抗高血压中药活性成分及作用机制研究进展

关键词】  抗高血压;活性成分;作用机制

心血管疾病是我国及世界范围内危害人类身体健康最为严重的疾病群，其发病率和死亡率位居各类疾病之首。而高血压本身是一个独立的心血管疾病，同时又是引起脑卒中、冠心病、肾功能衰竭的最危险因素。中药在高血压一级预防、改善症状、提高生活质量、逆转靶器官损害、减少并发症发生及治疗难治性高血压方面都具有独特的优势。本文对中药有效成分及其作用机制进行综述。

　　1 生物碱类化合物

　　1.1 有机胺类

　　芥子碱(sinapine)是广泛存在于十字花科植物中的一种季铵盐物质。李晶[1]等研究发现芥子碱具有确切的慢性降压作用，且对心率无影响，起效时间慢。芥子碱是莱菔子降压的有效成分。研究[2]表明莱菔子水溶性生物碱能明显降低自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)的血压;升高心肌氧化亚氮合酶(NOS)活性，增加血清NO含量，同时能降低血清丙二醛(MDA)含量和显著升高超氧化物歧化酶(SOD)活性。其降压作用可能与激活了NONOS系统有关。另有研究[3]发现莱菔子还能够逆转左室肥厚及心血管重构，具有良好的保护靶器官作用。

　　1.2 异喹啉类生物碱

　　汉防己具有利水消肿，祛风止痛功效。其主要降压成分是粉防己碱(汉防己甲素，Tet)，是各种双苄基异喹啉生物碱中降压作用最强的，它对各种高血压模型动物均有明显降压作用[4-6]。静注(iv)Tet 13 mg·kg-1，即刻引起舒张压和平均脉压的下降(最多下降23%±4%)，而心率和收缩压不变。其降压作用是由动脉平滑肌舒张引起的[7]，与直接舒血管药苯肼达嗪不同，心电图显示PR间期稍延长。而离体血管平滑肌实验及电生理实验也表明，粉防己碱对血管平滑肌有较好的舒张作用[8]，对多种组织细胞的钙通道有阻滞作用[9];还可以降低肾性高血压大鼠(renal hypertensive rats,RHR) 主动脉平滑肌细胞对去甲肾上腺素(NE) 和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的反应性，抑制其增殖和DNA 合成[6]，以及抑制肺动脉高压大鼠小动脉中膜平滑肌细胞增殖时的血小板源生长因子受体α、β的表达增强(P<0.01)[10]。这些药理学证据都直接证明了作为抗高血压药物的有效性。

　　黄连具有清热燥湿、泻火解毒功效。其主要成分为黄连素(小檗碱)。可明显降低血压，降压持续时间较短。其降压机制是多方面的[11]，小檗碱能竞争性地阻断血管平滑肌上的α1 受体，使外周血管阻力降低;还能抑制胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积，兴奋突触前膜M 受体，抑制NE 释放而扩张血管使血压降低。

　　1.3 喹啉类生物碱

　　异莲心碱是从莲子心中分离的一种双苄基喹啉生物碱单体，具有抗心律失常、Ca2+拮抗及阻断α1受体作用，对高血压左室肥厚有不同程度的改善[12]。异莲心碱能降低RHR的血压，减低RHR 的左室质量/体质量，对高血压左室肥厚具有一定的防治作用;其机制可能与异莲心碱的Ca2+拮抗作用，与其在钙致钙释放周期中干预肌浆网钙摄取和储存过程，可部分恢复RHR 左室心肌肌浆网钙泵活力，从而使异常升高的心肌细胞内游离钙浓度降低，改善心肌细胞内钙超载有关[13]。肖军花等[14]研究发现异莲心碱能够浓度依赖性地抑制AngⅡ诱导的猪冠脉血管平滑肌细胞增殖作用，其抗增值机制与抑制生长因子PDGFβ、bFGF及原癌基因cfos、cmyc和hsp70的增强表达有关。而同样从莲子心中获得的2 种异喹啉类生物碱——莲心碱和莲心季铵碱也具有类似的药理作用[15]。

　　1.4 吲哚类生物碱

　　钩藤长期用于高血压治疗，其降压的主要成分是钩藤碱和异钩藤碱，后者的降压作用强于前者[16]，具有钙拮抗剂样作用、降血压并拮抗和逆转高血压左室肥厚、脑缺血保护等药理作用[17]。其降压机制被认为是由于直接和反射性的抑制血管运动中枢，以及阻断交感神经或神经节，使外周血管扩张，阻力下降[18]。研究[19]还发现钩藤碱和异钩藤碱能够抑制血管紧张素Ⅱ介导的血管平滑肌增殖，因此可能对防治高血压血管重塑具有积极的意义。

　　1.5 其他生物碱

　　半边莲为清热解毒中药，所含有的半边莲生物碱能降低RHR 血压，抑制胶原的表达、抑制ET合成和释放而降低血浆肾素活性，对缓解血管重塑有一定作用[20]。茄科植物曼陀罗属毛曼陀罗和白曼陀花中含有的东莨菪碱具有降压作用，对抗肾上腺素引起的升压反应。麻黄根中分到一个新的降压成分阿魏酰组织胺,该成分是咪唑环衍生物，其盐酸盐iv给大鼠(5 mg/kg)，也有明显的降压作用[21]。

　　2 黄酮类化合物

　　2.1 黄酮类

　　醋柳黄酮(total flavortes of hippophae rhamnides L.,TFH)是从天然植物沙棘中提取出的总黄酮化合物，其主要有效成分是异鼠李素和槲皮素等黄酮类化合物。研究[23-24]发现，因其降低内皮素，升高NO，改善内皮功能不良，抑制血管紧张素转换酶活性和AngⅡ的生成而降压。TFH能降低高血压病人的左室质量指数，并改善左心室舒张功能，其作用与卡托普利相当;能够改善血液流变学，保护和逆转高血压病人肾小球与肾小管功能，并对眼底病变也有明显的改善作用[25]，还能改善高血压病患者的胰岛素敏感性[26]。另有研究[27]发现TFH能有效抑制自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞原癌基因cmyc、mRNA表达和 cmyc蛋白合成，TFH降压机制可能涉及原癌基因cmyc的调控环节。此外，TFH 还可抑制主动脉内单核细胞趋化蛋白(MCP1) 表达和抑制主动脉内中膜增厚,其效果与依那普利没有差别。TFH可能通过抑制MCP1 达到抑制主动脉内中膜增厚、保护靶器官效果[28]。

　　2.2 异黄酮类

　　葛根为豆科植物野葛或葛根藤的干燥根，主要成分是葛根素，化学名为8D吡喃葡萄糖4,7二羟基异黄酮。其降压机制[29-31]可能为:扩张冠状动脉，改善心肌收缩功能，促进血液循环等作用，降低高血压患者血浆内皮素(ET)的水平，提高NO水平;调节血管活性分子和增强胰岛素的敏感性,降低肾素-血管紧张素系统的活性而降压。研究还发现葛根素能明显改善高血压患者异常的血液流变学[32]，改善脂质代谢,显著降低血清胆固醇[33],并具有清除体内自由基、保护细胞免受自由基损害的作用[34]。此外，葛根素还能有效地拮抗和逆转左室肥厚，对高血压靶器官提供保护作用[35]。

　　2.3 查耳酮

　　红花属于双子叶植物纲的菊科，红花黄素是从红花中提取的查耳酮类化合物。静脉注射对麻醉犬和家兔有急性降压作用 1.2 g·kg-1 灌胃能显著降低SHR 血压，作用迅速，对心率无明显影响，放免法测定红花黄素组血浆肾素活性和AngⅡ水平均比对照组低[36]。

　　3 皂苷类化合物

　　三七皂苷是五加科人参属植物三七的主要有效活性成分，其能明显降低肾性高血压大鼠的血压，其作用机理可能与扩张外周血管，抑制Ca2+内流及增加肾组织SOD含量有关，而升高缺血肾脏NO 含量、增强抗氧化能力和保护血管细胞膜结构可能是产生降压作用的又一原因[37]。

　　无患子皂苷是无患子科植物无患子果实提取物。王维胜[38]等研究发现无患子皂苷给药35 d能明显降低RHR血压，同时能降低血浆中的AngⅡ，Ald(醛固酮)和ET含量，而增加NO 含量，这提示无患子皂苷降压可能与RAS及血管内皮功能有关;另外，血流动力学研究[39]发现，无患子皂苷还能降低LVSP、+dp/dtmax，改善心脏功能。

　　4 萜类化合物

　　刘冬等[40]研究发现灵芝三萜类物质对SHR 具有明显的降压效果,3 h后降压幅度分别达(20.5±11.9)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(25.1±13.8)mmHg;3 h后SHR血压降至最低点,此后15 h内血压趋于稳定,15 h 后SHR血压开始回升,至21 h血压基本恢复到给药前水平,且灵芝三萜类物质对正常WKY大鼠无明显降压作用。相同质量(45 g)灵芝子实体和菌丝体灵芝三萜提取物喂食SHR大鼠,子实体提取物具有明显降压效果(P<0.05),而菌丝体提取物降压效果不明显。其降压机制可能与灵芝三萜类化合物抑制血管紧张素Ⅰ转化酶活性有关。王实强[41]发现从筋骨草中提取的筋骨草总二萜能显著性地降低SHR 的血压，相对与心痛定对照组来说，其起效时间较慢作用强度较弱，但持续降压效果的时间较长，其降压机制尚未明确。

　　5 苯丙素类

　　5.1 木脂素和苯丙酸类

　　杜仲皮茎叶均可入药，具有补肝肾、强筋骨、降血压、安胎、轻身耐老等功效。杜仲中含有多种降压成分，大致分4类[42]：木脂素类、苯丙素类、环烯醚萜类、黄酮类。松脂醇二葡萄糖苷是双环氧木质素类成分，是杜仲的主要降压活性成分。研究发现，杜仲中木质素类物质对环磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶活性有较强的抑制作用。木质素类可能通过对磷酸二酯酶的抑制作用，使血管平滑肌中cAMP的浓度升高，从而激活蛋白激酶A，抑制钙离子的内流，舒张血管而降低血压。而杜仲中所含有的苯丙素类成分——咖啡酸和阿魏酸，能通过增加NO 的合成，引起血管舒张而降低血压[42-43]。

 

　5.2 香豆素类

　　前胡丙素 (praC)是从伞形科植物白花前胡根中提出的单体成分。研究[44-45]发现前胡丙素对RHR、SHR和肾型高血压犬有良好的降压作用;能有效地逆转左室肥厚，降低左室胶原含量，改善左室Na+K+ATPase,Ca2+ATPase 的活性，改善心肌收缩与舒张功能。praC 不仅能有效的降低血压,逆转左室肥厚，而且对高血压病的原发器官——血管，能改善其肥厚，减少胶原及血管反应性，使血管松弛变大，血流通畅，血压下降,血管平滑肌细胞内[Ca2+ ]i降低，减弱对KCl，NE，AngⅡ 及ATP 等激动剂所致的[Ca2+]i升高，改善NO 的产生[45]。采用膜片钳技术实验证明praC 能阻滞钙电流，其降压与逆转血管肥厚可能与阻滞外钙内流有关。

　　6 多糖

　　枸杞多糖可降低RHR 收缩压和舒张期血压，降低血浆及血管中丙二醛和内皮素含量，增加降钙素基因相关肽的释放。降压机制是通过降低自由基脂质过氧化反应，调节血管活性因子释放的平衡，保护内皮功能，防止高血压的形成[46]。 研究还发现枸杞多糖可以降低二肾一夹大鼠增强的血管收缩反应，增加内皮依赖性的舒张，该作用与枸杞多糖对内皮的保护、内皮源性舒张因子(EDRF)生成增多以及促进LArg 的代谢有关[47]。另有报道[48]灰树花多糖不同剂量均能使麻醉大鼠LVSP、LVEDP和±dp/dtmax降低，但对心率影响不大，这表明灰树花多糖可能具有一定的降压和心脏保护作用。

　　7 其他类

　　李淑兰[49]等报道，地龙乙醇浸液静脉注射(0.1 mL/kg)对正常麻醉家兔以及大白鼠有缓慢而持久的降压作用，而且降压最高峰出现在给药后90 min，一般维持2～3 h。该浸液对肾型高血压大鼠有非常明显的降压作用。张兰娥[50]发现从地龙中提取的地龙耐热蛋白能显著性地降低正常大鼠和SHR的血压，单次静脉注射给药，起效快、作用强、持续时间短。另外研究[51]还发现地龙降压蛋白能明显降低SHR 的血压、血浆AngⅡ的水平和血浆、肾脏Ald 的水平;同时显著升高血浆、肾脏局部62KetoPGF1α的含量，其降压机制可能与抑制RAAS 有关。

　　上述资料表明，大多数中药降血压具有多途径、多靶点、多向性的药理特点。为了更好地认识抗高血压中药活性成分及机制，按降压作用环节或机制将其归纳于表1。

　　中药成分比较复杂、单一活性成分难于大量提纯、药物作用多靶点多途径，且高血压病病理机制复杂，涉及多学科、多病种。基于这些因素，使抗高血压中药活性成分及机制研究困难重重。随着中药活性成分研究手段和研究内容的不断深入，随着人们对高血压疾病的认识不断深入，中药活性成分抗高血压的作用及机制研究一定会有新的突破，中药对高血压病的防治一定会展现出美好的前景。表1 抗高血压中药活性成分及机制简表

　　降压作用环节或机制中药活性部位或活性成分阻滞钙离子通道粉防己碱[7-9]、异莲心碱[13]、钩藤碱 [17]、三七皂苷[37]、前胡丙素[45]调节肾素-血管紧张素系统醋柳黄酮[24]、葛根素[30-31]、红花黄素[36]、无患子皂苷[38]、灵芝三萜类[40]抑制(调节)交感神经系统黄连素[11]、异莲心碱[12]、钩藤碱 [18]调节血管活性物质芥子碱[3]、黄连素[11]、半边莲生物碱[20]、醋柳黄酮[23-24]、三七皂苷[37]、

　　无患子皂苷[38]、杜仲[42-43]、枸杞多糖[46-47]、地龙降压蛋白[51]改善胰岛素耐受醋柳黄酮[26]、葛根素[33]减轻靶器官损害芥子碱[3]、异莲心碱[12]、钩藤碱 [17]、醋柳黄酮[25]、葛根素[35]、前胡丙素[45]改善血流动力学和血液流变学醋柳黄酮[25、28]、葛根素[32]、无患子皂苷[39]、灰树花多糖[48]

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