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自体活性物质（autacoids）又称局部激素，多数是机体受到伤害性刺激后产生，以旁分泌方式到达邻近部位发挥作用。它们在局部合成后，不进入血液循环，主要在合成部位附近发挥作用，且半衰期短暂。组胺（histamine）、前列腺素（prostaglandin, PG）、白三烯（leukotriene）、5-羟色胺（5-HTA）和血管活性肽类（vasoactive peptide）、P物质（substance P）、激肽类（kinins）、血管紧张素（angiotensin）、利尿钠肽（natriuretic peptide）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）、降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related peptide, CGRP）、神经肽Y（neuropeptide Y）和内皮素（endothelin，ET）等）以及一氧化氮（nitric oxide，NO）和腺苷（adenosine， A）等。这些不同种类的物质具有不同的结构和药理学活性，广泛存在于体内许多组织。 组胺组胺（histamine）是最早发现的广泛地存在于人体各组织中的自体活性物质，以皮肤结缔组织、肠粘膜及肺中的含量较高。组织中的组胺主要是与蛋白质、肝素结合，以复合物的形式贮存于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中。化学或物理等许多因素能促使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放，产生强大的生物学效应。组胺首先和靶细胞上的特异性组胺受体结合，而产生药理效应。目前，根据受体对特异性激动药与阻断药的反应不同， 可将组胺受体分为H1受体、H2受体和H3受体， 抗组胺药抗组胺药（antihistamines）又称组胺拮抗药（histamine antagonists），是指能在组胺受体水平竞争性阻断组胺作用的药物。根据其对组胺受体的选择性作用不同，可分为三类：H1受体阻断药（H1-receptor blocking drugs）、H2受体阻断药（H2-receptor blocking drugs）与H3受体阻断药（H3-receptor blocking drugs）。H1受体阻断药与H2受体阻断药已在临床广泛应用，H3受体阻断药目前还仅作为工具药在研究工作中使用。 一、H1受体阻断药 【药理作用】 1．抗组胺 H1受体效应 H1受体被激动后可通过G-蛋白而激活磷脂酶C（PLC），产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘油（DAG），导致细胞内Ca2+增加，蛋白激酶C活化，从而使胃、肠、气管和支气管平滑肌收缩；通过释放血管内皮松弛因子（EDRF）和PGI2使小血管扩张，通透性增高。H1受体阻断药可阻断这些作用。如先给H1受体阻断药，可使豚鼠接受数倍甚至数千倍以上致死量的组胺而不死亡。但对组胺引起的血管扩张和血压下降，H1受体阻断药仅有部分阻断作用，因为H2受体也参与心血管功能的调节。 2．中枢作用 治疗量H1受体阻断药对中枢有抑制作用，可产生镇静和嗜睡。以苯海拉明（diphenhydramine）、异丙嗪（promethazine）作用最强，其中枢抑制作用可能与阻断中枢H1受体有关。它们还有抗晕、镇吐作用，可能与其中枢抗胆碱作用有关。第二代H1受体阻断药特非那定（terfenadine）和阿司咪唑（astemizole）因不易通过血脑屏障几乎无中枢抑制作用。 3．其他作用 多数H1受体阻断药有抗ACh、局部麻醉和奎尼丁样作用。第二代H1阻断药无抗胆碱作用。【体内过程】 口服或注射H1阻断药吸收迅速、完全。口服后15～30min发挥作用，1～2h达高峰。多数药物一次给药后可维持4h～6h，但布克利嗪（buclizine）与美克洛嗪（meclozine）等作用可维持12h以上（表34-2）。本类药物多在肝内代谢，以代谢物形式从尿排出，消除速度快，一般不易蓄积。H1阻断药多数能诱导肝药酶，且可加速自身代谢。 新型的第二代H1受体阻断药特非那定（terfenadine）和阿司咪唑（astemizole）不能通过血脑屏障，在体内可形成活性代谢物。Terfenadine口服后的血浆浓度在1～2h达到高峰，t1/2为4～5 h，但其作用时间可持续12 h以上，这可能与其在体内形成活性代谢物有关。口服阿司咪唑的血浆达峰时间为2～4 h，消除t1/2为20 h。Astemizole在肝内可形成去甲基的活性代谢物。该代谢物的t1/2约为20d，故其活性代谢物的稳态浓度需12周才能达到。 【临床应用】 ①变态反应性疾病 本类药物对组胺释放所引起的荨麻疹、枯草热、花粉症、过敏性鼻炎和血管神经性水肿等皮肤粘膜变态反应性疾病效果较好。对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有良效。对药疹和接触性皮炎有止痒效果。本类药物能对抗豚鼠由组胺引起的支气管痉挛，但对支气管哮喘患者几乎无效。系因引起哮喘的活性物质比较复杂，本类药物无对抗其他活性物质的作用。对过敏性休克也无效；②晕动病及呕吐 Diphenhydramine、promethazine、buclizine、meclozine对晕动病、妊娠呕吐以及放射病呕吐有止吐作用。防晕动病应在乘车、船前15～30 min服用。 【不良反应】 常见镇静、嗜睡和乏力等中枢抑制现象，故服药期间应避免驾驶车、船和高空作业。少数患者则有烦躁不安。此外尚有消化道反应及头痛和口干等。Meclozine可致动物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮肤过敏。Terfenadine大剂量或长期应用，可能发生ECG的QT间期延长，产生尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes,Tdp）。Astemizole过量可引起心律失常、晕厥、心跳停止。所以第二代H1受体阻断药在应用时，应注意观察心脏的毒副作用。 二、H2受体阻断药 H2受体阻断药的问世，不仅进一步证明了内源性组胺在调节胃液分泌上的重要性，也为治疗溃疡病提供了一类有价值的新药。目前临床常用的有：cimetidine、ranitidine、famotidine、nizatidine。新型H2受体阻断药乙溴替丁（ebrotidine）也已上市。 膜磷脂代谢产物类药物及其阻断药磷脂膜可衍生出廿碳烯酸类（eicosanoids）和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）两大类自体活性物质，构成庞大的化合物家族，具有广泛、高效的生物活性。 一、前列腺素和血栓素 【药理作用】 Prostaglandin and thromboxane的作用复杂多样，对血管、呼吸道、消化道和生殖器官平滑肌均有明显作用，对血小板、单核细胞、传出神经和中枢神经系统也有显著影响。其主要药理作用体现在以下几方面： 1．平滑肌 对支气管平滑肌，PGF及PGD2可使之收缩，而PGE类可使之舒张。PG内过氧化物和TXA2可使支气管收缩，而PGI2可使之舒张。胃肠平滑肌，其主要的纵肌，对PGE类及PGF类均呈收缩反应；而其环肌，对PGE类呈舒张反应。PG内过氧化物、TXA2及PGI2均能使胃肠平滑肌收缩。子宫平滑肌对PGF类及TXA2均呈收缩反应，对PGE类呈舒张反应。 2．胃肠分泌 PGE 及PGI2可抑制由饮食、组胺或促胃泌素所致的胃酸分泌。PGE可增加胃和肠的粘液分泌，这是PGE保护胃粘膜的药理基础。 3．心血管系统 PGE类可使大多数血管床，包括小动脉、毛细血管前括约肌、毛细血管后小静脉，呈现舒张，而对大静脉无作用。因此，PGE类通常可使血压下降，使大多数器官（心脏、内脏及肾）血流量增加。 4．血小板 PG及TXA2可调节血小板功能。TXA2有强烈的促血小板聚集作用，PGE1和 PGI2则抑制血小板聚集。 【临床应用】 ①胃细胞保护作用 溃疡病时，粘膜PGs（主要是PGE）含量或合成能力显著下降，特别在溃疡急性期，胃体及胃窦粘膜以及胃液中PGE较正常显著减少，而在溃疡愈合时则升高。PGE对胃粘膜有良好的保护作用，但作用时间短，副作用多。目前多用其结构类似物，如：米索前列醇（misoprostol）、恩前列素（enprostil）；②缺血性疾病 PGs具有直接扩张血管和抑制血小板聚集作用，并可增加血流量，改善微循环。可用于缺血性心脏病、多器官衰竭、外周血管病和肺动脉高压。目前临床常用药物有前列地尔(alprostadil)、依前列醇（epoprostenol）和依洛前列素（iloprost）；③终止妊娠 PGE2和PGF2α药物及其衍生物可用于催产、引产和人工流产。 二、血小板活化因子 血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）是一种强效生物活性磷脂，由白细胞、血小板、内皮细胞、肺、肝和肾等多种细胞和器官产生。PAF通过与靶细胞膜上的PAF受体结合而发挥作用。 1．PAF的生物效应 PAF是由多种细胞在一定因素刺激下分泌出的一种磷脂，可引起血小板聚集，中性粒细胞聚集和释放；产生大量活性氧和白三烯等炎性介质。可引起低血压、血管通透性增加、肺动脉高压、支气管收缩、呼吸抑制、过敏反应和炎症反应等，参与了临床多种疾病的病理生理过程。PAF作用强大，有些效应只要达10－12 mol/L浓度即可发生。PAF也是最强的内源性促溃疡形成介质。PAF在动脉粥样硬化、血栓形成、缺血性心脑血管疾病、支气管哮喘、中毒性休克、肾脏疾病、变态反应和消化道溃疡等疾病的发病过程中具有重要作用。 2．PAF阻断药 PAF通过与细胞膜受体结合发挥作用， PAF受体阻断药能阻止PAF与受体结合，因此对与PAF生成过量有关的疾病如哮喘和败血性休克等可能具有治疗意义，但对此类药物的研究多数尚处于临床研究阶段。 三、白三烯及其阻断药 白三烯Leukotriene Leukotriene是体内的重要炎症介质，在人体的多种疾病中起作用。 1．心血管系统 静注LTs由于直接收缩外周血管引起血压短暂上升；随后由于LTs具有负性肌力作用，引起心输出量和血容量减少，导致持久降压。LTC4、LTD4和LTE4能促进血浆外渗，并可引起冠脉持久收缩，使冠脉流量明显减少，加重缺血缺氧，加剧心绞痛与心肌梗死。作用强度为LTD4＞LTC4＞LTE4。 2．呼吸系统 LTs可引起支气管收缩、粘液分泌增加和肺水肿。LTC4、LTD4、LTE4对呼吸道都有强大的收缩作用，为组胺的1000 倍，且持续时间较长；LTA4和LTB4作用则很弱。哮喘病人的哮喘症状的严重程度与血浆中LTs含量成正比。 3．炎症与过敏反应 LTB4对单核细胞和巨噬细胞具有趋化作用，促进白细胞向炎症部位游走、聚集产生炎性介质，释放溶酶体酶，在炎症反应中具有重要作用。LTC4和LTD4使小动脉收缩，减低血流速度和减少肾小球滤过率；使小静脉扩张，微血管通透性增加，并与PGs有协同作用。LTs参与了多种炎性疾病的病理过程，与风湿性关节炎、肾小球肾炎、哮喘、缺血性心血管疾病、痛风和溃疡性膀胱炎的发病有密切关系。 5-羟色胺类药物及阻断药一、5-羟色胺及其受体激动药 5-羟色胺 5-hydroxytryptamine 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），又名血清素（serotonin），作为自体活性物质，约90%合成和分布于肠嗜铬细胞，通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存，储存量约占全身的8%。5-HT作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。中枢神经系统5-HT含量及功能异常可能与精神病和偏头痛等多种疾病的发病有关。 5-HT必须通过相应受体的介导才能产生作用。5-HT受体分型复杂，已发现7种5-HT受体亚型。5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型，可具有不同的药理作用（表33-3），但5-HT本身尚无临床应用价值。 1．心血管系统 作用复杂。静注数微克5-HT可引起血压的三相反应：①短暂的降低，这与5-HT激动5-HT3受体，引起心脏负性频率作用有关；②持续数分钟血压升高，这是5-HT激动5-HT2受体，引起肾、肺等组织血管收缩反应所致；③长时间的低血压，是骨骼肌血管舒张所致，需要血管内皮细胞的参与。5-HT的上述变化可能与靶器官的血流分配、5-HT受体各亚型的敏感性及受体亚型的偶联机制等因素有关。此外，5-HT激动血小板5-HT2受体，可引起血小板聚集。 2．平滑肌 5-HT激动胃肠道平滑肌5-HT2受体、激动肠壁内神经节细胞5-HT4受体均可引起胃肠道平滑肌收缩，使胃肠道张力增加，肠蠕动加快；5-HT尚可兴奋支气管平滑肌，哮喘病人对其特别敏感，但对正常人影响甚小。 3．神经系统 动物侧脑室注射5-HT后，可引起镇静、嗜睡和一系列行为反应，并影响体温调节和运动功能。虫咬和某些植物的刺可刺激5-HT释放，作用于感觉神经末梢，引起痒、痛等症状。 常用5-HT受体激动药 1.舒马普坦（sumatriptan） 激动5-HT1D受体，可引起颅内血管收缩，用于偏头痛及丛集性头痛。最常见的不良反应是感觉异常，尚可引起心肌缺血，因此禁用于缺血性心脏病患者。 2.右芬氟拉明（dexfenfluramine） 激动5-HT受体，产生强大的抑制食欲作用，被广泛用于控制体重和肥胖症的减肥治疗。 3.西沙必利（cisapride）和伦扎必利（renzapride）选择性激动肠壁神经节丛神经细胞上的5-HT4受体，促进神经末梢释放ACh，具有胃肠动力作用，临床用于治疗胃食道反流症。 4.丁螺环酮（buspirone）、吉哌隆（cepirone）和伊沙匹隆（ipsaprirone）可选择性激动5-HT1A受体，是一种有效的非BZ类抗焦虑药。 二、5－羟色胺阻断药 1．赛庚啶（cyproheptadine）和苯噻啶（pizotyfine，新度美安） 均选择性阻断5-HT2受体，并可阻断H1受体和具有较弱的抗胆碱作用。可用于预防偏头痛发作及治疗荨麻疹等皮肤粘膜过敏性疾病。不良反应有口干、嗜睡等。青光眼、前列腺肥大及尿闭患者忌用。 2．昂丹司琼（ondansetron） 选择性阻断5-HT3受体，具有强大的镇吐作用，主要用于癌症病人手术和化疗伴发的严重恶心、呕吐。 3．麦角生物碱类5-HT阻断药 麦角生物碱按化学结构分为胺生物碱和肽生物碱两类，除了阻断5-HT受体外，还可作用于α肾上腺素能受体和DA受体。 （1）肽生物碱：麦角胺（ergonovine）能明显收缩血管，减少动脉搏动，可显著缓解偏头痛，用于偏头痛的诊断和治疗。 麦角新碱（ergotamine）因明显兴奋子宫平滑肌而被广泛用于产后出血。 一氧化氮一氧化氮(nitric oxide，NO)是近年来发现的一种由血管内皮细胞(EC)产生并释放的细胞信使，其结构简单、半衰期短、化学性质活泼，广泛存在于生物体内各组织器官，参与机体内多种生理及病理过程。 NO与受体结合后，激活鸟苷酸环化酶（Guanylate cyclase，GC），催化GTP生成cGMP，后者为第二信使分子，刺激cGMP激酶，导致细胞内钙离子浓度下降，从而使血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降。 1．舒张血管平滑肌 血管内皮细胞释放的 NO，通过弥散作用于平滑肌细胞的GC，使细胞内cGMP含量增加，而产生血管平滑肌舒张；NO具有内皮细胞保护作用，可对抗缺血再灌注对血管内皮的损伤。 2．呼吸系统 由于NO降低肺动脉压和扩张支气管平滑肌，吸入NO可治疗新生儿的肺动脉高压和呼吸窘迫综合征，对成年呼吸窘迫综合征也有疗效。 3．对动脉粥样硬化的影响 NO可抑制血小板粘附和聚集，减少血栓素A2和生长因子的释放；抑制中性粒细胞与内皮细胞的粘附和血管平滑肌细胞增生；另外，NO还可作为抗氧化剂，抑制低密度脂蛋白的氧化；从而防止泡沫细胞的产生与动脉硬化形成。 4．神经系统 在中枢神经系统，NO作为神经递质或调质发挥作用，但NO的作用部位和性质尚不清楚。 多肽类一、激肽类 激肽（kinins）分为缓激肽（bradykinin）和胰激肽（kallidin）二种，它们具有类似的生物学作用。能够扩张血管、收缩平滑肌和提高毛细血管通透性。其扩张心、肾、肠、骨骼肌和肝内血管的作用。比histamine强10倍。Kinin可引起呼吸道平滑肌、子宫平滑肌和大多数胃肠平滑肌收缩，因此kinin是引起哮喘的因素之一。Kinin作用于皮肤和内脏感觉神经末梢，可引起剧烈疼痛。PGE则能增强和延长其致痛作用。kinin还可促进白细胞的游走和聚集，为重要炎症介质之一。 Kinin通过与靶细胞膜表面的kinin受体B1和B2结合产生作用，其机制可能与激活PLA2，释出AA，产生PGs及对靶组织的直接作用有关。 影响kinin释放酶-kinin系统的药物为抑肽酶（aprotinin）。多来自牛肺，是一种由58个氨基酸组成的kinin释放酶抑制剂，使kinin原不能形成kinin。此外，对胰蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶也有抑制作用。临床用于治疗急性胰腺炎和中毒性休克。 二、血管紧张素 肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin system，RAS）与循环功能的调节密切相关，在心脏、血管壁和肾上腺等局部均已发现了RAS的存在。血管紧张素（angiotensin，ANG）转化酶抑制药及其受体阻断药已成功研制，在抗高血压等方面得到广泛应用。 三、利尿钠肽 利尿钠肽可分为心房利尿钠肽（atrium-natriuretic peptide，ANP）、脑利尿钠肽（brain- atrium-natriuretic peptide，BNP）和C型利尿钠肽（C- atrium-natriuretic peptide，CNP），具有排钠利尿、舒张血管等作用。其中，ANP可使肾小球滤过率增加，近曲小管Na＋重吸收减少，具有很强的排钠利尿、舒张血管、降低血压的作用，并能抑制肾素、加压素和醛固酮的分泌。其机制与作用于ANP受体有关。ANP与ANP受体结合，兴奋GC，使cGMP增加而产生作用。 四、P物质 P物质（substance P，SP）是一种由11个氨基酸组成的多肽，作用广泛：①SP具有强大的血管舒张作用，特别是对小动脉，从而产生显著的降压作用。与其他血管舒张药不同，SP 可收缩静脉血管；②具有强烈的内脏平滑肌兴奋作用，引起支气管平滑肌强烈收缩及胃肠道和子宫平滑肌的节律性收缩；③可刺激唾液分泌和排钠利尿；④可刺激肥大细胞脱颗粒以及巨噬细胞合成、释放溶酶、LTC4、PGD2和TXB等花生四烯酸代谢物。 五、内皮素 内皮素（endothelins，ETs）是由内皮细胞释放的21个氨基酸多肽，有3种异型体，分别称为ET1、ET2和ET3。ET1主要在内皮细胞表达，ET2主要在肾脏表达，ET3则多在神经系统和肾小管上皮细胞表达。ET是至今发现的最强的缩血管物质，在体内外均可产生强而持久的血管收缩作用。 ETs的生物学作用主要为：收缩血管；促进平滑肌细胞分裂；收缩内脏平滑肌；对心脏的正性肌力作用。因此，endothelins阻断药被认为是一类具有良好开发前景的心血管类药物。 六、其他 降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related peptide, CGRP）广泛存在于外周和中枢神经系统，作用于中枢产生抑制食欲和血压升高效应，作用于外周产生强大的血管舒张作用。神经肽Y（neuropeptide Y,NY）分布在外周和中枢神经系统，经常与NA一起存在于去甲肾上腺素神经元。作用于突触前，减少NA的释放；作用于突触后引起血管收缩。 第七节 腺苷 在短暂缺血之后，组织细胞和血管内皮细胞释放出adenosine，adenosine通过激动adenosine受体调节细胞代谢，对随后的缺血损伤（ischemic injury，IR）产生保护作用，即发挥缺血预适应作用（ischemic preconditioning）。 在心肌细胞，adenosine作用于adenosine受体后可激活乙酰胆碱敏感K+通道，抑制窦房结传导，降低自律性。此外，adenosine还可抑制房室传导，延长房室结不应期，这与其促进K+外流及抑制cAMP激活的Ca2+内流有关。因此，adenosine可用于心律失常的治疗。 |
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