+RSO3H R—NH—COR→R—NH2+R—COOH 经典考题：在体内经代谢后，其代谢产物具有活性的药物有：BCE A甲苯磺丁脲 B保泰松C卡马西平D苯妥英钠E阿苯哒唑 第二节 药物的结合反应（第Ⅱ相生物结合）（15分钟） 药物在体内生物结合反应类型：与葡萄糖醛酸的结合、与硫酸的结合、与氨基酸的结合、与谷胱甘肽的结合、乙酰化结合、甲基化结合等 药物结合反应是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 药物结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应。 一、与葡萄糖醛酸的结合反应 与葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：O、N、S和C的葡萄糖醛苷化。 如吗啡有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应，生成3-葡萄糖醛苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6-葡萄糖醛苷物是较强的阿片激动剂。对于新生儿由于体内肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）转移酶活性尚未健全，因此会引起代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素与葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合征”。 二、与硫酸的结合反应 药物及代谢物可通过形成硫酸酯的结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。形成硫酸酯的结合反应过程是在磺基转移酶的催化下，使底物形成硫酸酯。参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基、羟胺基。 在形成硫酸酯的结合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯是一个很好的离去基团，会使结合物生成正电中心具有亲电能力，而显著增加药物的毒性。酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。 三、与氨基酸的结合反应 与氨基酸的结合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。 在与氨基酸结合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和水杨酰甘氨酸。 四、与谷胱甘肽的结合反应 谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含有巯基基团的三肽化合物，其中巯基（—SH）具有较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生有害的亲电性物质，此外谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。谷胱甘肽的结合反应大致上有亲核取代反应（SN2）、芳香环亲核取代反应、酰化反应、Michael加成反应及还原反应。 例如抗肿瘤药物白消安（Busulfan）与谷胱甘肽的结合，由于甲磺酸酯基是较好的离去基团，先和巯基生成硫醚的结合物，然后生成的硫醚和分子中的另一个甲磺酸酯基团作用环合形成氢化噻吩。 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。 五、乙酰化结合反应 乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加，极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作为辅酶，进行乙酰基的转移。 例如抗结核药对氨基水杨酸经乙酰化反应后，得到对N-乙酰氨基水杨酸。 六、甲基化结合反应 和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应主要是降低药物的生物活性。例如肾上腺素经甲基化后生成3-O-甲基肾上腺素。 非儿茶酚胺结构的药物，一般不发生酚羟基的甲基化，如支气管扩张药特布他林含有两个间位酚羟基不发生甲基化反应。 经典考题： B型题 A．氧化反应 B 重排反应 C 卤代反应 D 甲基反应 E 乙基化反应 1．第I相生物转化代谢中发生的反应是 （A） 2．第II相生物结合代谢中发生的反应是 （D） X型题 3．使药物水溶性增加的结合反应有 （ ACD ） A 与氨基酸的结合反应 B 乙酰化结合反应 C 与葡萄糖醛酸的结合反应 D 与硫酸的结合反应 E 甲基化结合反应 4．第II相生物结合代谢中发生的反应有（ADE） A 甲基化 B 还原 C 水解 D 葡萄糖醛苷化 E 形成硫酸酯 第三节 药物的生物转化和药学研究 一、药物的生物转化对临床合理用药的指导 （1）药物的生物转化对临床合理用药的指导：药物的口服生物利用度、合并用药、给药途径、解释药物毒副作用 1．药物的口服生物利用度 药物的口服生物利用度是指到达全身循环的药物剂量占药物总剂量的分数。影响药物口服生物利用度的因素有许多，但当药物在达到全身血液水平之前，肝和肠会将他们转化为无药理活性或有生物活性的代谢物，这就是前系统首过代谢。前系统首过代谢会使药物的生物利用度降低。如对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、特布他林、沙丁胺醇、异丙肾上腺素等药物，有首过代谢，降低口服生物利用。 2．合并用药 当两个以上药物在共同使用的时候，药物的相互作用对药物的药效和毒副作用影响较大。药物的相互作用主要来自两个方面：一方面是药物化学性质之间的相互作用；另一方面是某一种药物对体内生物转化过程中各种酶的作用，影响了另一种药物的生物活性，或使药物疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至导致治疗失败。 3．给药途径 针对前系统首过代谢会降低药物的口服生物利用度，临床应用中可以合理地设计不同的给药途径。如镇痛药美普他酚口服给药时，有非常高的“前系统首过代谢”减少其活性。改成直肠给药，可以避免“前系统首过代谢”的发生，增加药物的活性。 4．解释药物产生毒副作用的原因 因此通过对药物代谢的研究从而可以解释药物产生作用的过程、作用方式和作用机制，也可以解释药物产生毒副作用的原因，为更好的合理用药提供依据。如丙戊酸对幼儿具有肝毒性，对胎儿具有致畸作用，原因在于丙戊酸在代谢时产生一个短暂的自由基中间体而引起毒性。 二、药物的生物转化在药物研究中的应用 （2）药物的生物转化在药物研究中的应用：药物的前药、硬药和软药对药效的影响 利用对药物在体内发生生物转化过程的了解，可用于对药物的结构修饰和改造，发现新的药物。 1．前药原理 前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。 前药的修饰通常是将药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）用共价键相连接，生成新的化合物，即前药，到达体内作用部位后，其中的暂时转运基团在生物体酶或化学因素的作用下，可逆地裂解释放出原药而发挥药理作用。 （1）形成酯基的前药 修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物,可将这些官能团与暂时转运基团，通过形成酯基而合成得到前药。形成的酯进入体内以后，遇到体内多种酯酶的作用，使前药的酯键水解释放出原药。 （2）形成酰胺的前药修饰 对于胺类药物通常可通过形成酰胺的修饰。但需注意的是酰胺修饰时，通常不使用普通的羧酸进行胺的酰化制备酰胺，因为简单的酰胺在体内酶转化时，速度比较慢，而是选择一些活性的羧酸来制备酰胺，如制成苯甲酰胺，或新戊酰胺，也可以将胺与氨基酸形成肽键，利用体内的肽酶进行水解。 （3）形成亚胺或其他活性基团的前药修饰 结构中含有氨基或羰基的药物可以通过形成亚胺的修饰来制备前药，由于亚胺在酸性条件容易解离，这种前药进人体内后很容易裂解成原药发挥作用。 前药修饰是药物潜效化方法的一种，其修饰的目的和意义往往是为了克服先导化合物或药物中某些不良的特点或性质等，例如改善药物的动力学性质、改变药物的理化特性，增加药物的溶解度等。 前药修饰在药物研究开发的主要用途有：①增加药物的溶解度；②改善药物的吸收和分布；③增加药物的化学稳定性；④减低毒性或不良反应；⑤延长药物的作用时间；⑥消除药物不适宜的性质，使病人容易接受。 2．硬药和软药原理 硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物，可以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。 软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。 但值得注意的是，软药本身是药物，在发挥药物作用后经体内的生物转化转变成没有活性的物质，而与前药的概念正好不同，前药是没有活性的化合物，在体内经生物或化学转化成活性的化合物。软药是代谢失活过程，而前药是代谢活化过程。 名词解释： 前系统首过代谢：药物在达到全身血液水平之前，肝和肠会将他们转化为无药理活性或有生物活性的代谢物，这就是前系统首过代谢 前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物 软药：是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 经典考题： A型题 1． 不符合药物代谢中的结合反应特点有（B） A 在酶的催化作用下进行理学 B 无需酶的催化即可进化 C 形成水溶性代谢物，有利于排泄 D 形成共价健的过程 E 开成极性更大的化合物 B型题 A 前药 B 生物电子等排 C 代谢拮抗 D 硬药 E 软药 2．本身无药理活性，在生物体内转化为活性的药物是（ A） 3．本身具有药理活性，在生物体内转化为无活性和毒性的化合物是（E） X型题 4．前药修饰在药物研究开发中的主要用途有（ ABCDE ） A 增加药物的溶解度 B 改善药物的吸收和分布 C 增加药物的化学稳定性 D 减低毒性和不良反应 E 延长药物的作用时间 复习重点及考点分析： 本章的重点（依据《考试大纲》提出）是药物在体内生物转化和生物结合的反应类型；生物转化与药学研究的关系，复习时希望重点掌握。考过的知识点包括结合反应类型、生物转化反应类型；前药概念、代谢特点；其中生物转化和生物结合类型、前药概念分别考过2次，复习时可供参考。 |
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